原发性胆汁性肝硬化

胆汁性肝硬化是肝硬化的一种特殊形式，由胆管长期受损和胆汁淤积而形成。原发性胆汁性肝硬化是一种自身免疫性肝病，始于慢性破坏性非化脓性胆管炎，长期无明显症状，导致长期胆汁淤积，后期才形成肝硬化。

该疾病最初由Addison和Gall于1851年描述，随后由Hano描述。由于血清胆固醇水平高且皮肤上存在黄瘤，该疾病被称为黄瘤性胆汁性肝硬化。“原发性胆汁性肝硬化”一词由Ahrens等人提出。该术语并不完全准确，因为在疾病早期，再生结节尚未被检测到，肝硬化尚未发展。更正确的名称应该是“慢性非化脓性破坏性胆管炎”，但它尚未取代普遍接受的术语“原发性胆汁性肝硬化”。

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流行病學

原发性胆汁性肝硬化 (PBC) 是成人中最常见的慢性胆汁淤积性肝病。超过 90% 的病例发生在 35-70 岁的女性中。该病的发病率为每百万成人 23-25 人。家族性发病率较高。

原发性胆汁性肝硬化在世界各地均有发生。其发病率在不同国家和地区之间存在显著差异。发病率的上升是由于医生意识的提高、诊断技术的进步（尤其是血清抗药性抗体 (AMA) 检测能力的提高），以及在疾病早期症状轻微时发现患者的现象。该疾病可能具有家族遗传性；原发性胆汁性肝硬化在姐妹、双胞胎以及母女间均有发生。在纽约，原发性胆汁性肝硬化的家族发病率为 1.33%，在伦敦为 5.5%。该疾病通常由母亲传给女儿，第二代发病年龄更小。患者亲属中循环抗药性抗体 (AMA) 的发病率高于一般人群。

英国谢菲尔德的一项研究发现原发性胆汁性肝硬化与特定水源存在联系。然而，尚未发现与水源相关的具体因素。加拿大安大略省的一项研究未发现种族或地域倾向。需要进一步的流行病学研究来阐明这些因素的作用。

原发性胆汁性肝硬化的发病率与组织相容性抗原存在一定联系，在美国原发性胆汁性肝硬化的白人患者中，HLA-DRw8抗原的检出率较高。

C4A-QO 抗原和 HLA III 类等位基因在多种自身免疫性疾病中均有检出。在基因分型中，C4A-QO 等位基因的检出率高于健康人群，且相当一部分原发性胆汁性肝硬化患者同时携带 DRw8 和 C4A-QO 等位基因。患有原发性胆汁性肝硬化的母亲和两位姐妹具有相同的组织相容性抗原单倍型。HLA III 类抗原属于补体系统。这有助于解释原发性胆汁性肝硬化患者补体 C4A 成分的部分缺陷。此外，研究发现，德国人的原发性胆汁性肝硬化与 HLA DRB1*0301 基因型以及日本人的原发性胆汁性肝硬化与 HLA DRB1*0803 基因型存在关联。

所有这些观察结果难以综合。它们表明，决定遗传易感性的免疫遗传背景在原发性胆汁性肝硬化的发病机制中起着重要作用。环境因素，尤其是感染，其重要性不容忽视；这些因素主要影响易患该疾病的个体。

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原因 原发性胆汁性肝硬化

其病因尚不清楚，但怀疑与自身免疫机制有关，因为在超过95%的病例中，可检测到针对位于线粒体内膜上的抗原的抗体。这些抗线粒体抗体不具有细胞毒性，也不参与胆管的破坏。

CD4 nCD8 T淋巴细胞是小胆管上皮层炎症的典型介质。胆管增生可见。胆汁酸支持并引发肝实质炎症，导致门管区周围纤维化。最终，炎症减轻，肝纤维化进展为肝硬化。

原发性胆汁性肝硬化的病因尚不清楚。遗传因素可能起一定作用，家族中有此类病例为证据，但发生率较低（1-7%）。

原发性胆汁性肝硬化是免疫调节障碍的一个例子，患者对携带大量组织相容性抗原的组织的耐受性丧失。这些疾病在胆管中发生的方式和原因，以及这些“自身抗原”的性质尚不清楚。免疫病理反应的触发因素可能是病毒、细菌、其他一些新抗原，或者仅仅是免疫调节障碍。

原发性胆汁性肝硬化在许多方面类似于移植物抗宿主病，例如在骨髓移植后，免疫系统对HLA系统的外来蛋白变得敏感。在这些疾病中，胆管会发生类似的结构变化。其他上皮含有大量II类HLA抗原的管道也会受到影响，例如泪腺和胰腺的管道。该疾病可能表现为干燥综合征。

在原发性胆汁性肝硬化患者中，经常检测到HLADR3，DR4，DR2。

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風險因素

原发性胆汁性肝硬化与其他自身免疫性疾病有关，例如类风湿性关节炎、干燥综合征、CREST综合征、自身免疫性甲状腺炎和肾小管酸中毒，这些疾病也被认为具有自身免疫发展机制。

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發病

原发性胆汁性肝硬化的主要发病因素：

1. 针对胆管的自身免疫反应的发展。

原发性胆汁性肝硬化是基于无菌性自身免疫性破坏性胆管炎和胆管炎，这与肝内胆管（小叶间胆管和隔胆管）自身抗体的形成有关。免疫攻击的目标是胆管主要组织相容性复合体 (HLA) 的抗原。在T淋巴细胞和自然杀伤细胞过度产生γ-干扰素的影响下，胆管上皮细胞膜上表达I类和II类HLA抗原。因此，胆管细胞成为细胞毒性T淋巴细胞和抗体的作用对象。具有主要致病意义的主要抗体是胆管内膜抗体——抗线粒体抗体。目前，已知有9种针对线粒体内膜和外膜抗原的抗体。几乎所有原发性胆汁性肝硬化病例_都会检测到针对线粒体内膜M2抗原的抗体，这些抗体被认为是肝硬化的诊断依据。抗线粒体抗体（针对线粒体M4抗原_）在原发性胆汁性肝硬化合并自身免疫性肝炎时可检测到；在原发性胆汁性肝硬化快速进展期，可检测到针对线粒体M8抗原的抗体；在原发性胆汁性肝硬化早期，可检测到针对M9抗原_的抗体_。

抗线粒体抗体属于IgM类。免疫复合物由肝胆和线粒体抗原、抗线粒体抗体以及补体C3组成。免疫复合物在血液中大量循环，并沉积在胆管中，引起免疫炎症——自身免疫性非细菌性胆管炎和胆管炎。原发性胆汁性肝硬化中的星状网状内皮细胞（库普弗细胞）无法清除免疫复合物，这为免疫炎症的长期持续创造了先决条件。

几乎100%的原发性胆汁性肝硬化患者血液中都能检测到抗线粒体抗体 (AMA)。这些抗体并非器官或物种特异性抗体。这些抗体所针对的抗原位于线粒体内膜上。抗原成分M2是原发性胆汁性肝硬化患者血清中的特异性成分。已鉴定出四种M2抗原多肽，它们均属于线粒体酶丙酮酸脱氢酶 (PDH) 复合物。E1-2-酮酸脱氢酶复合物，分子量为50 kDa；E2-二氢硫辛酰胺酰基转移酶复合物，分子量为74 kDa；E3-2-酮戊二酸复合物，分子量为50 kDa。PDH还包含X蛋白（52 kDa），该蛋白与E2发生交叉反应。酶联免疫吸附试验 (ELISA) 可检测 E2 及其 M2 复合物的成分。该检测可在 88% 的病例中诊断原发性胆汁性肝硬化，特异性达 96%。如果血清中缺乏 M2 抗体，则诊断原发性胆汁性肝硬化的可能性不大。特异性高且灵敏的 ELISA 检测并非总是可行；在这种情况下，通常使用大鼠肾脏作为底物，通过间接免疫荧光法检测血清中的线粒体抗体。这项技术较为复杂，经验不足的实验室可能会出现假阴性结果。

还有其他线粒体抗原和抗体。抗M9抗体在原发性胆汁性肝硬化早期即可检测到，患者健康亲属以及处理原发性胆汁性肝硬化患者血清的实验室技术人员中也可见。10-15%的健康人群中存在抗M9抗体。在存在M2、M4和M8的情况下，也可能检测到；它们的存在可能提示病情进展较快。M3与药物反应有关，M6与异丙烟肼有关，M5与系统性结缔组织疾病有关。

抗核抗体（AHA）是一种针对分子量为200 kDa的多肽的抗体，在29%的原发性胆汁性肝硬化患者中可引起核周发光。其与原发性胆汁性肝硬化中AMA的关系尚不明确。

除了抗线粒体抗体外，原发性胆汁性肝硬化患者还会检测到其他抗体：抗核抗体（20-40%）；抗平滑肌成分抗体（10-50%）；抗胆管成分抗体（60%）；类风湿因子；抗甲状腺抗体、抗淋巴细胞抗体、抗血小板抗体；抗核糖核蛋白抗体、抗乙酰胆碱受体抗体。其中，抗线粒体抗体最具特征性；80%-100% 的原发性胆汁性肝硬化患者可检测到此类抗体。

2. 胆管上皮细胞上细胞间粘附分子的表达。

近年来，一类细胞膜蛋白——细胞间粘附分子 (ICAM) 已被证实在致病机制中发挥重要作用。胆管上皮中T细胞的细胞毒性诱导和维持是通过淋巴细胞粘附于靶细胞和免疫细胞来实现的。反过来，淋巴细胞粘附又通过白细胞抗原与细胞间粘附分子 ICAM-1 和 ICAM-2 的相互作用实现。

仅在原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎患者中观察到胆管上皮细胞上的 MKAM-1 表达。

MCAM-1 是淋巴细胞粘附的关键介质，因此，小叶间小管中这些分子的表达增加会增加 I 细胞介导的对它们的损伤。

3. 迟发型超敏反应的发展。

胆管上皮细胞对线粒体抗原产生迟发型超敏反应，导致肝内胆管上皮细胞（抗原特异性或抗体依赖性K细胞）溶解。胆管上皮细胞中MKAM-1的表达促进了这一过程。

4. T淋巴细胞亚群的破坏。

在患有原发性胆汁性肝硬化的患者中，淋巴细胞的T抑制功能出现先天性或获得性缺陷，并且T辅助淋巴细胞的活性显着增加，这导致与胆道小管成分相关的自身免疫反应的发展。

5. 胆汁酸代谢紊乱。

胆管上皮的损伤导致胆汁酸进入管周围间隙，从而促进炎症反应、纤维化和肝硬化的形成。

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症狀 原发性胆汁性肝硬化

约30%-50%的患者起病隐匿；原发性胆汁性肝硬化是因肝功能检查异常（通常伴有碱性磷酸酶升高）偶然发现的。症状或体征可出现在疾病的任何阶段，包括疲劳或胆汁淤积体征（以及由此导致的脂肪吸收不良和维生素缺乏、骨质疏松症）、肝细胞功能障碍或肝硬化。症状通常逐渐出现。超过50%的患者以瘙痒、疲劳或二者兼有为首发症状，并且可能在其他症状出现前数月或数年出现。随着疾病进展，其他常见表现包括肝脏肿大、硬结和轻度压痛（25%）；脾肿大（15%）；色素沉着（25%）；黄斑瘤（10%）；以及黄疸（10%）。最终，肝硬化的所有症状和并发症都会出现。还可能出现周围神经病变和其他与 PBC 相关的自身免疫性疾病。

原发性胆汁性肝硬化主要影响女性，发病年龄多在 35-50 岁之间。男性很少患原发性胆汁性肝硬化。原发性胆汁性肝硬化主要影响女性，发病年龄多在 35-50 岁之间。男性很少患原发性胆汁性肝硬化。

该疾病起病突然，通常伴有瘙痒，不伴有黄疸。患者通常首先咨询皮肤科医生。黄疸可能不出现，但大多数情况下，黄疸在瘙痒出现后 6 个月至 2 年内出现。约四分之一的病例黄疸和瘙痒同时出现。在瘙痒出现之前出现黄疸的情况极为罕见；在任何疾病阶段，没有瘙痒的黄疸都不典型。瘙痒可能在妊娠期出现，被认为是妊娠晚期胆汁淤积性黄疸。患者通常会受到右上腹部持续疼痛的困扰（17%）。随着时间的推移，疼痛可能会消失。为了明确诊断，需要进行上消化道内镜检查。患者通常会感到疲劳加剧。

原发性胆汁性肝硬化初期

1. 皮肤瘙痒是原发性胆汁性肝硬化初期最典型的症状。起初，皮肤瘙痒可能是间歇性的，然后变为持续性的、疼痛的，并在夜间和温水浴后加剧。

皮肤瘙痒通常与黄疸同时出现，但有些患者的皮肤瘙痒先于黄疸出现，而黄疸可能在数月甚至数年后才出现。皮肤瘙痒伴有搔抓，并常伴有皮肤感染。瘙痒会给患者带来极大的困扰，甚至难以忍受，患者甚至在睡梦中也会搔抓。皮肤瘙痒是由胆汁酸在血液中积聚并刺激皮肤神经末梢引起的。据推测，肝脏会产生特殊物质——致痒物质，从而引起皮肤瘙痒。皮肤可出现苔藓样变（增厚、粗糙、纹理加深）。

2. 皮肤色素沉着为深褐色——55-60%的患者在疾病初期会出现这种现象。这种现象是由黑色素沉积引起的，首先出现在肩胛骨区域，然后是关节伸肌表面区域，最后是身体其他部位。
3. 约50%的原发性胆汁性肝硬化患者在早期会出现缓慢加重的胆汁淤积型黄疸。疾病早期出现快速加重的黄疸被认为是预后不良的征兆，提示病情活动性强且进展迅速。
4. 20%-35%的患者会出现黄斑瘤。它们是胆固醇沉积引起的皮肤上凸起的黄色软组织。黄斑瘤主要发生在上眼睑，但也可见于手掌、胸部、背部、肘部伸肌面、膝关节和臀部。
5. 原发性胆汁性肝硬化初期的肝外表现——“肝掌”、“血管星”十分少见（仅个别患者有）。
6. 肝肿大是原发性胆汁性肝硬化的特征性体征，大多数患者均有表现。肝脏突出肋弓下缘2-3厘米，致密，边缘光滑，呈尖状。
7. 脾肿大——50-60％的患者有脾肿大，脾肿大程度较小，没有脾功能亢进的体征。
8. 非特异性症状-在原发性胆汁性肝硬化的初期，可能会出现右季肋部疼痛，关节疼痛，肌肉疼痛，消化不良症状（食欲不振，恶心，口苦），并且可能会出现体温升高。

原发性胆汁性肝硬化晚期

1. 全身症状（非特异性表现）。原发性胆汁性肝硬化晚期，疾病的非特异性症状会急剧出现。患者会担心出现剧烈的全身乏力、体温升高至低热（有时甚至发热）、体重显著下降以及食欲不振。
2. 皮肤瘙痒，皮肤及其附属物发生改变。在此阶段，剧烈的皮肤瘙痒持续存在。色素沉着的皮肤增厚、粗糙，尤其是在手掌和脚掌部位。在晚期，会出现浓密的皮肤水肿（类似硬皮病，色素沉着加重了这种相似性）。可见多处抓痕，这些抓痕可能会感染。通常会出现色素脱失灶（类似白癜风）、丘疹、水疱性皮疹，水疱破裂后会留下痂皮。指甲可能出现色素沉着和增厚，呈镜面状，指骨末端增厚，呈鼓槌状。在极少数情况下，面部和四肢会出现毛发增多。黄瘤是其特征性表现。“肝掌”和“血管星状”的出现也是其特征性表现。
3. 肝脾肿大。原发性胆汁性肝硬化晚期，肝脏急剧增大，致密，边缘清晰。脾脏明显增大，部分患者出现脾功能亢进（全血细胞减少）。
4. 门静脉高压综合征。原发性胆汁性肝硬化晚期，门静脉高压综合征是其特征性表现，尤其会出现食管和胃静脉曲张，并可能出现出血。然而，此阶段出现腹水的情况并不多见，腹水更多是疾病晚期的特征。
5. 脂溶性维生素吸收不良综合征。胆汁分泌和排泄受损导致小肠绒毛萎缩，并引发脂溶性维生素D、A、K吸收不良综合征。维生素D缺乏症表现为以下症状：

• 出现骨质疏松症，其特征是关节（“胆汁性风湿病”）、骨骼、肋骨、椎骨疼痛；病理性骨折；脊柱后凸；在骨 X 光片上发现骨质稀疏区域（肋骨、肩胛骨、骨盆、肋颈等）。
• 牙齿的硬板被破坏，牙齿就会松动、脱落。

维生素 A 吸收减少会导致皮肤营养障碍、皮肤干燥加剧和视力障碍。

维生素 K 吸收受损会导致出血综合征的发生，肝脏中凝血酶原和其他促凝物质的合成受损也会加剧这种症状。

6. 全身表现。对于晚期原发性胆汁性肝硬化，各内脏器官的病变也有典型的全身性表现：

• 70%-100%的严重胆汁淤积患者可确诊为干燥综合征。干燥综合征的症状可能较为轻微，不易察觉，尤其由于剧烈的皮肤瘙痒是该病的主要主观症状。
• 内分泌失调表现为女性卵巢功能障碍（闭经、痛经）、男性睾丸功能障碍（性欲减退、性无力、第二性征发育迟缓、睾丸萎缩、阴茎缩小）；肾上腺皮质功能减退；下丘脑；胰腺内分泌功能低下，表现为糖耐量受损或明显的糖尿病；
• 肺损伤表现为弥漫性肺硬化（肺部图案变形，胸部 X 光片上出现纤维状、环状、细胞阴影）和纤维化肺泡炎。
• 肾脏损害的特征是肾小球肾炎，小管间质性肾炎的发展；
• 消化系统功能障碍表现为慢性胃炎，十二指肠炎，十二指肠淤积，小肠低血压。慢性胰腺炎常伴有胰腺分泌功能下降和脂肪泻;
• 周围淋巴结肿大。

原发性胆汁性肝硬化的全身表现是由于肝内胆管、唾液腺、肾脏、其他内脏器官和内分泌腺的组织抗原的共同性以及由于各器官存在血管炎而产生的交叉免疫反应所致。

7. 相关疾病。

原发性胆汁性肝硬化与几乎所有已知的自身免疫性疾病均有合并症，尤其常与系统性结缔组织疾病合并，尤其是类风湿性关节炎、皮肌炎、混合性结缔组织病和系统性红斑狼疮。

4%的原发性胆汁性肝硬化病例合并硬皮病，也可能合并CREST综合征。硬皮病通常局限于指端硬化，面部、前臂和小腿均可受累。可出现角膜结膜炎。这些患者通常携带分子量为20-52 kDa的Ro抗体。近75%的患者可出现口干和眼干；在某些情况下，这些表现与关节炎合并，构成完全性干燥综合征。

其他相关皮肤病变包括免疫复合物毛细血管炎和扁平苔藓。约20%的病例会出现自身免疫性甲状腺炎。已有报道可出现弥漫性毒性甲状腺肿。

空肠纤毛可能萎缩，类似乳糜泻。另一种罕见的相关疾病可能是溃疡性结肠炎。

已经证明原发性胆汁性肝硬化有发生自身免疫性血小板减少症和出现胰岛素受体自身抗体的可能性。

肾脏并发症包括 IgM 相关性膜性肾小球肾炎。

远端肾小管铜沉积可能导致肾小管酸中毒。肾小管损伤的其他表现可能包括低尿酸血症和高尿酸尿症。35%的病例会出现菌尿，也可能无症状。

原发性胆汁性肝硬化与选择性 IgA 缺乏症的组合已被描述，这表明 IgA 依赖性免疫机制不参与该疾病的发病机制。

原发性胆汁性肝硬化患者罹患乳腺癌的风险比普通人群高4.4倍。

已发现原发性胆汁性肝硬化与横贯性脊髓炎的合并症，该病由血管炎和坏死性脊髓病引起。杵状指常见，并可能发展为肥大性骨关节病。

由于胆汁流量减少，以及胰管可能受到免疫损伤，导致胰腺功能不全。

39%的病例在ERCP检查中发现胆管结石，通常为色素性结石。有时，胆管结石会伴有临床表现，但很少迁移至胆总管。

肺部气体交换障碍可能与X光检查发现的结节和间质纤维化有关。肺活检可发现肺间质组织损伤。此外，肺间质中还存在巨细胞肉芽肿的形成。此类患者常伴有Ro抗体形成，并发展为干燥综合征。

CREST综合征伴有间质性肺炎和肺血管损伤。

81%的患者，计算机断层扫描显示胃肝韧带和肝门淋巴结肿大。也可观察到心包和肠系膜淋巴结肿大。

在男性中，原发性胆汁性肝硬化可与淋巴肉芽肿病、结肠癌、支气管癌和前列腺癌同时存在。

原发性胆汁性肝硬化终末期

终末期（肝功能衰竭和门静脉高压失代偿期）的临床表现与II期相同，但更为明显且进展缓慢。此外，失代偿性门静脉高压（水肿、腹水、食管静脉曲张出血、胃静脉出血、痔静脉出血）、患者衰竭、严重的吸收不良综合征以及肾脏损害是其特征。

晚期患者皮肤瘙痒感可能减轻甚至消失。肝脏和肝肾功能衰竭进展，出现严重肝性脑病，最终导致肝昏迷。

原发性胆汁性肝硬化患者的主要死亡原因是肝昏迷、食道和胃静脉曲张出血。

“无症状”患者

自动化生化检测的广泛应用提高了无症状病例的检出率，通常是通过血清碱性磷酸酶水平升高来发现的。对于AMA滴度为1:40或更高的患者，即使患者其他方面无症状且血清碱性磷酸酶水平正常，肝活检也几乎总能发现通常与原发性胆汁性肝硬化相符的改变。

接受与原发性胆汁性肝硬化相关疾病检查的患者（如系统性结缔组织疾病或甲状腺疾病）以及有家族病史的患者可能被诊断患有原发性胆汁性肝硬化。

临床检查可能未发现任何疾病体征。抗氨甲酰肌醇（AMA）始终可检测。血清碱性磷酸酶和胆红素水平可能正常或略有升高。胆固醇和转氨酶水平可能保持不变。

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原发性胆汁性肝硬化的病程

无症状进展的患者预期寿命通常为10年。出现疾病临床表现和黄疸的患者预期寿命约为7年。

脂肪泻可能引起腹泻。体重下降缓慢。患者最担心的是疲劳，但通常不会影响正常生活。该病无发热；腹痛罕见，但可能持续很长时间。

皮肤黄瘤很常见，有时出现得很急性，但很多情况下病情进展而没有黄瘤形成；在疾病的终末期，黄瘤可能会消失。

手指、脚踝和小腿的皮肤增厚粗糙。黄瘤病可导致多发性周围神经病，表现为手指疼痛（尤其是在开门时）和脚趾疼痛。背部可能出现一块未受损的皮肤，形状像蝴蝶翅膀，无法触及，也没有任何抓挠痕迹。

骨骼改变是慢性胆汁淤积的并发症，尤其在严重黄疸患者中更为明显。晚期患者会出现背部和肋骨疼痛，有时甚至会发生病理性骨折。

十二指肠常形成溃疡，并伴有出血。

食管静脉曲张出血可能是该疾病的首发表现，甚至在淋巴结出现之前即可出现。在此阶段，门静脉高压症最有可能发生在窦前期。在5.6年的观察中，265例患者中有83例（31%）出现食管静脉曲张，其中40例（48%）出现出血。

肝细胞癌 (HCC) 非常罕见，因为结节性肝硬化仅在晚期发展。

階段

Child-Turcotte-Pugh分类

临床1和实验室参数	1	2	3
脑病（程度）	不	1-2	3-4
腹水	不	轻度（可用利尿剂治疗）	尽管接受利尿治疗，但症状仍属中度
PV（以秒为单位的增量）	<4	4-6	>6
嗯	<1.7	1.7-2.3	>2.3
白蛋白（克/分升）	>3.5	2.8-3.5	<2.8
胆红素（毫克/分升）	<2	2-3	>3

¹评估分级：5-6 分 - A 级（低风险）；7-9 分 - B 级；10-15 分 - C 级（高风险）。

• 第一阶段：睡眠障碍；注意力下降；抑郁、焦虑或烦躁。
• 第二阶段：嗜睡；迷失方向；短期记忆力下降；脱抑制行为。
• 第三阶段：嗜睡；意识混乱；健忘；愤怒；偏执或其他异常行为。
• 第四阶段：昏迷。

宏观上看，肝脏肿大，呈绿色，肝门处可见肿大的淋巴结。

根据穿刺活检资料，可区分原发性胆汁性肝硬化演变的4个形态学阶段。

1. 非化脓性破坏性胆管炎阶段：小叶间（门管）胆管和隔胆管炎性浸润和破坏，并伴有肉芽肿反应。扩张的门管内浸润淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞。门管浸润物通常不会深入肝实质；仅有单个淋巴细胞或淋巴细胞群浅层渗入肝小叶。电子显微镜检查显示基底膜完整性受损。在受累胆管附近可见由上皮样细胞和巨型多核细胞组成的肉芽肿。此阶段无胆汁淤积的组织学征象。
2. 胆管增生和胆管周围纤维化阶段。门管区出现胆管上皮增生灶，伴有淋巴浆细胞浸润和胆管崩解，并伴有浸润物扩散至门管区周围。出现原发性胆汁性肝硬化的特异性体征——“空门管”，其炎性浸润物中不含胆管。结缔组织在剩余胆管周围生长。由于胆管减少，导致胆汁淤积。随后，肝脏内肉芽肿数量减少，其中许多肉芽肿发生纤维化。
3. 肝脏炎症浸润时的基质纤维化。

在此阶段，结缔组织层形成，从门管延伸并与邻近的门管（门静脉隔）相连，并将中央静脉与门管（门静脉中央隔）相连。胆管增生减少，小叶间胆管和隔胆管减少，自然导致胆汁淤积增加。与此同时，肝实质细胞浸润增加，肝细胞坏死增多，纤维化加重，并形成单叶假小叶。

4. 最后阶段。

此阶段的特征是肝大结节性或混合性肝硬化的所有症状，伴有明显的胆汁淤积，以及胆管实质的衰竭。

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診斷 原发性胆汁性肝硬化

中年女性患者若出现提示胆汁淤积的典型特征或生化改变，则应怀疑原发性胆汁性肝硬化：碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转肽酶升高，但氨基转移酶（ALT和AST）变化轻微。早期血清胆红素通常正常；胆红素升高提示病情进展，预后不良。血清免疫球蛋白M（IgM）显著升高。血清抗线粒体抗体阳性（有时在自身免疫性1型肝炎中也呈低滴度阳性）强烈提示诊断。原发性胆汁性肝硬化患者的其他自身抗体包括类风湿因子（66%）、抗平滑肌抗体（66%）、抗甲状腺抗体（40%）和抗核抗体（35%）。通常进行肝活检以确诊，并发现病程中胆管受累的早期特征性体征。然而，原发性胆汁性肝硬化有四个阶段，随着纤维化的进展，它在形态上与其他形式的肝硬化变得难以区分。

应排除肝外胆道阻塞；如有必要，可使用仪器研究方法（包括超声、磁共振胰胆管造影，如有指征，还可使用 ERCP）。

实验室数据

1. 全血细胞计数：疾病活动期可出现贫血、血沉增快、白细胞增多等体征，若出现脾功能亢进症，可出现全血细胞减少。
2. 尿液常规分析：蛋白尿、胆红素尿、尿胆素缺失。粪便粪胆素分析呈弱阳性或阴性，粪便颜色淡或变色（无胆汁）。
3. 血液生化检查：胆汁淤积的生化综合征特征性为高胆红素血症（主要由于结合胆红素增多所致）；胆汁流出完全停止时，高胆红素血症达250-340μmol/l，血液中碱性磷酸酶、5-核苷酸多肽、γ-谷氨酰转肽酶、胆汁酸（尤其是石胆酸）、铜、胆固醇、β-脂蛋白、磷脂、非酯化脂肪酸含量增多；血液中铁含量降低。原发性胆汁性肝硬化早期，上述胆汁淤积酶的活性已增高。血清氨基转移酶活性也增高，γ-和β-球蛋白含量增高，白蛋白水平降低。
4. 免疫学血液检查：T淋巴细胞总数、活化T淋巴细胞和抑制性T淋巴细胞减少。循环免疫复合物数量增加。血液中IgM含量增加，通常IgA和IgG含量也增加。

抗线粒体抗体 (AMA) 的检测非常常见，在疾病早期即可检测到。AMA 滴度与原发性胆汁性肝硬化的活动程度、分期和组织学表现相关。即使在临床前期也可检测到 AMA，并且在整个疾病期间不会消失。最典型的检测结果是抗线粒体腺嘌呤核苷酸转运蛋白抗体 (ANT 抗体) 或线粒体 ATP 酶抗原 M2。1 _: 20 - 1:40 的滴度具有诊断意义。在某些情况下，血清中可检测到抗甲状腺球蛋白、类风湿因子等抗体。

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仪器数据

• 肝脏及胆道超声检查：肝脏肿大，胆管未见改变。可能发现胆道结石（20-30% 的患者）。
• 脾脏超声检查：脾肿大。
• FEGDS：肝硬化发展至晚期，可发现食道、胃部静脉曲张。
• 肝活检。

间隔胆管或小叶间胆管受累是原发性胆汁性肝硬化的诊断特征。这些胆管在肝活检中通常无法显示，但在开放性活检中通常清晰可见。随着外科手术频率的降低，此类活检越来越少。活检获取的材料应由经验丰富的病理学家进行检查。

该疾病始于小胆管上皮的损伤。组织学检查显示，直径小于70-80 µm的胆管遭到破坏，尤其是在早期阶段。上皮细胞水肿，嗜酸性增多，形状不规则。胆管管腔不平整，基底膜受损。有时胆管破裂。在受损胆管周围，可见淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞和组织细胞浸润。肉芽肿常形成，通常位于1区。

胆管被破坏。淋巴样细胞簇沿胆管走行，胆小管开始增生。肝动脉分支可见于门管区，但未见伴行的胆管。纤维化延伸至门管区以外，可见逐步坏死。组织化学检查发现大量铜和铜结合蛋白沉积。纤维隔膜逐渐破坏肝脏结构，形成再生结节。再生结节通常分布不均，因此在活检的某些区域可见肝硬化，而在其他区域则不可见。在某些区域，小叶结构未受破坏。早期胆汁淤积仅限于1区（门管区）。

在 25% 的病例中，肝细胞中发现了类似于酒精性肝病中观察到的透明沉积。

根据组织学图像，可区分为4个阶段：

• 第一阶段——胆管明显受损；
• 第二阶段——胆管增生；
• 第三阶段 - 瘢痕形成（隔膜和桥接纤维化）；
• IV期 - 肝硬化。这种分期意义不大，因为肝脏病变呈局灶性，且在肝脏不同部位发生的频率不同。各期之间没有明显差异。II期和III期尤其难以区分。肝硬化病程变化显著；即使没有症状，也可能出现与晚期III期相当的症状。此外，多次活检显示，同一阶段可能持续多年。

• 采用 131I 标记的玫瑰红进行放射性同位素肝造影显示肝脏排泄功能明显受损。
• 输注胆管造影（在高胆红素血症不超过正常值的3-4倍时进行）：显示肝外胆管未发生变化。

诊断标准

1. 剧烈皮肤瘙痒，肝外表现（干燥综合征，类风湿性关节炎等）。
2. 血清中胆汁淤积酶的活性较正常增加2-3倍。
3. 超声和X射线造影显示肝外胆管正常。
4. 检测血清中滴度大于1:40的抗线粒体抗体。
5. 血清中 IgM 水平升高。
6. 肝穿刺有特征性改变。

诊断原发性胆汁性肝硬化需符合第4项和第6项标准，或上述体征中的3-4项。此外，还应考虑缺乏乙肝、丙肝、丁肝病毒标志物。

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调查计划

1. 常规血液、尿液和粪便分析。尿液胆红素和尿胆素分析，粪便粪胆素分析。
2. 血液生化检查：总蛋白及蛋白组分测定、氨基转移酶测定、升华物及麝香草酚测定；生化胆汁淤积综合征的检测（碱性磷酸酶活性、γ-谷氨酰转肽酶、5-核苷酸酶、胆红素、胆固醇、脂蛋白、非必需脂肪酸（NEFA）、铜测定）。尿素及肌酐测定。
3. 免疫学血液检查：测定T淋巴细胞及其亚群、B淋巴细胞、免疫球蛋白、抗线粒体抗体、类风湿因子、平滑肌抗体、甲状腺球蛋白、循环免疫复合物的含量和活性。
4. 肝脏、胆管、脾脏、肾脏的超声波检查。
5. 放射性同位素肝造影。
6. FEGDS。
7. 腹腔镜检查并进行靶向肝活检；如果无法进行腹腔镜检查，则在超声控制下进行穿刺肝活检。
8. 若需要与继发性胆汁性肝硬化进行鉴别诊断，则需进行输注胆管造影（高胆红素血症超过正常值3-4倍）。

鑑別診斷

最常见的是，原发性胆汁性肝硬化必须与继发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、伴胆汁淤积综合征的慢性活动性肝炎、肝脏和胆道癌症以及服用药物引起的胆汁淤积相鉴别。

在原发性胆汁性肝硬化的早期，由于没有明确的组织学图像，原发性胆汁性肝硬化与伴胆汁淤积综合征的活动性肝炎的鉴别诊断可能非常困难，特别是因为原发性胆汁性肝硬化长期以慢性破坏性胆管炎的形式发展，而没有明显的肝硬化体征。

通常需要区分原发性胆汁性肝硬化与药物性胆汁淤积性肝炎。与原发性胆汁性肝硬化不同，药物性胆汁淤积性肝炎的特征如下：

• 服用导致胆汁淤积的药物史（类固醇合成代谢剂、氯丙嗪、口服避孕药、甲睾酮、氯磺丙脲、布加霉素、磺胺类药物等）；
• 血液中缺乏抗线粒体抗体；
• 在肝活检中，小叶间胆管的破坏和门管的细胞浸润不太明显；
• 停止用药会导致胆汁淤积综合征的逆转发展。

通常需要区分原发性胆汁性肝硬化和机械性（肝下）黄疸。

这些病例的诊断基础是使用超声波（检测结石、肿瘤、肝总管外部压迫、胆总管）、逆行胆管造影、计算机断层扫描，在诊断不明的病例中，使用腹腔镜检查甚至开腹手术。

原发性胆汁性肝硬化的鉴别诊断

疾病	特点	美国医学会	肝活检
中国人民银行	女性更容易生病 伴有瘙痒 血清碱性磷酸酶升高	被揭露	胆管损伤 淋巴细胞簇 小的逐步坏死 小叶完整 隔周胆汁淤积
原发性硬化性胆管炎	男性更容易生病 与溃疡性结肠炎有关 通过胆管造影诊断	缺失或滴度低	胆管纤维化和增生 洋葱皮导管纤维化
胆汁淤积型结节病	频率上不存在性别差异。 黑人更容易生病 伴有瘙痒 血清碱性磷酸酶升高 胸部X光检查结果的变化	没有任何	大量肉芽肿 胆管中度改变
自身免疫性胆管病	女性更容易生病 血清SF水平高 血清中 AHA 滴度高	没有任何	胆管损伤 淋巴细胞簇 小的逐步坏死
胆汁淤积药物反应	病史 服药后6周内出现症状 迅速启动	没有任何	单核细胞（有时为嗜酸性粒细胞）浸润门管区；形成肉芽肿和脂肪浸润

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治療 原发性胆汁性肝硬化

治疗目标包括抑制或逆转肝脏病理、治疗并发症（慢性胆汁淤积和肝功能衰竭），并最终进行肝移植。应避免饮酒和使用任何肝毒性药物。熊去氧胆酸（每次4.3-5 mg/kg，每日两次口服，或每次3.25-3.75 mg/kg，每日四次，随餐服用）可减轻肝损伤、延长生存期并延缓肝移植。约20%的患者在治疗4个月后生化指标未见改善；这些患者病情可能进展，并需要在几年内进行肝移植。其他推荐的药物包括糖皮质激素、青霉胺、秋水仙碱、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素和苯丁酸氮芥，并不能改善整体临床疗效或得出相互矛盾的结果。

瘙痒可用考来烯胺（每日两次，每次6-8克）控制。部分瘙痒患者对熊去氧胆酸和UFO有反应；其他患者对利福平或阿片类拮抗剂（如纳曲酮）有反应。脂肪吸收不良可能需要补充钙和维生素A、D、E和K。骨质疏松症患者应在补钙的同时，辅以维生素D、运动疗法、双膦酸盐、雌激素或雷洛昔芬。晚期患者可能需要治疗门静脉高压症或肝硬化。

肝移植疗效极佳。其常见适应症为失代偿性肝病：复发性静脉曲张出血、顽固性腹水、严重瘙痒和肝性脑病。肝移植后一年生存率超过90%，五年生存率超过80%。原发性胆汁性肝硬化患者在最初几年内约有15%会复发，但这一复发情况临床意义不大。

对症治疗

对所有患者进行原发性胆汁性肝硬化的对症治疗，以减少瘙痒和脂肪泻。

由于胆汁流入肠道不足，维生素D和钙的流失会导致骨软化症，需要补充维生素D和钙来治疗。骨质疏松症更为常见，其临床意义也更为重大。骨质疏松症难以治疗，但仍然需要补充钙、日晒和增加体力活动。可以进行激素替代疗法，但这会增加患乳腺癌的风险。降钙素治疗已被证明无效。

免疫抑制剂

其疗效低下，远低于自身免疫性慢性活动性肝炎，后者使用皮质类固醇可显著改善病情。硫唑嘌呤、青霉胺和苯丁酸氮芥已被证明无效。使用皮质类固醇可以减轻临床症状，改善生化指标，但会增加骨吸收，因此不宜使用。

小型研究表明，环孢素A可缓解症状并改善生化指标。肝活检数据表明其可减缓病情进展。该药物的使用因其肾毒性和高血压作用而受到限制；长期使用不安全。

每周口服15毫克甲氨蝶呤也有助于减轻症状，并降低血清碱性磷酸酶和胆红素水平。肝活检显示炎症减轻。梅奥预后指数保持不变。不良反应包括白细胞和血小板计数下降趋势，提示可逆性骨髓毒性。12%-15%的病例会出现间质性肺炎，停药并使用皮质类固醇后病情会逆转。甲氨蝶呤对生存率几乎没有影响。该药物对原发性胆汁性肝硬化病程的影响差异很大。一般而言，该药物不应用于治疗原发性胆汁性肝硬化；目前仅在正在进行的临床试验中使用。

秋水仙碱抑制胶原蛋白合成并促进其破坏。对于原发性胆汁性肝硬化患者，该药物可改善肝脏的合成功能，但不会影响生存。秋水仙碱是一种廉价药物，几乎没有副作用，但其对原发性胆汁性肝硬化的疗效应该被认可为微乎其微。

熊去氧胆酸是一种对肝脏无毒的亲水性胆汁酸，可降低内源性胆汁酸可能产生的肝毒性。熊去氧胆酸价格昂贵，一般剂量为每公斤体重13-15毫克，每日两次：午餐后和晚餐后。法国进行的一项安慰剂对照研究表明，熊去氧胆酸可减缓病情进展，提高生存率，并减少肝移植需求。血清胆红素水平降低。如果基线胆红素水平高且存在肝硬化，治疗结果会更差。加拿大进行的一项研究结果不太乐观：血清胆红素水平下降，生化参数改善，但临床表现、肝组织学、生存率或肝移植前的治疗持续时间均未改变。在梅奥诊所的一项使用安慰剂的研究中，接受熊去氧胆酸治疗的患者血清胆红素水平翻倍所需的时间仅略有增加。肝组织学未发生变化。在疾病早期阶段，预后较好。一项针对该主题所有研究的荟萃分析显示，生存率和肝移植时间显著增加，但幅度不大。熊去氧胆酸并非治疗原发性胆汁性肝硬化的灵丹妙药。然而，除已安排肝移植的终末期患者外，所有患者都应使用熊去氧胆酸。是否使用熊去氧胆酸治疗早期无症状患者并非易事；应根据治疗费用，根据个体情况酌情决定。

采用较低剂量药物联合治疗可能更有效，例如可以将秋水仙碱和熊去氧胆酸或熊去氧胆酸和甲氨蝶呤联合使用。

目前，原发性胆汁性肝硬化尚无足够有效的特异性治疗方法。在疾病早期，使用熊去氧胆酸可带来一些改善。

已进行的研究存在诸多缺陷，例如研究时间短、患者人数少。对于病程如此漫长且多变的疾病，很难确定任何干预措施的长期统计学显著影响。任何研究都应注明每组患者的数量。在疾病早期、无症状阶段，感觉良好的患者无需治疗。对于预后不良和晚期疾病，治疗也不太可能产生效果。研究应纳入处于疾病中期的人群。评估任何治疗的有效性，都必须依赖大型临床试验的结果。

食管静脉曲张出血可能在早期阶段发生，甚至在发展为真正的结节性肝硬化之前。因此，对此类患者进行门腔静脉分流术并取得积极效果也就不足为奇了。肝性脑病很少发生。低危人群的治疗效果尤其良好。在某些情况下，经颈静脉肝内门体分流术（使用支架）是有效的。

除非胆结石引起剧烈疼痛或位于胆总管内，否则不应切除胆结石。胆囊切除术的适应症非常罕见，且患者耐受性较差。

肝移植

当患者的活动能力显著下降，几乎无法离开家时，即为肝移植的指征。肝移植的指征还包括顽固性瘙痒、腹水、肝性脑病、食管静脉曲张出血和复发性感染。疾病早期进行移植成功率更高，且成本效益更高。当血清胆红素水平达到150 μmol/L（9 mg%）时，患者可能应转诊至肝移植中心。

移植后生存率显著提高。肝移植后一年生存率为85-90%，五年生存率达60-70%。25%的病例需要再次移植，通常是由于出现胆管消失综合征。手术后，患者的病情通常会显著改善。

虽然血清AMA滴度在最初几个月内会下降，但随后会再次升高。该疾病可能由于移植肝脏受损而复发。在一组患者中，16%的患者在移植后一年发现了复发的组织学证据。该疾病通常没有症状，但部分患者出现瘙痒。

在移植后的最初1-3个月内，骨密度会下降，这可能会造成灾难性的后果。骨质疏松症可能是由卧床休息和皮质类固醇治疗引起的。移植后9-12个月，新骨开始形成，骨密度也开始增加。

免疫性胆管病

在近5%的患者中，其发病症状类似于原发性胆汁性肝硬化，血清中未检测到抗麦芽酮糖苷酶（AMA）。同时，血清中可检测到高滴度的抗胆汁酸（AHA）和抗肌动蛋白抗体。该病通常无临床表现。肝脏的组织学改变与原发性胆汁性肝硬化的症状相似。使用泼尼松龙后，临床和生化指标有所改善。组织学上，肝脏炎症有所减轻，但胆管损伤仍然存在，血清中的谷氨酰转肽酶（GGT）水平很高。这些病例的疾病是原发性胆汁性肝硬化和自身免疫性慢性肝炎的结合。

預測

原发性胆汁性肝硬化在无症状的情况下，其病程难以预测，这给患者及其家属的诊断带来了极大的困难。有些病例完全没有症状，而另一些病例则出现病情逐渐恶化。目前，终末期原发性胆汁性肝硬化患者可以通过肝移植获得挽救。

无症状原发性胆汁性肝硬化患者的预期寿命与人群相比并未缩短。文献中描述的症状发展时间差异很大，这可能是由所研究患者群体的特征和研究方法决定的。疾病持续时间取决于诊断时间。梅奥诊所或皇家自由医院等专科中心通常接诊病情较晚的患者，因此这些中心出现临床表现的可能性高于奥斯陆或纽卡斯尔等区域中心的患者。一般而言，无症状原发性胆汁性肝硬化患者的临床表现在2-7年后出现。

如果出现临床表现，预后评估尤为重要，因为它有助于确定肝移植的最佳时机。如果血清胆红素水平持续高于100 μmol/l（6 mg%），患者的预期寿命将不超过2年。此外，如果老年患者出现肝脾肿大、腹水且血清白蛋白水平低于435 μmol/l（3 g%），则生存率会降低。如果组织学检查发现肝组织逐渐坏死、胆汁淤积、桥接纤维化和肝硬化，则预后更差。

31% 的患者在平均 5.6 年后会出现静脉曲张，其中 48% 的患者随后会出血。血清胆红素水平高且组织学改变显著的患者发生静脉曲张的可能性更高。食管静脉曲张确诊后，1 年生存率为 83%，3 年生存率为 59%。首次出血后，1 年生存率为 65%，3 年生存率为 46%。

没有任何模型能够准确评估个体患者的生存率。这些模型没有考虑到许多反映疾病动态的因素。它们无法预测危及生命的突发并发症，例如静脉曲张出血。

终末期持续约1年，其特征是黄疸迅速加重，黄瘤和瘙痒症状均消退。血清白蛋白和总胆固醇水平下降。出现水肿和腹水。终末期的特征是肝性脑病发作，伴有难以止血的出血，通常由食管静脉曲张引起。患者也可能因伴随感染（有时为败血症）而死亡，这些感染由革兰氏阴性菌引起。

原发性胆汁性肝硬化通常在15至20年内进展至终末期，但此时间范围因人而异。原发性胆汁性肝硬化可能在多年内不会影响生活质量。对于无症状患者，临床体征通常在2至7年后出现，但也可能在10至15年后出现。临床症状出现后，平均生存期为10年。疾病快速进展的预后体征包括症状迅速恶化、组织学改变进展、高龄、出现水肿、存在相关自身免疫性疾病以及胆红素、白蛋白、凝血酶原时间（PT）或国际标准化比值（INR）的变化。如果皮肤瘙痒消失、黄瘤缩小、血清胆固醇水平下降，则预后不良。

原发性胆汁性肝硬化是一种自身免疫性肝病，其特征是肝内胆管进行性破坏，导致胆汁淤积、肝硬化和肝功能衰竭。患者通常在体检时无症状，但可能主诉疲劳或出现胆汁淤积（如瘙痒、脂肪泻）和肝硬化（如门静脉高压、腹水）的症状。实验室检查可发现胆汁淤积、IgM 水平升高以及血清中特征性抗线粒体抗体。通常需要进行肝活检以明确诊断和疾病分期。治疗包括熊去氧胆酸、考来烯胺（用于治疗瘙痒）、补充脂溶性维生素，如果病情进展，则需进行肝移植。

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