高钙血症
最近審查：12.07.2025
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[ 原因 高钙血症
高钙血症通常是由于骨吸收过度而引起的。
原发性甲状旁腺功能亢进症是一种全身性疾病，由一个或多个甲状旁腺分泌过多的甲状旁腺激素 (PTH) 引起。它可能是高钙血症最常见的病因。发病率随年龄增长而增加，绝经后女性发病率更高。颈部放射治疗后3年或更长时间，也常发生原发性甲状旁腺功能亢进症。原发性甲状旁腺功能亢进症可分为家族性和散发性两种类型。伴有甲状旁腺腺瘤的家族性甲状旁腺功能亢进症可见于其他内分泌肿瘤患者。原发性甲状旁腺功能亢进症可导致低磷血症和骨吸收增加。
虽然无症状高钙血症很常见，但肾结石也很常见，尤其是在长期高钙血症导致高钙尿症的情况下。原发性甲状旁腺功能亢进症患者中，90%的组织学检查可发现甲状旁腺腺瘤，尽管有时难以区分腺瘤和正常腺体。约7%的病例涉及两个或多个腺体的增生。3%的病例可确诊为甲状旁腺癌。
高钙血症的主要原因
骨吸收增加
- 转移到骨组织的癌症：尤其是癌、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤。
- 甲状腺功能亢进。
- 恶性肿瘤体液高钙血症：即无骨转移的癌症高钙血症。
- 固定：尤其适用于年轻、成长中的患者、骨科固定、佩吉特病；也适用于患有骨质疏松症、截瘫和四肢瘫痪的老年患者。
- 甲状旁腺激素过多：原发性甲状旁腺功能亢进症、甲状旁腺癌、家族性低尿钙性高钙血症、继发性甲状旁腺功能亢进症。
- 维生素 D、A 毒性。
胃肠道吸收过多和/或钙摄入过多
- 乳碱综合征。
- 结节病和其他肉芽肿疾病。
- 维生素 D 毒性。
血浆蛋白浓度升高
- 机制不明。
- 铝诱发的骨软化症。
- 儿童高钙血症。
- 锂和茶碱中毒。
- 粘液性水肿、Addison氏病、库欣氏病手术后。
- 神经阻滞剂恶性综合征
- 用噻嗪类利尿剂治疗。
- 文物
- 血液与受污染的餐具接触。
- 采血时静脉淤滞时间较长
家族性低尿钙高钙血症综合征 (FHH) 是一种常染色体显性遗传病。大多数病例中，编码钙敏感受体的基因发生失活突变，导致需要高血浆钙水平来抑制甲状旁腺激素 (PTH) 的分泌。PTH 的分泌会刺激磷酸盐的排泄。患者通常早期出现持续性高钙血症（通常无症状）；PTH 水平正常或略高；低尿钙；高镁血症。肾功能正常，肾结石少见。然而，偶尔会发展为严重的胰腺炎。该综合征伴有甲状旁腺增生，无法通过甲状旁腺次全切除术治愈。
继发性甲状旁腺功能亢进症是指由肾衰竭或肠道吸收不良综合征等疾病引起的长期高钙血症，刺激甲状旁腺激素（PTH）分泌增加。患者可出现高钙血症，或较少见的正常钙血症。甲状旁腺对钙的敏感性可能由于腺体增生和调定点（即降低PTH分泌所需的钙量）升高而降低。
三发性甲状旁腺功能亢进症是指甲状旁腺激素（PTH）分泌变得自主的疾病。它通常见于长期患有继发性甲状旁腺功能亢进症的患者，例如已持续数年的终末期肾病患者。
癌症是高钙血症的常见病因。尽管存在多种机制，但血浆钙升高通常由骨吸收引起。癌症体液性高钙血症（即几乎没有或没有骨转移的高钙血症）最常见于鳞状细胞腺瘤、肾细胞腺瘤、乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌。许多癌症体液性高钙血症病例先前被归因于甲状旁腺激素（PTH）的异位分泌。然而，其中一些肿瘤会分泌PTH相关肽，该肽与骨骼和肾脏中的PTH受体结合，并模拟该激素的许多作用，包括骨吸收。血液系统恶性肿瘤（最常见的是骨髓瘤，但也包括一些淋巴瘤和淋巴肉瘤）通过释放一系列刺激破骨细胞骨吸收的细胞因子引起高钙血症，从而导致局部溶骨性损伤和/或弥漫性骨质减少。高钙血症可能是由于局部释放破骨细胞活化细胞因子或前列腺素和/或转移性肿瘤细胞直接重吸收骨而引起的。
内源性骨化三醇水平高也可能是原因之一。虽然实体瘤患者的血浆浓度通常较低，但淋巴瘤患者偶尔会出现血浆浓度升高。药理剂量的外源性维生素D会导致骨吸收增加以及肠道对钙的吸收增加，从而导致高钙血症和高钙尿症。
肉芽肿性疾病，例如结节病、结核病、麻风病、铍中毒、组织胞浆菌病和球孢子菌病，会导致高钙血症和高钙尿症。在结节病中，高钙血症和高钙尿症是由非活性维生素D向活性维生素D的转化失调引起的，这可能是由于结节性肉芽肿单核细胞中1α-羟化酶的表达所致。同样，据报道结核病和硅肺病患者的骨化三醇水平升高。由于据报道高钙血症和麻风病患者的骨化三醇水平降低，因此肯定还有其他机制参与其中。
固定不动，尤其是有风险因素的患者长期卧床，可能因骨吸收加速而导致高钙血症。高钙血症通常在卧床数天至数周内发生。患有佩吉特骨病的患者在卧床期间发生高钙血症的风险最高。
新生儿特发性高钙血症（Williams综合征）是一种极为罕见的散发性疾病，表现为面部特征畸形、心血管异常、肾血管性高血压和高钙血症。甲状旁腺激素（PTH）和维生素D代谢正常，但降钙素对补钙的反应可能异常。
乳碱综合征是指钙和碱的过度消耗，通常由于患者自行服用碳酸钙抗酸剂治疗消化不良或预防骨质疏松症所致。该综合征可导致高钙血症、代谢性碱中毒和肾衰竭。随着治疗消化性溃疡和骨质疏松症的有效药物的出现，该综合征的发病率显著降低。
症狀 高钙血症
许多患者轻度高钙血症并无症状。该病症通常在常规实验室检查中发现。高钙血症的临床表现包括便秘、厌食、恶心呕吐、腹痛和肠麻痹。肾脏浓缩功能受损会导致多尿、夜尿和烦渴。血浆钙水平高于 12 mg/dL（高于 3.0 mmol/L）会导致情绪不稳定、意识障碍、谵妄、精神病、昏迷和昏迷。高钙血症的神经肌肉表现包括骨骼肌无力。高钙尿症伴肾结石的情况很常见。较少见的是，长期或严重的高钙血症会因肾钙化（钙盐沉积于肾实质）而导致可逆性急性肾衰竭或不可逆性肾损害。甲状旁腺功能亢进症患者可能会出现消化性溃疡和胰腺炎，但病因与高钙血症无关。
严重高钙血症会导致心电图QT间期缩短，并引发心律失常，尤其是在服用地高辛的患者中。高钙血症超过18毫克/分升（大于4.5毫摩尔/升）可导致休克、肾衰竭甚至死亡。
診斷 高钙血症
高钙血症 - 诊断依据为总血浆钙水平高于 10.4 mg/dL（高于 2.6 mmol/L）或离子血浆钙水平高于 5.2 mg/dL（高于 1.3 mmol/L）。高钙血症可能被低血清蛋白水平掩盖；如果血清蛋白和白蛋白水平异常，或怀疑离子钙水平升高（例如，存在高钙血症症状），则应测量离子血浆钙水平。
超过95%的患者，病因可从病史和临床表现中明确。需要仔细询问病史，特别是评估既往血浆钙浓度；体格检查；胸片；以及实验室检查，包括电解质、血尿素氮、肌酐、磷酸离子钙、碱性磷酸酶和血清蛋白免疫电泳。对于高钙血症病因不明的患者，应测定完整甲状旁腺激素（PTH）和尿钙。
持续数年或家族中多名成员有高钙血症的无症状患者，会增加家族性高钙血症 (FHH) 的可能性。原发性甲状旁腺功能亢进症通常在生命后期才显现，但也可能在出现症状前持续数年。在没有明显病因的情况下，血浆钙水平低于 11 mg/dL（低于 2.75 mmol/L）提示甲状旁腺功能亢进症或其他非恶性疾病，而血浆钙水平高于 13 mg/dL（高于 3.25 mmol/L）则提示癌症。
胸部 X 光检查对于检测大多数肉芽肿性疾病（如结核病、结节病、硅肺病）以及原发性肺癌、溶解性病变以及肩部、肋骨和胸椎的骨病变特别有用。
放射影像学检查也可揭示继发性甲状旁腺功能亢进症对骨骼的影响，这在长期透析患者中更为常见。在全身性纤维性骨营养不良症（通常继发于原发性甲状旁腺功能亢进症）中，破骨细胞活性增强会导致骨质流失，伴随纤维变性以及囊性结节和纤维性结节的形成。由于特征性骨病变仅发生在晚期疾病中，因此不建议对无症状患者进行放射影像学检查。放射影像学检查通常显示骨囊肿、颅骨异质性外观以及指骨和锁骨远端的骨膜下骨吸收。
确定高钙血症的原因通常依赖于实验室检查。
甲状旁腺功能亢进症时，血浆钙离子水平很少超过 12 mg/dL（大于 3.0 mmol/L），但血浆离子钙几乎总是升高。低血浆磷酸盐提示甲状旁腺功能亢进，尤其当伴有磷酸盐排泄增加时。当甲状旁腺功能亢进症引起骨骼异常时，血浆碱性磷酸酶通常会升高。完整 PTH 升高，尤其不适当升高（即在没有低钙血症的情况下），具有诊断意义。如果没有内分泌肿瘤家族史、颈部放射线照射或其他明显原因，则应怀疑原发性甲状旁腺功能亢进症。慢性肾脏病提示继发性甲状旁腺功能亢进症，但也可能存在原发性甲状旁腺功能亢进症。在慢性肾脏病患者中，血浆钙离子水平高而磷酸盐水平正常提示原发性甲状旁腺功能亢进症，而磷酸盐水平升高提示继发性甲状旁腺功能亢进症。
甲状旁腺手术前是否需要对甲状旁腺组织进行定位存在争议。CT扫描（联合或不联合活检）、MRI、超声、数字血管造影以及铊-201和锝-99扫描均已用于此目的，且准确性较高，但并未提高经验丰富的外科医生实施的甲状旁腺切除术通常较高的成功率。锝-99甲氧基异丁基异腈（sestamibi）具有更高的敏感性和特异性，可用于检测单发腺瘤。
对于甲状腺手术后残留或复发的甲状旁腺功能亢进症，需要进行影像学检查以识别颈部和纵隔异常部位的功能异常甲状旁腺。锝-99甲氧基异丁基异腈（Sestamibi）是最敏感的影像学检查方法。有时，在再次进行甲状旁腺切除术之前，需要进行多项影像学检查（MRI、CT、超声以及锝-99甲氧基异丁基异腈）。
血浆钙浓度高于12毫克/分升（大于3毫摩尔/升）提示肿瘤或其他病因，而非甲状旁腺功能亢进症。癌性体液性高钙血症患者，甲状旁腺激素（PTH）通常较低或检测不到；磷酸盐通常较低；并伴有代谢性碱中毒、低氯血症和低白蛋白血症。PTH抑制可与原发性甲状旁腺功能亢进症相鉴别。癌性体液性高钙血症可通过检测血浆中的PTH相关肽来诊断。
贫血、氮质血症和高钙血症提示骨髓瘤。骨髓瘤的诊断需通过骨髓检查或单克隆丙种球蛋白病的出现来确诊。
如果怀疑患有佩吉特病，应从放射线照相检查开始。
家族性高钙血症 (FHH)、利尿剂治疗、肾衰竭和乳碱综合征均可导致高钙血症（不伴高钙尿症）。FHH 与原发性甲状旁腺功能亢进症的区别在于，FHH 发病较早、高镁血症频发，且许多家族成员存在高钙血症（不伴高钙尿症）。FHH 患者的钙排泄分数（钙清除率与肌酐清除率之比）较低（小于 1%）；而原发性甲状旁腺功能亢进症患者的钙排泄分数几乎总是升高（1-4%）。全段甲状旁腺激素 (PTH) 水平可能升高或在正常范围内，这可能反映了甲状旁腺功能反馈调节的改变。
乳碱综合征的定义是：患者有钙抗酸剂摄入量增加的病史，并同时出现高钙血症、代谢性碱中毒，有时还伴有氮质血症和低钙尿症。如果停止钙和碱摄入后，血钙水平迅速恢复正常，则可确诊，但肾钙沉着症患者可能持续存在肾衰竭。血甲状旁腺激素（PTH）通常降低。
结节病、其他肉芽肿性疾病和淋巴瘤引起的高钙血症可能导致血浆骨化三醇水平升高。维生素 D 中毒也以骨化三醇水平升高为特征。对于其他内分泌性高钙血症，例如甲状腺毒症和 Addison 病，这些疾病的典型实验室检查结果有助于诊断。
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治療 高钙血症
降低血浆钙浓度主要有四种策略：减少肠道钙吸收、增加尿液钙排泄、减少骨质重吸收以及通过透析去除多余的钙。具体治疗方法取决于高钙血症的病因和程度。
轻度高钙血症——症状较轻的[血浆钙低于 11.5 mg/dL（低于 2.88 mmol/L）]的治疗在诊断后确定。纠正根本原因。如果症状明显，治疗应旨在降低血浆钙水平。可以口服磷酸盐。与食物一起服用时，磷酸盐会与钙结合，阻止吸收。初始剂量为每天 4 次，每次 250 mg 元素 P04（钠盐或钾盐）。如有必要，剂量可增至每天 4 次，每次 500 mg。另一种治疗方法是通过给予等渗盐水和袢利尿剂来增加尿钙排泄。在没有严重心力衰竭的情况下，应在 2 至 4 小时内给予 1 至 2 L 盐水，因为高钙血症患者通常血容量不足。为维持250毫升/小时的尿量，每2-4小时静脉注射20-40毫克呋塞米。为避免低钾血症和低镁血症，治疗期间每4小时监测一次电解质，必要时进行静脉补液。血浆钙浓度在2-4小时后开始下降，并在24小时内恢复正常水平。
中度高钙血症 - 治疗[血浆钙水平大于 11.5 mg/dL（大于 2.88 mmol/L）且小于 18 mg/dL（小于 4.51 mmol/L）] 可使用如上所述的等渗盐水和袢利尿剂，或根据病因使用减少骨吸收的药物（降钙素、双膦酸盐、普卡霉素或硝酸镓）、糖皮质激素或氯喹。
降钙素通常由甲状腺C细胞在高钙血症时分泌，并通过抑制破骨细胞活性来降低血浆钙。安全剂量为每12小时皮下注射4-8 IU/kg。由于其作用持续时间短、易出现快速耐受性以及超过40%的患者对药物无反应，其治疗癌症相关高钙血症的有效性受到限制。然而，降钙素联合泼尼松龙治疗可控制癌症患者血浆钙浓度达数月之久。如果降钙素失效，可停用2天（继续使用泼尼松龙），然后恢复使用。
双膦酸盐类药物可抑制破骨细胞，通常是治疗癌症相关高钙血症的首选药物。用于治疗佩吉特病和癌症相关高钙血症时，依替膦酸盐的剂量为7.5毫克/千克，静脉注射，每日一次，连续3-5天。也可口服，剂量为20毫克/千克，每日一次。帕米膦酸盐用于治疗癌症相关的高钙血症，单次静脉注射30-90毫克，7天后重复给药。该药物可降低血浆钙水平，持续2周。唑来膦酸盐的剂量为4-8毫克，静脉注射，降低血浆钙水平的效果平均持续40天以上。口服双膦酸盐（阿仑膦酸盐或赖膦酸盐）可用于维持钙在正常水平。
对于癌症引起的高钙血症患者，给予25 mcg/kg普卡霉素，加入50 ml 5%葡萄糖溶液中，静脉注射，每日一次，疗程4至6小时，可有效治疗，但由于其他药物更安全，因此使用较少。硝酸镓也可用于治疗此类疾病，但由于其肾毒性和临床经验有限，很少使用。对于维生素D中毒、新生儿特发性高钙血症和结节病患者，加用糖皮质激素（例如，口服泼尼松龙20至40 mg，每日一次）可通过减少骨化三醇生成和肠道钙吸收来有效控制高钙血症。部分骨髓瘤、淋巴瘤、白血病或转移性癌症患者需要每日一次服用40至60 mg泼尼松龙。然而，超过50%的此类患者对糖皮质激素无反应，且反应（如有）需要数天才能出现，通常需要其他治疗。
氯喹口服，500毫克，每日一次，可抑制骨化三醇合成，降低结节病患者的血浆钙水平。常规眼科检查（例如，6-12个月内进行视网膜检查）是必需的，以剂量依赖性的方式检测视网膜损伤。
严重高钙血症——治疗[血浆钙浓度大于18毫克/分升（大于4.5毫摩尔/升）或症状严重]，除上述治疗外，还需使用低钙透析液进行血液透析。血液透析是肾衰竭患者最安全、最可靠的短期治疗方法。
仅当高钙血症危及生命、其他方法均无效，以及无法进行血液透析时，才应使用静脉注射磷酸盐。24小时内静脉注射剂量不得超过1克；通常两天内注射一到两次即可使血浆钙水平降低10至15天。可能会出现软组织钙化和急性肾衰竭。静脉注射硫酸钠更危险，疗效更差，不应使用。
肾衰竭患者甲状旁腺功能亢进症的治疗包括限制膳食磷酸盐和使用磷酸盐结合剂来预防高磷血症和转移性钙化。肾衰竭患者应避免使用含铝物质，以防止铝在骨骼中积聚和严重的骨软化症。即使使用了磷酸盐结合剂，也必须限制膳食磷酸盐。肾衰竭患者补充维生素 D 是危险的，需要频繁监测钙和磷酸盐水平。治疗应仅限于有症状的骨软化症（非铝引起）、继发性甲状旁腺功能亢进症或术后低钙血症的患者。虽然骨化三醇通常与口服钙一起服用以抑制继发性甲状旁腺功能亢进症，但对于终末期肾病患者的效果各不相同。肠外骨化三醇在预防此类患者的继发性甲状旁腺功能亢进症方面效果更佳，因为高血浆水平可直接抑制 PTH 的释放。
血清钙水平升高常常使透析患者的维生素D治疗变得复杂。单纯性骨软化症可能对每日0.25至0.5微克口服骨化三醇有反应，而纠正术后高钙血症可能需要长期服用每日2微克骨化三醇和每日>2克元素钙。拟钙剂西那卡塞代表了一类新型药物，可降低透析患者的甲状旁腺激素（PTH）水平，且不会升高血清钙水平。铝诱发的骨软化症常见于摄入大量含铝磷酸盐结合剂的透析患者。对于这些患者，在骨化三醇相关的骨损伤改善之前，需要使用去铁胺去除铝。
症状性或进行性甲状旁腺功能亢进症可通过手术治疗。腺瘤腺体会被切除。由于后续手术检查难以识别甲状旁腺，剩余的甲状旁腺组织通常也会被切除。为了预防甲状旁腺功能减退症，可将一小部分正常甲状旁腺移植至胸锁乳突肌肌腹或前臂皮下。有时，如果出现甲状旁腺功能减退症，会将组织冷冻保存，以便后续移植。
轻度原发性甲状旁腺功能亢进症患者的手术指征尚有争议。2002年美国国立卫生研究院无症状原发性甲状旁腺功能亢进症研讨会总结报告列出了以下手术指征：血浆钙离子水平高于正常值1毫克/分升（0.25毫摩尔/升）；尿钙水平高于400毫克/天（10毫摩尔/天）；肌酐清除率低于同龄正常值30%；髋部、腰椎或桡骨的峰值骨密度低于正常值2.5个标准差；年龄小于50岁；未来病情可能恶化。
如果未进行手术，患者应保持活动（避免制动），遵循低钙饮食，多饮水以降低肾结石的风险，并避免使用可升高血钙水平的药物，例如噻嗪类利尿剂。应每6个月评估一次血钙水平和肾功能，每12个月评估一次骨密度。
虽然无症状原发性甲状旁腺功能亢进症（FHH）且无手术指征的患者可以接受保守治疗，但亚临床性骨病、高血压和生存率仍令人担忧。虽然FHH是由组织学异常的甲状旁腺组织引起的，但甲状旁腺次全切除术的疗效不佳。由于明显的临床表现罕见，因此间歇性药物治疗通常已足够。
轻度甲状旁腺功能亢进症患者，术后24-48小时内血浆钙水平会降至正常水平；应监测血钙水平。重度全身性纤维性骨营养不良症患者，术后可能出现长时间的症状性低钙血症，除非在术前几天给予10-20克元素钙。即使术前给予钙剂，在骨钙过量（高钙血症）的情况下，也可能需要增加钙和维生素D的剂量。