佐林-艾利森综合征

佐林格-埃利森综合征是由分泌胃泌素的肿瘤引起的，通常位于胰腺或十二指肠壁。该病会导致胃液分泌过多和消化性溃疡。诊断是通过测量胃泌素水平进行的。佐林格-埃利森综合征的治疗包括质子泵抑制剂和手术切除肿瘤。

该疾病的特征是三联症状——胃液分泌过多、复发性难治性胃十二指肠溃疡和胰腺非胰岛素分泌肿瘤，于1955年由RM Zollinger和EH Ellison首次描述。此后，该疾病被称为Zollinger-Ellison综合征。胃窦黏膜G细胞增生和胰腺分泌胃泌素的肿瘤（较少见的胃、十二指肠肿瘤）也会出现类似的临床表现。分泌胃泌素的肿瘤也称为胃泌素瘤。

Zollinger-Ellison综合征的分类尚未制定。将胃泌素瘤分为恶性和良性对于确定治疗策略至关重要。

流行病學

在美国，佐林格-埃利森综合征在所有消化性溃疡患者中的发病率估计为0.1-1%。然而，这些数据也被认为被低估了，因为消化性溃疡病或非甾体抗炎药（NSAID）引起的胃肠道病变的特征性临床症状常常使临床医生无法对患者进行特殊检查以诊断佐林格-埃利森综合征。胃泌素瘤通常在20-50岁时被发现，男性发病率略高（1.5-2:1）。

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原因 卓-艾综合征

80%-90% 的胃泌素瘤位于胰腺或十二指肠壁。其他病例中，肿瘤可能位于脾门、肠系膜、胃、淋巴结或卵巢。约 50% 的患者有多个肿瘤。胃泌素瘤通常较小（直径小于 1 厘米），生长缓慢。约 50% 的胃泌素瘤会发展为恶性肿瘤。约 40%-60% 的胃泌素瘤患者伴有多发性内分泌肿瘤。

已证实胃泌素瘤细胞积累胃泌素的能力非常有限，因此，该激素的过度分泌会导致过量胃泌素进入邻近血管。肿瘤中含有各种分子形式的胃泌素，其中以小分子形式（G-17）为主（约占70%），而在胃泌素瘤患者血液中，则以大分子形式（G-34）为主。在某些情况下，肿瘤细胞除了分泌胃泌素外，还会产生胰高血糖素、胰岛素和肽肽（PP）。

肿瘤细胞不受控制地释放胃泌素可导致胃液分泌过多，这是由两种相互关联的机制引起的：

1. 胃泌素对胃粘膜有营养作用，导致胃粘膜增生，壁细胞数量增加;
2. 增生粘膜对胃泌素的刺激增加。

胃酸分泌过多会导致胃十二指肠溃疡（75%）的发生，且常为多发性溃疡，形成瘢痕的可能性较低，但复发率高，并发症发生率也较高。溃疡通常位于非典型区域（约四分之一的患者），例如食管远端、十二指肠球后部和空肠上段。

除了胃十二指肠溃疡的其他临床表现外，呕吐也是其特征性症状，这是由于胃液量显著增加和胃食管反流增加所致。卓-艾综合征的症状还包括腹泻和脂肪泻。胃内容物进入肠道后，肠道负担加重，肠内容物非生理性酸化，导致肠粘膜受到刺激和损伤。胃泌素直接影响肠道功能，抑制水和电解质的吸收，并刺激肠道蠕动，从而导致水样腹泻。脂肪泻是由于十二指肠腔内强酸性环境导致胰脂肪酶不可逆失活所致。同时，胆汁酸被盐酸沉淀，乳糜微粒形成受阻。

胃泌素瘤通常位于胰腺内（40-80%），但也可位于胰腺外，最常见于十二指肠黏膜下层（15-40%）。胃泌素瘤常（10-20%）与其他激素活性肿瘤同时发生。与胰岛素瘤不同，分泌胃泌素的肿瘤在大多数情况下（90%）为恶性，且在确诊时已广泛转移。

胰腺中的胃泌素瘤通常大小超过1厘米，而十二指肠壁中的肿瘤则小于1厘米。极少数情况下，胃泌素瘤也会出现在脾门、肠系膜、胃、肝或卵巢的门部。

在60％的病例中，胰腺肿瘤是恶性的。

60% 的患者可见多灶性肿瘤生长。30%-50% 的胃泌素瘤病例在诊断时已发生转移。转移主要发生在肝脏，也可能发生骨转移（主要在脊柱和骶骨），但骨转移通常与肝脏转移同时发生。诊断时应考虑到胃泌素瘤可以是 I 型多发性内分泌腺瘤综合征的一部分，该综合征以常染色体显性方式遗传，其特征是两个或多个内分泌腺中存在肿瘤。对于 I 型多发性内分泌腺瘤，最典型的肿瘤是垂体前叶（来自任何细胞）、胰腺胰岛细胞和甲状旁腺的肿瘤。此外，类癌瘤（源自肠嗜铬细胞的肿瘤）以及肾上腺和甲状腺的腺瘤也是可能的。胃泌素瘤由1型多发性内分泌腺肿瘤引起的可能性为15%-20%。因此，发现胃泌素瘤需要彻底了解家族史，并有针对性地寻找其他内分泌腺肿瘤。

症狀 卓-艾综合征

佐林格-埃利森综合征通常表现为进展性消化性溃疡，溃疡发生部位不典型（多达25%位于十二指肠球远端）。然而，25%的患者无法确诊溃疡。患者可能出现特征性溃疡症状和并发症（例如穿孔、出血、狭窄）。腹泻是25%-40%患者的首发症状之一。

佐林格-埃利森综合征的主要症状是类似消化性溃疡的腹痛，以及腹泻和体重下降。25%的患者以胃肠道出血开始发病。

75％的病例中，溃疡位于十二指肠的上水平部分，14％的病例中，溃疡位于其远端部分，11％的病例中，溃疡位于空肠。

半数患者因盐酸分泌过多而出现腹泻，并伴有体重明显下降。胃酸增多导致小肠黏膜损伤，胰腺脂肪酶失活，胆汁酸沉淀，从而引发脂肪泻。胃泌素水平升高导致Na ⁺和水吸收不完全，同时肠道蠕动增强。

診斷 卓-艾综合征

根据病史，可能怀疑患有 Zollinger-Ellison 综合征，特别是当症状对标准抗溃疡疗法仍然无反应时。

最可靠的检测方法是检测血清胃泌素水平。所有患者的胃泌素水平均高于150 pg/mL；如果患者出现相应的临床表现，且胃液分泌增加超过15 mEq/小时，且血清胃泌素水平显著升高至1000 pg/mL以上，则可确诊。然而，在低胃酸状态（例如，恶性贫血、慢性胃炎、使用质子泵抑制剂）、肾衰竭导致胃泌素清除率降低、大面积肠切除术以及嗜铬细胞瘤中，也可能出现轻度高胃泌素血症。

对于胃泌素水平低于1000 pg/mL的患者，可进行促胰液素激发试验。促胰液素溶液以2 mcg/kg的剂量静脉注射，并连续测量血清胃泌素水平（给药前10分钟和1分钟，以及给药后2.5、10、15、20和30分钟）。胃泌素瘤的特征性反应是胃泌素水平升高，这与胃窦G细胞增生或典型的消化性溃疡病不同。患者还应接受幽门螺杆菌感染检测，幽门螺杆菌感染通常会导致消化性溃疡病和胃泌素分泌轻度增加。

确诊肿瘤时，必须确认肿瘤定位。初步检查包括腹部CT扫描或生长抑素受体闪烁显像，有助于明确原发性肿瘤和转移性疾病。选择性动脉造影（包括图像增强和减影）也有效。如果没有转移征象且初步检查结果存在疑问，则可进行内镜超声检查。另一种方法是选择性动脉促胰液素注射。

疑似 Zollinger-Ellison 综合征的检查计划

由于只有一小部分胃肠道溃疡患者患有 Zollinger-Ellison 综合征，因此仅在某些情况下才应怀疑患有该综合征：

• 十二指肠溃疡伴有原因不明的腹泻。
• 术后复发性溃疡。
• 多处溃疡。
• 远端十二指肠或空肠溃疡。
• 溃疡性病变家族史。

只有在上述临床情况下才需要进行进一步深入检查以诊断 Zollinger-Ellison 综合征。

佐林格-埃利森综合征的诊断基于血清胃泌素水平的检测。同时，应检查是否存在可能伴随的I型多发性内分泌肿瘤。确诊后的下一步是确定肿瘤（胃泌素瘤）的具体位置，以评估手术切除的可能性。

以下因素可证实对 Zollinger-Ellison 综合征的怀疑。

1. 胃酸分泌过多的证据（完整胃中盐酸基础分泌量超过 15 mmol/h，切除胃中盐酸基础分泌量超过 5 mmol/h；超过最大酸分泌量的 60%，因为在基础状态下，壁细胞已经受到过量胃泌素产生的刺激）。
2. 尽管存在胃酸过多症（超过血清胃泌素的正常水平，相当于 30-120 pg/ml，数十倍或更多；使用包括肽的所有分子形式的抗血清），但有证据表明存在空腹高胃泌素血症。
3. 使用激发促胰液素试验确定高胃泌素血症（以 2 U/kg 的剂量静脉注射促胰液素 30 秒，这通常会抑制胃泌素的释放，但在胃泌素瘤中会导致血液中胃泌素水平反常升高 - 超过基础水平的 100％）。

病史和体格检查

卓-艾综合征的主要症状是类似消化性溃疡的腹痛，以及腹泻和体重下降。25%的患者以胃肠道出血开始发病。

75％的病例中，溃疡位于十二指肠的上水平部分，14％的病例中，溃疡位于其远端部分，11％的病例中，溃疡位于空肠。

半数患者因盐酸分泌过多而出现腹泻，并伴有体重明显下降。胃酸增多导致小肠黏膜损伤，胰腺脂肪酶失活，胆汁酸沉淀，从而引发脂肪泻。胃泌素水平升高导致Na ⁺和水吸收不完全，同时肠道蠕动增强。

实验室研究

强制性一般临床检查方法

• 全血细胞计数；
• 血型测定；
• 测定 Rh 因子；
• 粪便潜血试验；
• 尿液常规分析。

一般临床研究结果的变化并不典型

强制性专业实验室检查

如果怀疑患有卓-艾综合征，则需用放射免疫学方法测定血清胃泌素浓度。该病患者血清胃泌素含量升高，为200-10,000 ng/l（正常值低于150 ng/l）。

若检测出基础胃泌素血症为200-250 ng/L，应进行激发试验，静脉注射钙（5 mg/kg/h，持续3小时）或促胰液素（3 U/kg/h）。若血清胃泌素含量较基础水平升高2-3倍，则为阳性（该试验对胃泌素瘤的敏感性和特异性约为90%）。

血胃泌素水平升高和基础盐酸分泌增加相结合，诊断可能性极高。然而，目前单独检测盐酸分泌增加对佐林格-埃利森综合征的诊断仅具有辅助意义。胃液分泌分数检测（检测空腹盐酸高分泌超过15 mmol/h，或在部分胃切除术后检测出5 mmol/h以上，提示可能存在胃泌素瘤）。

嗜铬粒蛋白A是神经内分泌肿瘤的非特异性标志物。其水平超过10 nmol/l（正常值低于4.5 nmol/l）提示存在多发性内分泌肿瘤。其含量超过75 nmol/l时，可见于肿瘤转移，因此需要评估预后不良。

通过放射免疫分析和酶免疫分析测定血浆中的激素浓度（甲状旁腺激素、胰岛素、催乳素、生长激素、黄体生成素和促卵泡激素），以排除I型多发性内分泌腺瘤综合征。

附加检查方法

测定血液中的葡萄糖浓度（检测可能存在的产生胰高血糖素的肿瘤）。测定血液和尿液中的钙和磷含量（检测可能存在的甲状旁腺病变）。

仪器研究

强制检查方法

FEGDS或上消化道X射线检查。如发现溃疡，则必须动态进行FEGDS。

对胰腺（检测胃泌素瘤）、肝脏（转移瘤最常见的部位）、肾脏、肾上腺、甲状腺进行超声检查，以明确原发病灶、转移灶以及其他内分泌腺的合并病变。胸部X光（荧光透视）检查，以明确转移灶。

诊断消化器官内分泌肿瘤及其转移瘤的一种特殊方法是使用放射性111In标记的奥曲肽进行闪烁显像，与其他确定胃泌素瘤定位的方法相比，该方法具有最高的灵敏度和特异性。静脉注射的奥曲肽在24-48小时后可在生长抑素受体上检测到，并可在闪烁显像过程中显示肿瘤。放射性同位素奥曲肽既可用于术中检测肿瘤及其转移瘤，也可用于评估手术的根治性。

附加检查方法

内镜超声检查可以让我们检测到胰头、十二指肠壁和邻近淋巴结中的肿瘤。

CT、磁共振成像（MRI）、选择性腹部血管造影、放射线照相术和放射性同位素骨扫描用于定位胃泌素瘤，排除I型多发性内分泌肿瘤和肿瘤转移。

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鑑別診斷

如果出现溃疡性胃肠道病变的特征性临床表现，并结合上述临床情况，则需进行鉴别诊断，以确诊佐林格-埃利森综合征本身，并确定其遗传性（在多发性内分泌肿瘤综合征的框架内）或获得性。在鉴别诊断中，明确所发现肿瘤的良性或恶性性质至关重要。

与其他专家会诊的指征

无论如何，如果发现 Zollinger-Ellison 综合征，就需要咨询内分泌科医生和外科医生。

治療 卓-艾综合征

佐林格-埃利森综合征的治疗目标：

• 减轻肿瘤细胞自主分泌过多胃泌素所引起的临床表现和预防并发症。
• 预防肿瘤生长及其转移（如果是恶性的）。

住院指征

疑似佐林格-埃利森综合征的患者应在专门的胃肠病或外科医院进行检查和治疗。如果胃泌素瘤是局限性的，则需要手术切除肿瘤。

对于伴有佐林格-埃利森综合征的良性胃泌素瘤，单纯性胃十二指肠溃疡可采用保守治疗。通常，与消化性溃疡相比，该病需要更长的治疗周期和更大剂量的抑酸药物。如果长期治疗无效，或伴有严重出血的胃十二指肠溃疡，且无法进行肿瘤切除（例如，肿瘤定位不明确），则必须决定进行胃切除术。

佐林格-埃利森综合征的非药物治疗

对于孤立性肿瘤，手术治疗后 5-10 年生存率超过 90%，而对于未完全切除肿瘤的患者，5-10 年生存率仅为 43% 和 25%。

抑制酸的产生

质子泵抑制剂是首选药物：奥美拉唑或埃索美拉唑，每日两次，每次40毫克。随着症状缓解和产酸减少，剂量可逐渐减少。需要维持剂量；除非接受手术治疗，患者应长期服用这些药物。

奥曲肽皮下注射，每日2-3次，每次100-500微克，也有助于减少胃液分泌，如果质子泵抑制剂无效，可作为替代治疗方法。可采用奥曲肽延长治疗方案，每月肌肉注射20-30毫克。

抗分泌药物

当下次使用抗分泌药物前盐酸分泌值低于10mmol/l时，则认为抑制盐酸分泌已足够，这决定了在每种具体情况下药物剂量的选择。

质子泵抑制剂（雷贝拉唑、奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑）用于治疗佐林格-埃里森综合征相关溃疡，可有效控制临床症状。与组胺H2受体阻滞剂相比，使用此类药物_通常可改善症状。常用H2受体阻滞剂（西咪替丁1-3克/天或以上，雷尼替丁600-900毫克/天，法莫替丁等）。剂量根据胃液分泌情况个体化确定。部分患者症状可迅速消失。如果疗效不显著，则应联合使用H2受体阻滞剂和抗胆碱能药物，主要是胃氮平。一种有效的药物是盐酸生成阻滞剂（“酸泵”阻滞剂），即奥美拉唑（90毫克/天）。选择性近端迷走神经切断术的有效性不超过 H2 受体阻滞剂的有效性。

如果无法口服药物，例如在化疗期间或术前，可以肠外给药质子泵抑制剂（泮托拉唑、奥美拉唑）。可以使用大剂量组胺H2受体阻滞剂（雷尼替丁、法莫替丁）_，但其疗效不如质子泵抑制剂。

单纯保守治疗的预后相对较好：几乎90%的患者可以继续存活5年或更长时间。

• 奥曲肽

生长抑素类似物奥曲肽不仅可用于胃泌素瘤的诊断，还可用于治疗Zollinger-Ellison综合征。

奥曲肽建议剂量为0.05-0.2毫克，每日2-3次，肌肉注射。50%的患者临床表现和实验室参数出现积极变化。

对于恶性肿瘤发生转移，奥曲肽可以稳定临床症状，减缓肿瘤的进展。

手术治疗

对于无明显转移征象的患者，手术切除是适宜的。术中，十二指肠切开术、内镜透照或术中超声检查可以定位肿瘤。如果胃泌素瘤不属于多发性内分泌肿瘤综合征，20%的患者可以接受手术治疗。

手术治疗是首选方法。手术治疗方法有三种：切除胃泌素瘤本身、切除胰腺和胃切除术。

对于未伴有多发性内分泌肿瘤和卓-艾综合征的局限性胃泌素瘤，若无转移，根治性切除术是预后最佳的治疗方法。肿瘤定位困难使治疗更加复杂。然而，通过术前检查（CT、MRI、血管造影、内镜超声、奥曲肽闪烁显像等）和术中特殊技术（包括术中闪烁显像）的最佳结合，胃泌素瘤的检出率可达 90% 以上。需要强调的是，如果怀疑一个或多个胃泌素瘤可能为恶性肿瘤，则需要进行手术干预，因为术前难以预测肿瘤的恶性程度。

如果对原发病灶的精确定位有信心，则根据肿瘤恶性程度，可行肿瘤切除术或胰腺切除术。只有在无法确定肿瘤定位、长期治疗无效以及胃十二指肠溃疡合并严重出血的情况下，才考虑行胃切除术。

肝转移时进行手术治疗，对于减轻胃泌素分泌过多引起的症状有积极作用，并且对某些患者而言，可以延长其寿命。

作为肝转移的姑息措施，可以进行肝动脉的选择性栓塞或向肝动脉选择性灌注化疗药物。

化疗

对于转移性胰岛细胞肿瘤患者，首选的化疗方案是链脲佐菌素联合5-氟尿嘧啶或阿霉素。该疗法可使肿瘤缩小（50-60%），降低胃泌素水平，并且是奥美拉唑的有效辅助治疗。遗憾的是，化疗无法治愈转移性胰岛细胞肿瘤患者。

化疗在治疗恶性神经内分泌肿瘤患者方面的可能性非常有限。

单药或联合化疗仅适用于肿瘤生长迅速、分化程度低、转移性病变以及不适合手术的患者。以下药物推荐用于化疗。

• 链脲佐菌素 0.5-1.0 g/m2，^每日5 天，6 周后重复疗程。
• ^每天静脉注射 250 mg/m2 阿霉素，连续 5 天，间隔 1 个月。

这两种药物的疗效较低。氯脲佐菌素和5-氟尿嘧啶也用于治疗。化疗5个月后，仅有不到17%的患者获得积极疗效。

模式

取决于患者治疗方案的选择。对于良性胃泌素瘤背景下的胃肠道溃疡性病变的保守治疗，其方案与消化性溃疡病的治疗方案相似。

饮食

这也取决于患者管理策略的选择。对于良性胃泌素瘤背景下的胃肠道溃疡性病变的保守治疗，其饮食与消化性溃疡病的饮食相似。

患者的进一步管理

这些措施取决于所选择的治疗策略。

患者教育

应告知患者需要遵循医生的建议，包括改变生活方式、饮食和服用抗分泌药物。如果需要手术治疗，应与患者沟通，解释干预措施的合理性。

筛查

未进行佐林格-埃利森综合征的筛查。如果患者存在非典型溃疡性胃肠道病变，且标准剂量的抑酸药物无效，则应评估是否需要对患者进行特殊检查以确诊佐林格-埃利森综合征。

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預防

一级预防措施尚未制定。二级预防包括及时、充分的诊断和治疗。

預測

在抑制胃液分泌的药物问世之前，佐林格-埃利森综合征引起的溃疡并发症的死亡率非常高，胃切除术是预防致命并发症的唯一方法。目前，胃肠道溃疡病变的严重并发症也会导致死亡。但原发肿瘤的大小和转移灶对预后具有决定性作用。因此，对于局限性胃泌素瘤或仅转移到邻近淋巴结而未转移到肝脏的患者，在得到充分治疗的情况下，五年生存率可达90%。对于转移到肝脏的患者，五年生存率为20-30%。