肺癌

肺癌是肺部恶性肿瘤，通常分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。吸烟是大多数肺癌类型的主要危险因素。症状包括咳嗽、胸部不适，以及较少见的咯血，但许多患者无症状，部分患者会出现转移性病变。诊断通常通过胸部X光片或CT扫描进行怀疑，并通过活检确诊。治疗包括手术、化疗和放射治疗。尽管治疗方法有所进步，但肺癌预后不佳，应注重早期发现和预防。

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流行病學

美国每年约有171,900例呼吸道癌症新发病例，157,200例死亡。女性发病率较高，男性发病率似乎趋于平稳。黑人男性的风险尤其高。

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原因 肺癌

吸烟，包括被动吸烟，是导致肺癌的最重要原因。风险取决于年龄、吸烟强度和吸烟持续时间；戒烟后风险会下降，但可能永远不会恢复到基线水平。对于非吸烟者来说，最重要的环境风险因素是接触氡，氡是天然镭和铀的分解产物。职业危害包括接触氡（铀矿工）、石棉（建筑和拆除工人、水管工、造船工人和汽车修理工）、石英（矿工和喷砂工）、砷（铜冶炼厂、农药制造商和植物保护产品制造商）、铬衍生物（不锈钢制造商和颜料制造商）、镍（电池制造商和不锈钢制造商）、氯甲基醚、铍和焦炉排放物（钢铁工人），每年仅占少数病例。职业危害与吸烟相结合，罹患呼吸系统恶性肿瘤的风险高于单独存在其中任何一种情况。慢性阻塞性肺病 (COPD)和肺纤维化可能会增加风险；β-胡萝卜素补充剂可能会增加吸烟者的风险。空气污染和雪茄烟雾含有致癌物，但它们在肺癌发展中的作用尚未得到证实。

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症狀 肺癌

约25%的肺癌病例无症状，在胸部检查时偶然发现。肺癌的症状包括肿瘤的局部表现、区域扩散和转移。任何阶段均可出现副肿瘤综合征和全身表现。

局部症状包括咳嗽，以及较少见的因气道阻塞、阻塞性肺不张和淋巴播散引起的呼吸困难。阻塞性肺炎可能伴有发热。多达一半的患者主诉不明原因或局限性胸痛。咯血较少见，失血量极少，但极少数情况下，肿瘤会破裂大动脉，导致大出血并因窒息而死亡。

区域蔓延可因胸腔积液而出现胸膜痛或呼吸困难；肿瘤侵犯喉返神经而出现发声困难；膈神经受累时可因膈肌麻痹而出现呼吸困难、缺氧。

上腔静脉受压或受侵（上腔静脉综合征）可引起头痛或头部饱胀感、面部或上肢肿胀、呼吸急促以及平卧时潮红（血友病）。上腔静脉综合征的症状包括面部和上肢肿胀、面部及上躯干颈静脉和皮下静脉扩张以及面部和躯干潮红。上腔静脉综合征在小细胞型患者中更为常见。

顶端肿瘤通常为非小细胞肿瘤，可侵犯臂丛神经、胸膜或肋骨，引起肩部和上肢疼痛，以及一侧手臂无力或萎缩（潘科斯特瘤）。当椎旁交感神经链或颈部星状神经节受累时，可发生霍纳综合征（眼睑下垂、瞳孔缩小、无眼球和无汗）。心包扩张可能无症状，或导致缩窄性心包炎或心包填塞。罕见情况下，食管受压可导致吞咽困难。

转移瘤最终总会引发与其部位相关的临床表现。肝转移瘤会引起胃肠道症状，并最终导致肝功能衰竭。脑转移瘤会导致行为障碍、健忘症、失语症、癫痫、轻瘫或瘫痪、恶心呕吐，最终导致昏迷和死亡。骨转移瘤会引起剧烈疼痛和病理性骨折。呼吸系统恶性肿瘤常转移到肾上腺，但很少导致肾上腺功能不全。

副肿瘤综合征并非由癌症直接引起。患者常见的副肿瘤综合征包括高钙血症（由肿瘤产生甲状旁腺激素相关蛋白引起）、抗利尿激素分泌异常综合征 (SIADH)、杵状指（伴或不伴肥大性骨关节病）、高凝状态伴游走性浅表血栓性静脉炎（Trousseau 综合征）、重症肌无力（Eaton-Lambert 综合征），以及各种神经系统综合征，包括神经病、脑病、脑炎、脊髓病和小脑病变。神经肌肉综合征的发生机制涉及肿瘤自身抗原的表达和自身抗体的形成，但大多数其他综合征的病因尚不清楚。

一般症状通常包括体重减轻、不适，有时是恶性肿瘤的最初迹象。

階段

原发性肿瘤
蒂斯	原位癌
T1	肿瘤<3cm，无侵袭，位于叶 支气管近端（即不在主支气管内）
T2	具有以下任何特征的肿瘤：> 3cm 侵犯主支气管 距隆突 > 2 cm 侵犯脏层胸膜 肺不张或阻塞性肺炎延伸至肺顶端但未侵犯整个肺
泰兹	具有以下任何特征的任何大小的肿瘤： 侵入胸壁（包括肺上沟病变）、横膈膜、纵隔胸膜或壁层心包； 累及距隆突 < 2 cm 的主支气管，但未累及隆突；全肺肺不张或阻塞性肺炎
T4	任何大小的肿瘤，具有以下任何特征： 侵入纵隔、心脏、大血管、气管、食道、椎体、隆突； 恶性胸腔积液或心包积液；与原发肿瘤位于同一叶内的肿瘤卫星结节
区域淋巴结（N）
氮	无区域淋巴结转移
N1	单侧转移至支气管周围淋巴结和/或肺根淋巴结以及位于原发肿瘤扩散直接路径上的肺内淋巴结
氮气	单侧转移至纵隔和/或隆突下淋巴结
N3	转移至对侧纵隔淋巴结、对侧根部淋巴结、相应侧斜角肌或对侧或锁骨上淋巴结
远处转移（M）
M0	无远处转移
M1	存在远处转移（包括相应侧肺叶内除原发肿瘤外的转移性淋巴结）

0 期 Tis IA T1 N0 M0 IB T2 N0 M0 IIA T1 N1 M0

IIB 期 T2N1 M0 或 T3 N0 M0 IIIA 期 T3 N1 M0 或 TI-3 N2 M0 IIIB 期 任何 TN M0 或 T4 任何 N M0 IV 任何 T 任何 N M1

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形式

恶性

• 癌
  • 小型基站
  • 燕麦细胞
  • 移行细胞
  • 混合
  • 非小细胞
• 腺癌
  • 腺泡
  • 细支气管肺泡
  • 乳头状
  • 坚硬的
  • 腺鳞状细胞
  • 大细胞
  • 透明细胞
  • 巨细胞
  • 鳞状细胞
  • 梭形细胞
• 支气管腺癌
  • 腺样体囊性
  • 粘液表皮样
• 类癌
• 淋巴瘤
  • 原发性肺霍奇金病
  • 原发性肺非霍奇金病

良性

• 喉气管支气管
  • 腺瘤
  • 错构瘤
  • 肌母细胞瘤
  • 乳头状瘤
• 实质
  • 纤维瘤
  • 错构瘤
  • 平滑肌瘤
  • 脂肪瘤
  • 神经纤维瘤/神经鞘瘤
  • 硬化性血管瘤

呼吸道上皮细胞的恶性转化需要长期接触致癌物质，并积累多种基因突变。促进细胞生长的基因（K-RAS、MYC）、编码生长因子受体的基因（EGFR、HER2/neu）以及抑制细胞凋亡的基因（BCL-2）的突变会导致病变细胞的增殖。抑制肿瘤抑制基因（p53、APC）的突变也会产生同样的效果。当这些突变积累到一定程度时，就会发展成为呼吸器官的恶性肿瘤。

肺癌通常分为小细胞肺癌 (SCLC) 和非小细胞肺癌 (NSCLC)。小细胞肺癌是一种极具侵袭性的肿瘤，几乎总是发生在吸烟者中，60% 的患者在确诊时已发生广泛转移。非小细胞肺癌的症状更加多样，取决于组织学类型。

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並發症和後果

恶性胸腔积液的治疗始于胸腔穿刺术。无症状胸腔积液无需治疗；即使多次胸腔穿刺仍复发的症状性胸腔积液，则需通过胸管引流。将滑石粉（有时为四环素或博来霉素）注射到胸膜腔（称为胸膜固定术）可导致胸膜硬化，消除胸膜腔，该手术对90%以上的病例有效。

上腔静脉综合征的治疗与肺癌相似：化疗、放疗或联合治疗。糖皮质激素常用于治疗，但其有效性尚未证实。根尖肿瘤的治疗包括手术，术前可联合放疗，或放疗联合辅助化疗。副肿瘤综合征的治疗取决于具体情况。

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診斷 肺癌

第一个检查是胸片。它可以清晰显示特定的异常，例如单个或多个浸润或孤立的肺结节，或更细微的改变，例如叶间胸膜增厚、纵隔增宽、气管支气管狭窄、肺不张、未消退的肺实质浸润、空洞性病变，或原因不明的胸膜沉积物或积液。这些发现可疑，但无法诊断肺癌，需要进一步进行高分辨率CT (HRCT) 评估和细胞学确认。

CT检查可以揭示许多特征性结构和改变，有助于确诊。CT检查还可用于对可触及的病变进行针吸活检，这对于确定肿瘤分期也至关重要。

基于细胞或组织的诊断技术取决于组织的可用性和病变的位置。痰液或胸腔积液检查是侵入性最小的方法。对于咳嗽咳痰的患者，苏醒时采集的痰液样本可能含有高浓度的恶性细胞，但该方法的检出率不到50%。胸腔积液是另一种便捷的细胞来源，但不到三分之一的病例会出现积液；然而，恶性积液的存在至少表明疾病处于IIIB期，并且是不良预后的征兆。一般而言，在当天早些时候采集尽可能多的痰液或积液并及时将样本送往实验室，可以最大限度地减少假阴性细胞学结果，从而减少导致细胞分解的处理延误。经皮活检是侵入性第二小的检查方法。这对于转移部位（锁骨上或其他周围淋巴结、胸膜、肝脏和肾上腺）的诊断比肺部病变更为重要，因为发生气胸的风险为 20-25%，并且存在假阴性结果的风险，而这些结果不太可能改变所采用的治疗策略。

支气管镜检查是最常用的诊断方法。理论上，获取组织样本的最佳方法是创伤性最小的。在实践中，支气管镜检查通常作为创伤性较小的检查的补充或替代，因为其诊断率更高，并且对分期至关重要。结合灌洗检查、刷检和细针穿刺活检（针对可见的支气管内病变以及气管旁、隆突下、纵隔和肺门淋巴结），可确诊90%至100%的病例。

纵隔镜检查是一种高风险的检查，通常在手术前用于确认或排除外观不明的肿大纵隔淋巴结中是否存在肿瘤。

当患者的临床特征和放射学数据强烈表明存在可切除肿瘤时，如果侵入性较小的方法无法确诊，则需要通过开胸手术或视频内窥镜进行开放式肺活检。

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分期确定

小细胞肺癌被归类为局限期或晚期。局限期是指肿瘤局限于单侧胸腔（包括单侧淋巴结转移），且可通过一个可接受的放射治疗部位进行治疗，但不包括胸腔积液或心包积液。晚期是指肿瘤同时累及双侧胸腔和恶性胸腔积液或心包积液。约三分之一的小细胞肺癌患者为局限期；其余患者通常伴有广泛的远处转移。

非小细胞肺癌的分期包括确定肿瘤的大小、位置、淋巴结以及是否存在远处转移。

颈部至上腹部的薄层CT扫描（用于检测颈部、锁骨上、肝脏和肾上腺转移）是小细胞肺癌和非小细胞肺癌的一线检查。然而，CT通常无法区分炎症后和恶性胸内淋巴结肿大，也无法区分良性和恶性肝脏或肾上腺病变（这些区别决定了疾病的分期）。因此，如果这些区域的CT结果异常，通常会进行其他检查。

正电子发射断层扫描 (PET) 是一种精确的无创技术，可用于识别恶性纵隔淋巴结和其他远处转移灶（代谢靶向）。PET-CT 整合扫描是指将 PET 和 CT 通过同置扫描仪组合成一张图像，在非小细胞肺癌的分期诊断方面比单独进行 CT 或 PET 检查，或比两项检查的视觉关联检查更准确。PET 和 CT-PET 的应用受限于成本和可用性。当无法进行 PET 检查时，可采用支气管镜检查，以及较少使用的纵隔镜检查或电视辅助胸腔镜检查对可疑的纵隔淋巴结进行活检。如果没有 PET 检查，应通过针吸活检来评估可疑的肝脏或肾上腺肿块。

对于诊断顶端肿瘤或靠近横膈膜的肿块，胸部 MRI 比上胸部高分辨率 CT 稍微准确一些。

头痛或神经功能障碍患者应接受头部CT或MRI检查，并评估是否存在上腔静脉综合征。骨痛或血清钙或碱性磷酸酶升高的患者应接受放射性核素骨扫描。如果没有可疑症状、体征或实验室检查异常，则无需进行这些检查。其他血液检查，例如全血细胞计数、血清白蛋白和肌酐，对确定疾病分期没有作用，但可以提供关于患者耐受治疗能力的重要预后信息。

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治療 肺癌

肺癌的治疗通常包括评估手术可行性，然后根据肿瘤类型和分期选择手术、化疗和/或放疗。许多非肿瘤相关因素也可能影响手术的可行性。心肺储备功能差、营养不良、身体状况不佳、合并症（包括血细胞减少症）以及精神或认知障碍可能导致患者选择姑息治疗而非强化治疗，甚至根本不进行治疗，即使技术上可能治愈。

仅当患者在肺叶或全肺切除术后仍具有足够的肺储备时才可进行手术。术前 1 秒用力呼气量 (FEV1) 大于 2 L 的患者通常接受全肺切除术。FEV1 小于 2 L 的患者应接受定量放射性核素灌注扫描，以确定患者因切除术后预计的功能丧失程度。术后 FEV1 可以通过将未切除肺的灌注百分比乘以术前 FEV 来预测。预测 FEV1 > 800 mL 或 > 正常 FEV1 的 40% 提示术后肺功能充足，但对 COPD 患者进行肺减容手术的研究表明，如果病变位于功能低下的肺大泡区域（通常为肺尖），FEV1 < 800 mL 的患者可能可以耐受切除。在手术频率高的医院接受切除术的患者，与在手术经验较少的医院接受手术的患者相比，并发症更少，存活的可能性更大。

目前已开发出多种化疗方案，但尚无单一方案被证明具有更优疗效。因此，方案的选择通常取决于当地经验、禁忌症和药物毒性。治疗后复发的药物选择取决于病变部位，包括局部复发的重复化疗、转移灶的放射治疗以及支气管内病变（当无法进行额外外部放射治疗时）的近距离放射治疗。

放射治疗存在发生放射性肺炎的风险，因为肺部大面积长期暴露于高剂量放射线。放射性肺炎可能在治疗方案实施后3个月内发生。咳嗽、气促、低烧或胸膜痛可能是此类症状的征兆，喘息或胸膜摩擦音也可能是此类症状的征兆。胸部X光片可能无法确诊；CT扫描可能显示模糊的浸润灶，但没有明确的肿块。诊断通常基于排除法。放射性肺炎的治疗方案为：泼尼松龙60毫克，持续2至4周，然后逐渐减量。

由于许多患者死亡，死前护理至关重要。呼吸困难、疼痛、焦虑、恶心和厌食等症状最为常见，可通过肠外注射吗啡；口服、透皮或肠外阿片类药物；以及止吐药进行治疗。

小细胞肺癌的治疗

任何阶段的小细胞肺癌通常最初对治疗敏感，但这种敏感期很短暂。手术通常对小细胞肺癌无效，但对于肿瘤较小、位于中心且未扩散的罕见患者（例如孤立的单发性肺结节），手术可能是一种选择。

在局限性疾病期，最有效的方案可能是使用依托泊苷和铂类药物（顺铂或卡铂）进行四个疗程的联合治疗，尽管也经常使用与其他药物的联合治疗，包括长春花生物碱（长春花碱、长春新碱、长春瑞滨）、烷化剂（环磷酰胺、异磷酰胺）、阿霉素、紫杉烷（多西他赛、紫杉醇）和吉西他滨。放射治疗进一步改善了疗效；局限性疾病（局限于胸部一半）的定义是基于放射治疗带来的显著生存获益。一些专家建议进行颅脑照射以预防脑转移；微转移在小细胞肺癌中很常见，而化疗药物不能穿过血脑屏障。

晚期患者治疗方案与局限期患者相同，但无需同期放疗。用拓扑异构酶抑制剂（伊立替康或拓扑替康）替代依托泊苷或可提高生存率。这些药物单独使用或与其他药物联合使用，也常用于治疗难治性疾病和各期复发性呼吸道恶性肿瘤。放疗常用于骨转移或脑转移的姑息治疗。

总体而言，小细胞肺癌的预后较差，但体能状态良好的患者应该被邀请参加临床试验。

非小细胞肺癌的治疗

非小细胞肺癌的治疗取决于分期。对于I期和II期患者，标准治疗是肺叶切除术或全肺切除术，并联合选择性或全纵隔淋巴结清扫术。对于肺储备功能较差的患者，可考虑进行小范围切除，包括肺段切除术和楔形切除术。I期患者手术治愈率约为55%-75%，II期患者手术治愈率约为35%-55%。辅助化疗可能对早期疾病（Ib期和II期）有效。顺铂联合长春瑞滨方案可提高5年总生存率（69% vs. 54%）和无进展生存率（61% vs. 49%）。由于改善程度较小，应根据患者个体情况决定是否进行辅助化疗。新辅助化疗在早期患者中的作用尚处于I期临床试验阶段。

III期患者的特征是一个或多个局部晚期肿瘤，伴有区域淋巴结转移，但无远处转移。对于手术中发现隐匿性纵隔淋巴结转移的IIIA期患者，切除术的5年生存率为20-25%。放射治疗（联合或不联合化疗）被认为是无法切除的IIIA期患者的标准治疗方案，但生存期较短（中位生存期为10-14个月）。最近的研究表明，术前化疗联合放疗，以及术后化疗的疗效略有改善。这仍是一个有待进一步研究的领域。

IIIB期伴有对侧纵隔或锁骨上淋巴结受累或恶性胸腔积液的患者，需要放射治疗、化疗或联合治疗。加用放射增敏化疗药物（例如顺铂、紫杉醇、长春新碱和环磷酰胺）可略微提高生存率。局部晚期肿瘤累及心脏、大血管、纵隔或脊柱的患者通常接受放射治疗。罕见情况下（T4N0M0），可行手术切除联合新辅助或辅助放化疗。IIIB期患者的5年生存率为5%。

IV期肺癌的治疗目标是缓解症状。化疗和放疗可用于缩小肿瘤、缓解症状并改善生活质量。然而，中位生存期不足9个月；不到25%的患者可存活1年。姑息性外科手术包括：针对复发性积液的胸腔穿刺术和胸膜固定术、放置胸腔引流导管、经支气管镜破坏累及气管和主支气管的肿瘤组织、放置支架以防止气道阻塞，以及在某些情况下进行脊柱固定以预防即将发生的脊髓压迫。

一些新的生物制剂靶向肿瘤。吉非替尼是一种表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂，可用于对铂类和多西他赛治疗无效的患者。其他处于 I 期临床试验的生物制剂包括其他 EGFR 抑制剂、抗 EGFR mRNA 寡核苷酸（信使 RNA）和法呢基转移酶抑制剂。

区分非小细胞肺癌复发、独立的第二原发肿瘤、局部复发的非小细胞肺癌和远处转移至关重要。独立的第二原发肿瘤和非小细胞肺癌复发的治疗原则与I-III期原发性肿瘤相同。如果最初采用手术治疗，则主要治疗方法为放射治疗。如果复发表现为远处转移，则患者的治疗方案与IV期相同，但以姑息治疗为主。

在一系列治疗措施中，遵循肺癌饮食非常重要。

預防

肺癌只能通过戒烟来预防。目前尚无任何主动干预措施被证实有效。降低家中过高的氡浓度可以消除致癌辐射，但并未证实能降低肺癌发病率。增加富含维甲酸和β-胡萝卜素的水果和蔬菜的摄入量可能对肺癌没有影响。吸烟者补充维生素要么没有已证实的益处（维生素 E），要么有害（β-胡萝卜素）。非甾体抗炎药和维生素 E 补充剂可能保护已戒烟者免于患肺癌的初步数据需要证实。目前正在探索针对细胞信号通路和细胞周期调控以及肿瘤相关抗原的新型分子方法。

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預測

即使采用较新的疗法，肺癌的预后仍然不佳。未经治疗的早期非小细胞肺癌患者平均生存期约为6个月，而接受治疗的患者的5年生存率约为9个月。晚期小细胞肺癌患者的预后尤其差，5年生存率不足1%。局限期患者的平均生存期为20个月，5年生存率为20%。对于许多小细胞肺癌患者来说，化疗可以延长其生命并改善其生活质量，足以证明其应用的合理性。非小细胞肺癌患者的5年生存率随分期而异，I期患者的5年生存率约为60%至70%，而IV期患者的5年生存率几乎为0%；现有数据表明，早期患者采用铂类化疗方案可获得更好的生存率。鉴于晚期肺癌的治疗效果不佳，降低死亡率的努力越来越侧重于早期发现和积极预防措施。

对高危患者进行胸部 X 线筛查可以及早发现肺癌，但并不能降低死亡率。CT 筛查在检测肿瘤方面更敏感，但假阳性结果率高，增加了为确认 CT 结果而进行不必要的侵入性诊断程序的数量。此类程序费用昂贵且有并发症的风险。目前正在研究对吸烟者进行年度 CT 检查，随后进行 PET 或高分辨率 CT 检查以评估不确定的病变的策略。目前，该策略似乎并未降低死亡率，因此不建议作为常规实践。未来的研究可能包括标志基因（例如 K-RAS、p53、EGFR）的分子分析、痰液细胞计数和呼出气中与癌症相关的有机化合物（例如烷烃、苯）的检测。

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