肾癌
最近審查：12.07.2025
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肾癌是第十大常见恶性肿瘤，其生长速度仅次于前列腺癌。肾细胞癌的发病率在70岁时达到高峰。男性患肾癌的几率是女性的两倍。
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流行病學
肾癌是肾脏组织中最常见的肿瘤疾病。肾盂肿瘤和肉瘤（维尔姆斯肿瘤）较为罕见。后者仅影响儿童，高达90%的维尔姆斯肿瘤是在5岁以下患者中诊断出来的。
全球每年新增该病病例18.91万例（占男性恶性肿瘤的2.2%，女性恶性肿瘤的1.5%），死亡病例9.11万例。感染者平均年龄为61.4岁，死亡者平均年龄为66岁。
过去，人们认为肾癌起源于肾上腺，因此这类肿瘤被称为肾上腺瘤。目前，人们通常将肾癌分为几种类型。最常见的（占肾癌病例的70%-80%）是透明细胞（非乳头状）型肿瘤（透明细胞肾细胞癌）。人们认为透明细胞肾癌起源于肾小管的近端。
另一种典型的肾癌类型（占10-15%）是乳头状肾癌；许多乳头状肾癌的特点是病程相对较短。嫌色细胞肿瘤占肾癌的5%，其预后也较好。肾小管集合部癌非常罕见（占肾癌的不到1%），是此类肿瘤中最具侵袭性的类型。
肾细胞癌约占成人所有癌症的3%。肾癌发病率每年增长约2.5%。个体患肾癌的风险为0.8-1.4%，具体取决于性别和是否存在危险因素。肾癌发病率的上升至少部分归因于容积检查方法（超声诊断、计算机断层扫描、核磁共振）的广泛应用，这些方法使得发现微小、无症状的肿瘤成为可能。然而，晚期肾癌的发病率也在持续上升，这表明发病率确实在上升。
肾癌发病率最高的地区是北美和斯堪的纳维亚半岛。南美、亚洲和非洲的肾癌发病率较低。男性患肾癌的几率约为女性的两倍。发病高峰在50-70岁之间；由于肾癌具有遗传性，其发病年龄可能更早，通常发生在40岁以下的人群中。
全球范围内，肾癌的发病率约为每十万人2.0至12.0例。美国和欧洲等发达国家的发病率通常较高，而日本、印度和中国等亚洲国家的发病率通常较低。
原因 肾癌
肾癌的研究已非常丰富，但其病因仍不明确。目前已发现多组导致肾癌发生的危险因素。
已知的风险因素只能部分解释肾癌发病率的差异。吸烟的数据最为可靠：据推测，吸烟习惯会使患病概率增加约2倍，其中“重度”吸烟者风险最高。肾癌也与体重过重有关。食用动物性食物会增加肾癌发病率，而倾向于素食的人患肾癌的几率较低。使用雌激素会略微增加患病风险。接触各种化学物质，尤其是在工作中，也可能导致肾癌的发生。
有证据表明动脉高血压与肿瘤发生风险增加之间存在关联。肾衰竭终末期肾癌风险急剧增加；血液透析技术的进步使得相应的临床情况与生活相适应，从而导致了肾癌这一新病因类别的出现。
性别和年龄
肾癌的发病率与年龄相关，在70岁时达到高峰。男性患肾癌的几率是女性的两倍。
吸烟
现已证实，吸烟是导致多种恶性肿瘤（包括肾癌）的最重要危险因素之一。吸烟者（无论男女）患肾癌的风险比不吸烟者高出30%至60%。
此外，每日吸烟量越多、吸烟时间越长，罹患肾癌的概率就越大。戒烟后，罹患肾癌的概率就会降低。
肥胖和超重
大多数研究证实了体重过重会增加患肾癌的风险。肥胖会使肾癌的发病率增加20%。这可能是由于内源性雌激素浓度增加以及胰岛素样生长因子的生物活性增加所致。
动脉高血压
有研究显示，患有动脉高血压且病史5年或以上的患者罹患肾癌的风险增加20%。目前，抗高血压药物对恶性肿瘤发展的影响尚待研究。
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药物
许多作者将肾癌的发生与利尿剂的使用联系起来。在因各种原因服用利尿剂的患者中，罹患肾癌的风险超过30%。
鉴于肥胖作为风险因素的作用，研究人员评估了减肥药物对肾癌风险的影响。结果发现，含安非他明的药物显著增加了肾癌的风险。
含有非那西丁的止痛药也会导致肾实质恶性过程的发展。
糖尿病
文献中有证据表明，糖尿病患者的肾癌发病率较高。糖尿病、肥胖症和高血压之间的密切关系使得评估每种疾病对肾癌发病率的真正影响变得困难。
生殖和激素因素
动物研究已证实激素因素在肾癌发展中具有潜在的致病作用。性激素受体已在动物健康和恶性肾脏组织中被鉴定。然而，尚无明确证据表明雌激素对人类肾癌风险存在不利影响。
饮食
流行病学研究表明，肾癌发病率与肉类、植物制品以及人造黄油和黄油的摄入量存在相关性。然而，尚未发现特定食品对肾癌发病率的可靠影响。致病因素可能并非源自原始产品本身，而是烹饪过程中产生的物质。肉类热处理过程中产生的杂环胺已被证实具有致癌作用。大多数作者认为，食用蔬菜和水果有助于降低肾癌风险。
职业
肾癌并非职业病。然而，已有数据表明，从事纺织、橡胶、造纸等行业以及接触工业染料、杀虫剂和重金属盐的人群罹患肾癌的风险较高。
遗传性肾癌
已经描述了几种与肾癌有关的遗传病理形式。
最著名的是冯·希佩尔-林道综合征。该综合征基于上文提到的VHL基因的种系突变。对VHL等位基因遗传性损伤患者的肾脏进行病理检查，可以发现数百个，有时甚至数千个恶性转化位点。除了肾癌，突变基因携带者还可能患有胰腺、肾上腺、脑等部位的肿瘤。尽管冯·希佩尔-林道综合征在遗传性肾癌中占大多数，但其在人群中的发病率相对较低，仅为每4万人中1人。
有趣的是，许多患有遗传性肾癌的患者即使在常规细胞遗传学检测中也能检测到3p染色体的先天性易位。这类患者被归类为一个单独的群体，因为他们的VHL基因保留了完整的结构，并且没有冯·希佩尔-林道综合征的“肾外”表现。
遗传性乳头状肾细胞癌是一种罕见的家族性癌症，由致癌基因的生殖细胞激活突变引起。该综合征由MET致癌基因的微突变引起，该基因编码一种受体酪氨酸激酶。MET激活等位基因携带者的肾脏中最多可出现3,400个微癌。
Birt-Hogg-Dube综合征的特征不仅在于嫌色细胞肾癌和嗜酸细胞瘤，还在于存在多发性毛囊肿瘤以及支气管肺囊肿，常伴有气胸。与该综合征相关的BHD基因位于17号染色体短臂上。BHD基因的功能目前尚不清楚。
另一种罕见的遗传性疾病是平滑肌瘤和肾癌的双重易感性。该综合征与富马酸水合酶基因突变有关，该基因编码克雷布斯循环中的一种酶。
發病
肾癌分子图谱的一个显著特点是能够识别这种疾病的一种或另一种形式发病机制中的主要遗传事件。
对于透明细胞肾癌，最典型的事件是VHL基因失活（冯·希佩尔-林道综合征）。VHL基因较为独特：它在人类基因组中没有同源物。最近已证实VHL基因参与调节细胞对缺氧条件的生化适应。具体而言，VHL蛋白与缺氧诱导因子（HIFI、HIF2）的α亚基相互作用，这些因子调节参与为细胞供氧过程的多种基因的转录。当VHL失活时，即使组织氧合保持在正常水平，细胞也会触发对缺氧的适应反应。结果，观察到许多生长因子的异常产生，包括促进血管生成增加的分子。
酪氨酸激酶MET的突变激活在乳头状肾细胞癌中常见。MET是一种膜受体；已知的MET配体之一是肝细胞生长因子。MET参与增殖信号级联的启动。
已有关于肾癌的持续性细胞遗传学异常的描述。最典型的是 3 号染色体短臂的缺失。该现象的致病意义至少部分与位于 3p25 染色体上的 VHL 基因失活有关。据推测，位于同一染色体位点的其他基因也可能参与了肾癌的发病机制。除了 3p 缺失之外，在肾癌中还会观察到一些其他染色体损伤。检测此类细胞遗传学特征对于肾癌组织学类型的鉴别诊断可能具有重要意义。例如，乳头状肾癌的特征是 7、16 和 17 号染色体的三体性，以及 Y 染色体的缺失；在嫌色性肾癌中，最常观察到 1、2、6 和 10 号染色体的单体性。
形式
肾细胞肿瘤：
- 透明细胞肾细胞癌；
- 多房透明细胞肾细胞癌；
- 乳头状肾细胞癌；
- 嫌色性肾细胞癌；
- 贝里尼集合管癌；
- 髓样肾细胞癌；
- 伴有Xp11易位的癌症；
- 神经母细胞瘤相关癌症；
- 粘液性管状和梭形细胞癌；
- 肾癌（未分类）；
- 乳头状腺瘤；
- 嗜酸细胞瘤。
后肾源性肿瘤。
肾母细胞肿瘤。
间叶肿瘤：
- 混合性间叶和上皮肿瘤；
- 神经内分泌肿瘤；
- 造血和淋巴肿瘤；
- 生殖细胞肿瘤。
转移性肾癌。
根据 TNM 对肾癌进行临床分类（IPRS，2003）
目前，许多国家采用国际抗癌联盟（第六版）提出的分类，该分类详细涵盖了肿瘤进展的范围，以便确定治疗策略。使用TNM分类时，必须进行组织学确诊。
T——原发性肿瘤：
Tx——数据不足以评估原发性肿瘤；
T0——原发肿瘤未确定；
T1 - 肿瘤最大尺寸达 7 cm，局限于肾脏；
- T1a - 肿瘤4cm或更小;
- T1b - 肿瘤大于4厘米但小于7厘米；
T2 - 肿瘤最大尺寸超过7厘米，局限于肾脏；
T3 - 肿瘤延伸至大静脉或肾上腺或肾周组织，但未延伸至Gerota筋膜之外；
- T3a——肿瘤侵入Gerota筋膜内的肾上腺或肾旁组织；
- T3b——肿瘤扩散至肾静脉或下腔静脉；
- T3c——肿瘤延伸至横膈膜上方的下腔静脉；
T4——肿瘤超出 Gerota 筋膜。
N - 区域淋巴结：
- Nx - 无法评估区域淋巴结；
- N0 - 区域淋巴结无转移；N1 - 一个淋巴结转移；
- N2 - 转移至一个以上的区域淋巴结。
M - 远处转移：
- Mx——无法评估远处转移；
- M0——无远处转移；
- M1——远处转移。
G - 组织学分级：
- Gx——分化程度无法评估；
- G1——高度分化肿瘤；
- G2——中度分化肿瘤；
- G3-4-低分化/未分化肿瘤。
按阶段分组：第一阶段 T1 N0 M0 第 11 阶段 T2 N0 M0 第 111 阶段 T3 N0 M0 T1、T2、T3 N1 M0 第四阶段 T4 N0、N1 M0 任何 T N2 M0 任何 T 任何 N M1。
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治療 肾癌
根治性肾切除术仍然是治疗局限性和局部晚期肾癌（T1a-T4N0/+M0）的金标准。该手术包括在Gerota筋膜内切除肾脏、肾上腺和副肾，并联合区域淋巴结清扫术。肿瘤静脉血栓形成是血栓切除术的适应症，其手术方法取决于血栓的长度及其在血管内膜的固定程度，如果肿瘤扩散至右心，则取决于心内膜。
腹腔镜根治性肾切除术已成为 T1a-T2 类别患者的标准治疗，该手术符合所有肿瘤学原则，但与开放手术相比创伤较小。
对于小肿瘤，应进行器官保留手术。肾切除术的强制性指征包括排泄功能显著减退/丧失、对侧肾脏发育不全/不发育或双侧肿瘤病变；相对指征包括对侧肾脏功能减退、术后急性肾衰竭风险高、双侧肾癌为先天性肿瘤且对侧肾脏发生异时性肿瘤的可能性高。器官保留介入治疗的选择性指征为T1a期肾癌，且对侧肾脏无变化。
对于肿瘤小于4 cm的患者，肾切除术可获得与根治性肾切除术相当的无复发生存率和长期生存率。对于4-7 cm的肿瘤，Tib期肾切除术的适用性尚有争议。如果肿瘤完全切除，手术切缘的大小（距离肿瘤超过1 mm）与局部复发率的升高无关。
对于少数患者，腹腔镜肾部分切除术可作为开放性肾部分切除术的替代方案，且应由经验丰富的外科医生操作。此类手术的最佳适应症是小肿瘤，且主要位于实质外。
腹腔镜手术创伤小，美容效果好，但会导致缺血时间延长，并增加手术并发症的发生率。该手术的肿瘤根治性与开放手术相当，其远期疗效及长期观察结果尚在研究中。
肾癌微创治疗方法（射频消融、冷冻消融、微波消融、高强度聚焦超声波消融）可作为精挑细选患者的手术替代方案。对于位于肾实质皮质且肿瘤较小、有手术禁忌症的患者，以及多发和/或双侧肿瘤患者，可推荐消融治疗。消融技术的疗效尚在研究中。
肾癌术后辅助治疗尚无临床方案框架外的适应症。目前正在研究使用靶向药物进行辅助肿瘤疫苗接种的有效性，该药物可能改善无复发生存期，尤其是在T3期患者中。细胞因子（干扰素α、白细胞介素-2）辅助治疗不会影响根治性肾切除术后的生存期。
肾癌的治疗：播散性肾癌（M+）
已明确接受免疫治疗的播散性肾癌患者的手术治疗指征。所有M+分期且躯体状态良好的患者均适合肾切除术。对于多发性转移患者，肾切除术为姑息性治疗。一项荟萃分析比较了两项随机研究，比较了肾切除术联合免疫治疗与单纯免疫治疗，结果显示肾切除术在术后患者的生存率方面具有优势。对于接受靶向治疗的患者，姑息性肾切除术的可行性尚未得到证实，目前正在研究中。
对于单发或单个转移灶，手术切除可治愈患者。彻底切除所有转移灶可改善播散性肾癌的临床预后。对于肿瘤灶数量有限、手术根治性切除的可能性大且患者体况良好，建议切除转移灶。对于有残留肿瘤且转移灶易于切除且对既往免疫疗法有反应的患者，也应切除转移灶。
尽管肾癌具有异质耐药性，但放射疗法可用于治疗脑转移和骨病变，因为它可以显著减轻上述部位的症状表现。
肾细胞腺癌的特征是多重耐药基因的过度表达，该基因的产物负责从细胞中清除毒性物质，包括细胞抑制剂。因此，肾癌具有化学耐药性。
临床观察发现肾癌患者外周血中存在细胞毒性T淋巴细胞，并检测到肿瘤内存在大量单核细胞，这些现象为肾细胞癌被视为免疫原性肿瘤提供了理论基础，其治疗可以基于免疫调节。直到最近，免疫疗法在常见肾癌的治疗中仍占据主导地位。标准治疗方案是使用干扰素-2a和白细胞介素-2进行治疗。
干扰素α免疫疗法的总体应答率为10%至20%。平均应答率为15%，完全应答率为2%。绝大多数患者的缓解持续时间较短，为6-10个月，但5-7%对治疗有完全应答的患者可获得长期缓解。尽管在治疗播散性肾癌方面使用干扰素α已有足够经验，但尚未确定其最佳给药剂量和方案。单次使用低于300万国际单位的干扰素α会降低疗效。而将该细胞因子的单次剂量增加到1000万国际单位以上也没有任何优势。干扰素α治疗的最常见方案是皮下注射600万国际单位，每周3次，长期服用。
白介素-2的总体有效率为15%，完全缓解率和部分缓解率分别为7%和8%。白介素-2的最佳剂量尚不清楚；最常用的方案是皮下注射125-250 IU/kg，每周3次，长期使用。该药物在静脉注射时疗效最佳，但其毒性导致严重并发症甚至死亡的发生率较高。
播散性肾癌的预后不良因素包括躯体状态（Karnofsky 指数 <80%）、高 LDH 活性（正常的 1.5 倍）、高钙血症（校正钙超过 10 mg/l）、贫血（血红蛋白低于 13 g/l）以及从初次诊断到开始全身治疗的时间少于一年。基于获得的结果，开发了 MSKCC 预后模型，该模型区分一组预后不良（超过三个危险因素，中位生存期为 6 个月）、中等（1-2 个危险因素，中位生存期为 14 个月）和良好预后（无危险因素，中位生存期为 30 个月）。标准细胞因子治疗在预后良好组非常有效。对中度患者无效，对预后不良患者无效。
细胞因子（干扰素a和白细胞介素-2）和细胞抑制药物（氟尿嘧啶、长春花碱、环磷酰胺、阿霉素）和类维生素A的组合使用不会提高治疗效果。
对肿瘤免疫学的深入了解促成了基于树突状细胞的新一代疫苗的诞生。树突状细胞是最强大的抗原呈递细胞，能够将肿瘤抗原与主要组织相容性复合体I类蛋白以复合物的形式呈递给细胞毒性淋巴细胞，并激活后者。肾癌特异性肿瘤相关抗原G250的发现（在85%的肿瘤观察结果中存在）以及细胞毒性T淋巴细胞识别的相关肽的分离，为C250肽疫苗的研发提供了新的动力，目前该疫苗的研究仍在积极进行中。
一种全新的方法是使用放射性151J标记的G250单克隆抗体，这种抗体在肾脏肿瘤中活跃聚集，可用于诊断和治疗。抗肿瘤疫苗的基因改造可以提高其有效性。将某些多核苷酸序列体外导入肿瘤细胞基因组，使其获得产生各种细胞因子的能力，从而增强其免疫原性。值得注意的是，刺激粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子产生的疫苗可诱导针对弱免疫原性肿瘤的免疫反应。
对于对其他疗法耐药的实体瘤，免疫疗法中最有前景的领域之一是异基因干细胞移植，该疗法会产生移植物抗宿主反应。目前采用的非清髓性技术能够提供足以进行异基因移植的免疫抑制效果，且不会抑制接受者自身的造血功能。在播散性肾癌患者中，此类治疗的临床显著疗效率高达53%。其主要限制因素是高毒性，导致12%-30%的病例死亡。
有效靶向药物的出现迫使我们逐渐重新思考播散性肾癌的治疗方法。肾细胞癌的特征是VHL（范·希佩尔-林道）基因突变，该突变导致肿瘤沿着内皮生长因子通路发生。因此，阻断血管生成的药物可以延缓肾腺癌的肿瘤生长。