原發性膽汁性肝硬化

膽汁性肝硬化是肝硬化的一種特殊形式，由於長時間的膽道損傷和膽汁淤積而形成。原發性膽汁性肝硬化 - 自身免疫性肝病開始為慢性非化膿性破壞性膽管炎，長流不嚴重的症狀，導致僅在肝硬化形成的後期階段長期淤積和發展。

1851年Addison和Gall首先描述了該病，然後是Hano。由於血清中膽固醇含量高，皮膚上存在黃瘤，因此稱為黃色瘤性膽汁性肝硬化。Ahrens等人提出“原發性膽汁性肝硬化”一詞。這個術語不完全準確，因為在疾病的早期階段，再生部位沒有被檢測到，並且沒有肝硬化。更正確的名稱是“慢性非靜脈破壞性膽管炎”，但它並不代替普遍接受的術語“原發性膽汁性肝硬化”。

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流行病學

原發性膽汁性肝硬化（PBC）是成人中最常見的慢性膽汁淤積性肝病。超過90％的病例發生在35-70歲的女性中。該疾病的患病率為每100萬成年人23-25人。家庭中有一組發病。

原發性膽汁性肝硬化遍布世界各地。不同國家和不同地區的發病率差異很大。具有增加的醫生的認識，診斷的改善，特別是與設定為血清反應AMA的可能性相關聯的發病率的增加，以及患者在疾病的早期階段的鑑定，以最小的症狀發生。這種疾病可以是家庭性質的; 在姐妹，雙胞胎，母親和女兒中描述了原發性膽汁性肝硬化。在紐約，在家庭原發性膽汁性肝硬化的發生率為1.33％，並在倫敦 - 5.5％。通常情況下，這種疾病是從母親傳染給女兒，第二代是在較年輕的時候發展起來的。循環AMA發生在患者的親屬中比在群體中更頻繁。

在英格蘭謝菲爾德的一項研究中，原發性膽汁性肝硬化與特定的供水來源有關。但是，與這一來源有關的特殊因素無法確定。在加拿大安大略省進行的一項研究中，沒有種族或地理傾向。為了澄清這些因素的作用，需要進一步的流行病學研究。

原發性膽汁性肝硬化的發病率與組織相容性抗原之間存在相關性。在美國的白人中，患有原發性膽汁性肝硬化的人常常發現抗原HLA-DRw8。

在許多自身免疫性疾病中檢測到C4A-QO抗原和HLA III類等位基因。在遺傳分型中，C4A-QO等位基因比健康個體更頻繁地檢測到，並且非常顯著比例的原發性膽汁性肝硬化患者俱有DRw8和C4A-QO等位基因。在患有原發性膽汁性肝硬化的母親和兩個姐妹中，組織相容性抗原的單體型證明是相同的。HLA III類抗原屬於補體系統。這使得有可能解釋原發性膽汁性肝硬化患者補體C4A組分的部分缺陷。另外，德國人確定了原發性膽汁性肝硬化與基因型DRB1 * 0301 HLA和日本人 - 與DRB1 * 0803 HLA的關係。

所有這些觀察都很難統一。他們表明，在原發性膽汁性肝硬化的發病機制中，免疫發生背景起著重要作用，它決定了遺傳性易感性。排除環境因素，尤其是感染的重要性是不可能的; 這些因素主要影響那些易患疾病的人。

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原因 原發性膽汁性肝硬化

其原因尚不清楚，但存在自身免疫機制的懷疑，因為超過95％的病例檢測到位於線粒體內部的抗原抗體。這些抗線粒體抗體不具有細胞毒性，並且不涉及膽管的破壞。

CD4 nCD8 T淋巴細胞是小膽管上皮層炎症的典型介質。有膽管擴散。膽汁酸維持並引起肝實質炎症，導致在門靜脈周圍區域發生纖維化。最終，炎症減輕，並且肝纖維化發展成肝硬化。

原發性膽汁性肝硬化的原因尚不清楚。遺傳因素可能起到一定的作用，正如該家族病例所證明的那樣，儘管其發生頻率較低（1-7％）。

原發性膽汁性肝硬化是免疫調節受損的一個例子，其中對攜帶大量組織相容性抗原的組織的耐受性喪失。如何以及為什麼這些疾病發生在膽管，這些“自身抗原”的性質是未知的。免疫病理學反應的起始因素可以用作病毒，細菌和其他一些新抗原，可能只是違反免疫調節。

在許多方面，原發性膽汁性肝硬化類似於例如在骨髓移植後觀察到的“移植物抗宿主病”，當免疫系統變得對HLA系統的外來蛋白質敏感時。由於這些疾病，在膽管中發生類似的結構變化。受其他導管影響，其上皮細胞含有大量II類HLA抗原，例如淚腺和胰腺導管。該疾病可根據乾燥綜合徵的類型進行。

在原發性膽汁性肝硬化患者中，經常發現HLADR3，DR4，DR2。

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風險因素

原發性膽汁性肝硬化與其他自身免疫性疾病，例如類風濕性關節炎，斯耶格倫綜合徵，CREST綜合徵，自身免疫性甲狀腺炎，和腎小管性酸中毒，其中還設想自身免疫機制發展相關聯。

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發病

原發性膽汁性肝硬化的主要發病因素：

1. 發展針對膽管的自身免疫反應。

與所述形成的自身抗體，以肝內膽管路徑（間隔和小葉間膽管）相關聯的原發性膽汁性肝硬化謊言無菌破壞性膽管炎和自身免疫毛細膽管的基礎。免疫攻擊的靶抗原突出主要組織相容性複合（HLA）膽管。上的膜由T-淋巴細胞和自然殺傷細胞干擾素-γ的生產過剩影響膽管上皮表達HLA抗原我和II類。其結果是，膽管細胞變得受細胞毒性T淋巴細胞和抗體的影響。具有主導致病重要性第一抗體是針對內膜膽抗體-抗線粒體抗體。內線粒體膜和外線粒體膜的9種抗原的抗體現在已知。抗體對抗原內線粒體膜M ₂在原發性膽汁性肝硬化的幾乎所有情況下檢測到的，並考慮它們特異病徵性。Antimitohovdrialnye抗體（抗原線粒體中號₄原發性膽汁性肝硬化檢測的），自身免疫性肝炎聯用，所述抗原線粒體中號₈ -原發性膽汁性肝硬化的快速進行性形式，抗原中號₉ -原發性膽汁性肝硬化的早期階段。

抗線粒體抗體被分類為IgM。形成含有肝膽固醇和線粒體抗原，抗線粒體抗體和補體C3組分的免疫複合物。大量免疫複合物在血液中循環並沉積在膽管中，引起免疫炎症 - 自身免疫性非細菌性膽管炎和膽管炎。肝臟原發性膽汁性肝硬化中的星狀網狀內皮細胞（Kupffer細胞）不能消除免疫複合物，這為長期持續存在的免疫炎症創造了先決條件。

在幾乎100％的原發性膽汁性肝硬化患者的血液中檢測到抗線粒體抗體（AMA）。它們不是器官或物種特異性的。這些抗體針對的抗原位於線粒體的內膜上。對於原發性膽汁性肝硬化患者的血清，M2的抗原組分是特異性的。鑑定了四種抗原M2多肽，它們都是線粒體酶的丙酮酸 - 脫氫酶（PDH）複合物的一部分。埃爾-2- oksokislotodegidrogenazny複合物與50 kD的E2的分子量 - digidrolipoamidatsiltransferazy絡合物的74 kDa的，E3-2-oksoglutaratny複合物的分子量為50 kDa的分子量。PDH進入蛋白X（52kDa），與E2發生交叉反應。E2和M2複合物的組分可以通過酶免疫測定（ELISA）檢測。這項研究允許在88％的病例中診斷原發性膽汁性肝硬化。它的特異性是96％。在血清中不存在M2抗體的情況下，原發性膽汁性肝硬化的診斷不太可能。進行特定的敏感ELISA不總是可能的; 在這種情況下，通常使用作為大鼠腎臟的底物通過間接免疫熒光檢測血清抗線粒體抗體。這是一項複雜的技術，在沒有足夠經驗的實驗室中會出現假陰性結果。

還有其他線粒體抗原和抗體。原發性膽汁性肝硬化的早期階段檢測到抗M9抗體，它們也可以在患者和技術人員與原發性膽汁性肝硬化血清工作的健康親屬發現。在10-15％的健康人中發現抗M9抗體。在M2的存在下，M4和M8也可以被檢測到; 可能的話，他們的存在表明疾病更加進展。M3與藥物反應有關，MB - 伴有異丙嗪的攝入，M5 - 伴有結締組織全身性疾病。

針對分子量為200kDa的多肽的抗核抗體（AHA）在29％的原發性膽汁性肝硬化患者中引起核週發射。他們與原發性膽汁性肝硬化AMA的關係尚不清楚。

與抗線粒體抗體一起，在原發性膽汁性肝硬化中發現其他抗體：抗核抗體（20-40％的病例）; 對平滑肌成分的抗體（10-50％）; 膽管成分抗體（60％）; 類風濕因子; 抗甲狀腺藥，抗淋巴細胞抗體，抗血小板抗體; 抗核糖核蛋白抗體，乙酰膽鹼受體。然而，抗線粒體抗體是最典型的，它們在80-100％的原發性膽汁性肝硬化患者中檢測到。

2. 細胞間粘附分子在膽管上皮細胞上的表達。

近年來，已經建立了一類細胞膜蛋白 - 細胞間粘附分子（MKAM）的巨大致病作用。通過將淋巴細胞粘附到靶細胞和免疫細胞上來實現膽管細胞上皮細胞的T細胞毒性的誘導和維持。反過來，淋巴細胞的粘附通過白細胞抗原和細胞間粘附分子MKAM-1和MKAM-2的相互作用來實現。

僅在原發性膽汁性肝硬化和原發性硬化性膽管炎患者中觀察到膽管上皮細胞中MKAM-1的表達。

MKAM-1是淋巴細胞粘附的關鍵介質，因此，這些分子在小葉間導管中的表達增加增加了它們由1-細胞介導的損傷。

3. 遲髮型超敏反應的發展。

響應於線粒體抗原膽管上皮開發遲髮型超敏反應這導致細胞溶解肝內膽道上皮（或抗原 - 抗體 - 細胞 - K）。這通過在膽小管的上皮細胞上表達MKAM-1來促進。

4. T淋巴細胞亞群中的干擾。

原發性膽汁性肝硬化發展淋巴細胞的T-抑制功能和T淋巴細胞輔助細胞的活性，有助於自身免疫反應的發展相對於膽汁小管的組件的顯著增加的先天性或獲得性缺陷。

5. 膽汁酸代謝紊亂。

膽管上皮的損傷導致膽汁酸進入周圍空間，這導致發生炎症反應，纖維化和肝硬化的形成。

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症狀 原發性膽汁性肝硬化

大約30-50％的患者發展為無臨床表現的疾病; 通過功能性肝試驗的變化偶然檢測到原發性膽汁性肝硬化，通常確定鹼性磷酸酶的增加。體徵或症狀可能出現在疾病的任何階段和症狀包括疲勞或膽汁鬱積（並且作為結果，脂肪和維生素缺乏症的吸收障礙，骨質疏鬆症），肝細胞功能障礙或肝硬化。症狀通常會逐漸出現。皮膚瘙癢，疲勞或兩種症狀一起是超過50％患者的初始症狀，並且可能超過其他症狀的出現數月或數年。該疾病發展的其他常見體徵包括肝臟增大，緻密化，輕度壓痛（25％）; 脾腫大（15％）; 色素沉著過度（25％）; 黃斑瘤（10％）和黃疸（10％）。最終，肝硬化的所有症狀和並發症都會發展。此外，與PBC相關的周圍神經病變和其他自身免疫性疾病可以發展。

肝臟原發性膽汁性肝硬化主要受女性影響，更常見於35-50歲。男性很少患原發性膽汁性肝硬化。大多數女性患病，更常見的是35-50歲。男性很少患原發性膽汁性肝硬化。

這種疾病突然開始，最常發癢，而不伴有黃疸。最初，患者通常轉向皮膚科醫生。黃疸可能不存在，但在大多數情況下，它在6個月內發生 - 瘙癢出現後2年。大約四分之一的黃疸和瘙癢同時出現。瘙癢症發生前黃疸的發展極為罕見; 無瘙癢的黃疸的存在對於疾病的任何階段都不是特徵性的。懷孕期間可能出現瘙癢，並被視為最後三個月的膽汁淤積性黃疸。患者常常擔心腹部右上象限持續疼痛（17％）。隨著時間的推移，它們會消失。為了明確診斷，需要對胃腸道上段進行內鏡檢查。通常會增加疲勞。

原發性膽汁性肝硬化的初期

1. 皮膚瘙癢是原發性膽汁性肝硬化初期最典型的症狀。最初，瘙癢可能會變幻無常，然後永久性，痛苦，在晚上和溫暖的浴後更糟。

大多數情況下，瘙癢與黃疸相結合，但在一些患者中，黃疸先於黃疸，可能只出現幾個月甚至幾年後。皮膚瘙癢伴隨著刮擦，並且通常還受到皮膚的感染。瘙癢如此嚴重以至於病人似乎無法忍受，即使在睡眠中病人也會刮傷。瘙癢是由血液中膽汁酸的積聚和皮膚神經末梢的刺激引起的。還假定肝臟產生特定物質 - 引起皮膚瘙癢的瘙癢症。有皮膚苔蘚化（增厚，變粗，強調其模式）。

2. 55-60％的患者在該疾病的初始階段觀察到皮膚深褐色色素沉著。它是由黑色素沉積引起的，首先出現在肩胛骨區域，然後出現在關節伸肌面區域和身體其餘部位。
3. 大約50％的患者在膽汁淤積型黃疸緩慢增加 - 在原發性膽汁性肝硬化早期發生。在疾病早期黃疸迅速增加被認為是預後不利的徵兆，表明該疾病的高活性和快速進展。
4. 黃斑贅酶 - 在20-35％的患者中觀察到。由於膽固醇的沉積，它們代表軟膠稠度皮膚上方形成的黃色。Xanthelases主要位於上眼瞼，但也可以在手掌，胸部，背部，肘部，膝關節，臀部的伸肌表面找到。
5. 原發性膽汁性肝硬化初期的肝外表現 - “肝掌”，“血管芽”非常罕見（僅在個別患者中）。
6. 在大多數患者中檢測到肝腫大 - 原發性膽汁性肝硬化的特徵。肝臟從肋緣突出2-3厘米，密集，邊緣光滑，尖。
7. 脾腫大 - 在50-60％的患者中檢測到，脾腫大程度小，沒有脾功能亢進的徵象。
8. 非特異性症狀 - 原發性膽汁性肝硬化的初始階段所用的右季肋部，關節，肌肉痛，消化不良症狀（缺乏食慾，噁心，苦味在口中的），可能發生發熱的痛苦。

原發性膽汁性肝硬化的展開階段

1. 一般症狀（非特異性表現）。在原發性膽汁性肝硬化的擴大階段，該疾病的非特異性症狀顯著。患者受到明顯的全身無力，發燒到低熱人體（有時發熱），顯著的體重減輕和食慾不振的困擾。
2. 皮膚瘙癢，皮膚及其附件的變化。在這個階段，痛苦的瘙癢還在繼續。色素沉著皮膚變厚，粗大化，特別是手掌和足底，在晚期出現緻密皮膚水腫（類似於硬皮病，進一步增強了色素沉著的相似性）。有許多抓痕可能會被感染的痕跡。經常觀察到色素沉著病灶（類似白癜風），丘疹，水泡疹，打開囊泡後有結皮。可以使指甲變色並以眼鏡的形式使它們增厚，手指的末端指骨以鼓棒的形式增厚。在極少數情況下，臉部和四肢毛髮生長增加。xanthelasm的特點。“肝手掌”和“血管星號”出現的特徵。
3. 擴大肝臟和脾臟。在原發性膽汁性肝硬化擴大期，肝臟急劇增大，變得緻密，其邊緣變尖。脾臟大小顯著增加，有些患者出現脾功能亢進綜合徵（全血細胞減少症）。
4. 門靜脈高壓綜合徵。原發性膽汁性肝硬化的擴大階段以發展門靜脈高壓綜合徵為特徵，特別是定義了食管和胃的靜脈曲張，可能有出血。然而，腹水在這個階段是不常見的，對於疾病的最後階段來說更為典型。
5. 吸收不良綜合症的脂溶性維生素。分泌和膽汁導致小腸絨毛萎縮和脂溶性維生素d的吸收不良綜合症的排泄違反，A，K維生素d缺乏體現以下症狀：

• 發生以關節疼痛（“膽道風濕病”），骨骼，肋骨，椎骨為特徵的骨質疏鬆症; 病理性骨折; 駝背; 檢測骨骼（肋骨，肩胛骨，骨盆，頸部肋骨等）X光片上的骨組織稀疏區域。
• 牙齒硬板塌陷，牙齒鬆動脫落。

減少維生素A的吸收有助於營養性皮膚疾病，增加的干燥度和視力損害。

違反維生素K的吸收有助於出血綜合徵的發展，這也由於違反凝血酶原和其他促凝血劑在肝臟中的合成而加重。

6. 系統表現。對於原發性膽汁性肝硬化的擴大階段，各種內臟器官的系統性病變也是自然的：

• Sjogren綜合徵在70-100％表達膽汁淤積的患者中表現出來。乾燥綜合徵的表現可能輕微且未被認識到，特別是因為該疾病的主觀症狀主要由強烈的瘙癢所支配。
• 內分泌紊亂明顯違反在婦女卵巢功能（閉經，痛經），男性睾丸功能障礙（性慾減低sexualis，性無力，還原的第二性徵，睾丸萎縮，減少在陰莖的尺寸）; 腎上腺皮質功能減退的發展; 下丘腦; 胰腺功能不全，葡萄糖耐量異常或明顯的糖尿病;
• 以瀰漫性肺動脈硬化（肺部形態變形，緊張，陰影，胸片上的細胞影）和纖維化肺泡炎形式失敗。
• 腎損害的特點是發展為腎小球腎炎，腎小管間質性腎炎;
• 消化系統功能的紊亂表現為慢性胃炎，十二指腸炎，十二指腸潰瘍，小腸的張力減退。經常發生慢性胰腺炎，胰腺和脂肪分泌功能下降;
• 周圍淋巴結增加。

原發性膽汁性肝硬化的全身表現引起的該開發由於一般性組織抗原肝內膽管，唾液腺，腎等內臟器官，和內分泌腺體，以及由於各種器官的血管炎的存在下的交叉免疫反應。

7. 伴隨疾病。

描述了原發性膽汁性肝硬化與幾乎所有已知的自身免疫性疾病的組合。尤其經常將其與結締組織系統疾病相結合，特別是與類風濕性關節炎，皮肌炎，混合性結締組織病和系統性紅斑狼瘡。

4％的病例中，原發性膽汁性肝硬化合併硬皮病，也可合併CREST綜合徵。硬皮病通常局限於sclerodactyly，臉部，前臂和脛骨可能會受到影響。有角膜結膜炎。通常在這些患者中檢測到分子量為20-52kD的Ro抗體。幾乎75％的患者檢測到了口腔和眼睛中的干燥; 在某些情況下，結合關節炎，這些表現形成完整的干燥綜合徵。

其他伴隨的皮膚損傷包括免疫複合毛細血管和紅色扁平苔蘚。大約20％的病例發生自身免疫性甲狀腺炎。描述了瀰漫性毒性甲狀腺腫的發展。

空腸纖毛可能萎縮，讓人想起乳糜瀉。另一種罕見的合併疾病可能是潰瘍性結腸炎。

顯示了發生原發性膽汁性肝硬化的自身免疫性血小板減少症和出現胰島素受體自身抗體的可能性。

腎臟的並發症包括IgM相關的膜性腎小球腎炎。

由於遠端腎小管中銅的沉積，腎小管酸中毒可以發展。腎小管損傷的其他表現為低血尿和高尿酸尿。在35％的病例中，菌尿症發展，這可能是無症狀的。

描述了原發性膽汁性肝硬化與選擇性IgA缺陷的組合。這表明IgA依賴性免疫機制不參與疾病的發病機制。

原發性膽汁性肝硬化患者發生乳腺癌的風險是人群的4.4倍。

已發現原發性膽汁性肝硬化伴橫行脊髓炎，其是由於血管炎和壞死性脊髓病發展而來的。手鼓通常以鼓鼓形式發生改變，肥大性骨關節病可以發展。

由於膽汁流出減少，並可能導致對胰管的免疫損傷，胰腺功能不全發生。

在39％的病例中觀察到膽管結石，通常是顏色類型的ERCPH。有時他們伴有臨床表現，但很少進入膽總管。

顯然，肺中氣體交換的紊亂與X射線檢查期間揭示的結節和間質纖維化有關。通過肺活檢，檢測到間質肺組織的病變。另外，描述了在光鉅細胞顆粒的間質中的形成。這些患者常常形成乾燥綜合徵伴隨著Ro抗體的形成。

CREST綜合徵伴有間質性肺炎和肺血管病變。

在計算機斷層掃描中，81％的胃腸韌帶和肝臟門脈患者顯示增大的（淋巴結）淋巴結。心包和腸系膜淋巴結也有所增加。

在男性中，原發性膽汁性肝硬化可以與淋巴肉芽腫病，結腸癌，支氣管和前列腺結合。

原發性膽汁性肝硬化終末期

臨床表現在終端階段（階段失代償性肝病和門靜脈高壓症）在步驟II中的相同，但更明顯，穩步推進。此外，其特徵表現現象代償門靜脈高壓（水腫，腹水，食管靜脈曲張破裂出血，胃，脈痔），患者消耗大量流動性吸收不良綜合徵，腎臟疾病。

在最後階段，可以減少甚至消除皮膚瘙癢。進展性肝，肝腎功能不全，發展為以肝昏迷結束的嚴重肝性腦病。

原發性膽汁性肝硬化患者死亡的主要原因是肝昏迷，食管靜脈曲張出血，胃。

“無症狀”患者

自動生化研究的廣泛使用導致無症狀階段更頻繁地檢測病例，通常是通過增加血清鹼性磷酸酶。在患者中進行與AMA滴度1:40或更高肝活檢幾乎總是可檢測的變化，通常是原發性膽汁性肝硬化的相對應的圖片，即使待有關受試者的任何和鹼性磷酸酶的正常血清中的水平。

原發性膽汁性肝硬化，可診斷在經歷有關，可能與它在甲狀腺的全身性結締組織疾病或疾病相結合，例如，也有家族史的負擔檢查疾病的患者。

在臨床檢查中，可能缺乏疾病跡象。AMA總是被檢測到。血清中鹼性磷酸酶和膽紅素的水平可以正常或輕微升高。膽固醇和轉氨酶水平可以保持不變。

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原發性膽汁性肝硬化的過程

無症狀患者的預期壽命通常為10年。隨著疾病和黃疸的臨床表現，預期壽命約為7年。

由於脂肪瀉，可能會出現腹瀉。慢慢減少體重。患者最關心的是疲勞，但他們的正常生活方式通常不受侵犯。這種疾病沒有發燒，腹部疼痛很少見，但可以延長。

通常在皮膚上觀察到黃色瘤，有時急性出現，但在許多情況下，該病發生時不形成黃瘤; 在疾病的最後階段，黃色瘤可以消失。

手指，腳踝和小腿上的皮膚變厚變粗。黃瘤病可引起周圍性多發性神經病，表現為手指疼痛（尤其是打開門）和腿部疼痛。在背面，蝴蝶翅膀形式的完整皮膚區域可以被保留下來，不可能達到的區域並且沒有刮擦的痕跡。

骨改變發展為慢性膽汁淤積並發症，特別顯著伴有明顯黃疸。在患者的深遠階段，背部和沿著肋骨的疼痛干擾，並且有時發生病理性骨折。

潰瘍通常在十二指腸形成，並伴有出血。

甚至在節點出現之前，食管靜脈曲張出血可能是該疾病的首次表現。在這個階段，門靜脈高壓症很可能是一種前期類固醇。超過5.6年的隨訪，265例患者中83例（31％）患有食管靜脈曲張，其中40例（48％）出血。

肝細胞癌（fcc）非常罕見，因為結節性肝硬化僅在後期發展。

階段

Childe-Turcott-Pugh的分類

臨床1和實驗室參數	1	2	3
腦病（度）	沒有	1-2	3-4
腹水	沒有	未表達（可治療利尿劑）	適度，儘管利尿劑治療
PV（以秒為單位）	<4	4-6	> 6
MHO	<1.7	1.7-2.3	> 2,3
白蛋白（克/分升）	> 3,5	2.8-3.5	<2.8
膽紅素（mg / dL）	<2	2-3	> 3

¹評級分類：5-6分 - A級（低風險）; 7-9分 - B級; 10-15分 - C級（高風險）。

• 階段1：睡眠障礙; 濃度降低; 抑鬱，焦慮或煩躁。
• 階段2：困倦; 迷失方向; 短期記憶減少; 禁止行為。
• 第3階段：替換; 意識混亂; 失憶; 憤怒; 偏執狂或其他異常行為。
• 階段4：昏迷。

宏觀上，肝臟變大，呈綠色，肝臟門靜脈中有擴大的淋巴結。

根據穿刺活檢，分離出原發性膽汁性肝硬化進展的四個形態學階段。

1. 肺破壞性膽管炎階段：炎性浸潤和小葉間（門靜脈）和間隔膽管破壞伴肉芽腫性反應。擴張的門脈區域被淋巴細胞，漿細胞，巨噬細胞，嗜酸性粒細胞浸潤。一般來說，門靜脈的浸潤並不深入實質，只有小的淋巴細胞或淋巴細胞組滲入肝小葉。電子顯微鏡檢查揭示了對基膜完整性的侵犯。在受影響的膽管附近是肉芽腫，由上皮樣和巨多核細胞組成。在這個階段沒有膽汁淤積的組織學徵象。
2. 膽管擴張和周圍纖維化的階段。與limfoplazmokletochnoy浸潤和腐爛膽管沿匯管區出現膽管上皮細胞，其分佈與浸潤匯管部門小葉的增生灶。原發性膽汁性肝硬化症狀 - “空門管道”具有特異性，炎性浸潤不包含膽管。在倖存的膽道周圍，結締組織增生。伴隨著膽管的減少，膽汁淤積發展。後來肝臟肉芽腫數量減少，其中許多肉芽腫會發生纖維化。
3. 在存在炎症性肝浸潤的情況下引發纖維化。

在這個階段，結締組織夾層形成門道，並連接到相鄰的管道（portoportal隔膜），並且還將中央靜脈與門管道（portocentral隔膜）連接起來。膽管增殖減少，小葉間隔和間隔膽管減少增加，這自然會導致膽汁淤積增加。與此同時，實質的細胞浸潤增強，肝細胞壞死更多，纖維化增加，形成單細胞假膠囊。

4. 最後階段。

這個階段的特徵是所有的肝大結節性或混合性肝硬化的跡象，在膽管導致實質貧化的背景下顯著膽汁淤積。

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診斷 原發性膽汁性肝硬化

原發性膽汁性肝硬化的平均夏懷疑的婦女經典特徵或生物化學測定的變化，表明膽汁淤積：鹼性磷酸酶和gammaglutamil-轉的增加的水平，但最小的改變轉氨酶（ALT和ACT）。在早期階段，血清膽紅素水平通常在正常範圍內; 其增加表明疾病的進展和不良預後。血清中的IgM水平顯著增加。陽性結果在血清線粒體抗體（有時在自身免疫性肝炎患者1型也正在低滴度）的確定指示一個自信診斷。在PBC患者自身抗體其他包括類風濕因子（66％），antigladkomyshechnye抗體（66％），抗甲狀腺抗體（40％），和抗核抗體（35％）。通常進行肝活檢以確認診斷，並確定疾病過程中膽管病變的早期特徵性症狀。然而，原發性膽汁性肝硬化有四個階段，和纖維化的進展變得與其他形式的肝硬化形態沒有區別。

如果有必要，應排除肝外膽道梗阻，儀器檢查方法（包括超聲，磁共振胰膽管造影術和根據適應證ERCP）用於此。

實驗室數據

1. 一般血液分析：貧血徵象，ESR升高，在疾病活動期可能出現白細胞增多症，伴發展為脾功能亢進症全血細胞減少症。
2. 一般尿液分析：蛋白尿，膽紅素尿症，urobilin缺乏。對strobobilin糞便的分析是弱陽性或陰性，糞便稍有顏色或變色（achiolia）。
3. 生化驗血：特性生化膽汁淤積症 - 高膽紅素血症（主要通過增加結合膽紅素的級分）; 當膽汁高膽紅素血症的流出的完全停止達到250-340皮摩爾/微升，在血液鹼性磷酸酶，5- nukleotvdazy，γ-谷氨酰，膽汁酸（特別是石膽酸），銅，膽固醇，β-脂蛋白，磷脂，未酯化的脂肪酸的增加; 血液中鐵含量的減少。上述膽汁淤積酶的活性已經在早期階段隨著原發性膽汁性肝硬化而增加。血清中氨基轉移酶的活性也增加，γ和β球蛋白含量增加，白蛋白水平降低。
4. 血液免疫學分析：減少了T淋巴細胞，活化的T淋巴細胞以及T淋巴細胞抑制因子的總數。特徵是循環免疫複合物的數量增加。血液IgM增加，通常也是IgA和IgG。

非常有特點的是檢測抗線粒體抗體（AMA），它們已經在疾病的早期階段被檢測到。AMA滴度與原發性膽汁性肝硬化的活動程度，分期和組織學表現相關。AMA即使在臨床前階段也可以檢測到，並且在整個疾病期間都不會消失。最具特徵的是檢測針對線粒體腺嘌呤核苷酸易位體（ANT抗體）或線粒體ATP-抗原 - 抗原M ₂的抗體。診斷意義重大的是1:20 - 1:40的滴度。在某些情況下，可以檢測血清中的甲狀腺球蛋白抗體，類風濕因子等。

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儀器數據

• 肝臟和膽管超聲：肝臟擴大，大膽管未改變。可能發現膽管結石（20-30％的患者）。
• 脾臟超聲：脾腫大。
• PHEGDS：在形成的肝硬化階段，檢測到食管和胃的靜脈曲張。
• 穿刺活檢烘烤。

中隔或小葉間膽管失敗是原發性膽汁性肝硬化的特徵性診斷特徵。通過穿刺肝活檢，這些膽管通常不可見，但通常在肝組織中以開放的方式明確識別。這種活檢越來越少，因為手術干預的頻率正在下降。穿刺活檢獲得的材料應由有經驗的病理學家研究。

該疾病始於對小膽管上皮的損害。Histometric檢查顯示直徑小於70±80μm的膽管被破壞，特別是在早期階段。上皮細胞腫脹，嗜酸性增多，形狀不規則。膽管腔不均勻，基膜破損。有時會出現膽管破裂。在受損的導管周圍，淋巴細胞，漿細胞，嗜酸性粒細胞和組織細胞檢測到細胞浸潤。通常在1區形成顆粒。

膽管被破壞。在其位置的過程中，注意到淋巴細胞簇，並且膽管開始增殖。在門脈區，可以看到肝動脈的分支，但沒有伴隨的膽管。纖維化延伸到門區以外，可看到階梯狀壞死。研究的組織化學方法揭示了大量的銅和銅結合蛋白的沉積。纖維化隔膜逐漸破壞肝臟建築學，形成再生部位。後者通常分佈不均勻，因此在活檢肝硬化的某些區域可見，而在另一些區域則不明顯。在一些地區，小葉結構沒有破裂。在早期階段，膽汁淤積僅限於1區（門戶）。

透明質酸的沉積與酒精性疾病相似，在25％的病例中發現於肝細胞中。

根據組織學圖片，有4個階段：

• 第一階段 -明顯的膽管病變;
• II期 -膽管擴散;
• III期 -瘢痕形成（纖維化間隔和橋）;
• IV期 - 肝硬化。這個階段在這個階段的重要性很小，因為肝臟的變化是一個焦點特徵，並且在不同部分發生率不同。階段之間沒有明顯的區別。區分第二階段和第三階段特別困難。該病的病程顯著變化很大，在沒有症狀的情況下，可以觀察到與遠期III期相對應的圖像。此外，多次活檢顯示，同一階段可以持續多年。

• 用131I標記的孟加拉粉紅色的放射性同位素肝臟顯像顯示對肝臟的排泄功能的急劇侵害。
• 輸注膽管造影（執行高膽紅素血症，不超過標準3-4倍）：顯示肝外膽管未改變。

診斷標準

1. 皮膚瘙癢劇烈，肝外表現（乾燥乾燥綜合徵，類風濕性關節炎等）。
2. 與標準相比，血清膽汁淤積酶活性增加2-3倍。
3. 正常的肝外膽管超聲和X線造影研究。
4. 血清中抗線粒體抗體的檢測效價在1:40以上。
5. 血清中IgM含量的增加。
6. 點狀肝臟的特徵性改變。

原發性膽汁性肝硬化的診斷是在第4和第6標准或3-4這些標誌的存在下進行的。還應該考慮到不存在乙型肝炎，丙型肝炎，丙型肝炎的標誌物。

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調查程序

1. 血液，尿液，糞便的一般分析。尿膽素分析，尿ilin蛋白，糞便中的立克妥林分析。
2. 生化血液檢測：測定總蛋白和蛋白質組分的含量，氨基轉移酶，血清和百里酚樣品的含量; 生化檢測膽汁淤積綜合徵（確定鹼性磷酸酶，γ-谷氨酰轉，5-核苷酸酶，膽紅素，膽固醇，脂蛋白，NEFA，銅的活性）。測定尿素，肌酐。
3. 的血液免疫學調查：所述內容的確定和T淋巴細胞和它們的B淋巴細胞，免疫球蛋白，抗線粒體抗體，類風濕因子，抗體亞群的活性平滑肌，甲狀腺球蛋白，循環免疫複合物。
4. 肝臟超聲，膽管，脾臟，腎臟。
5. 放射性同位素肝臟學。
6. FEGDS。
7. 有針對性肝活檢的腹腔鏡檢查，不可能進行腹腔鏡檢查 - 在超聲監視下穿刺活檢肝臟。
8. 輸注膽管造影（高膽紅素血症超標3-4倍），必要時鑑別診斷為繼發性膽汁性肝硬化。

鑑別診斷

最常原發性膽汁性肝硬化是必要區分次級膽汁性肝硬化，原發性硬化性膽管炎，慢性活動性肝炎膽汁淤積症，肝和膽道癌，膽汁淤積，由於服用藥物。

與活動性肝炎和膽汁淤積原發性膽汁性肝硬化的鑑別診斷是在原發性膽汁性肝硬化的早期階段非常困難的，沒有明確的組織學，而且，原發性膽汁性肝硬化，很長一段時間的經過慢性破壞性膽管炎沒有肝硬化的明顯跡象。

通常需要區分原發性膽汁性肝硬化與藥物膽汁淤積性肝炎。對於藥物性膽汁淤積性肝炎，與原發性膽汁性肝硬化相比，其特徵在於：

• 在服用引起膽汁淤積的藥物（類固醇合成代謝藥物，氨嗪，口服避孕藥，甲睾酮，氯磺丙脲，布那米胺，磺胺等）方面的適應症;
• 血液中不存在抗線粒體抗體;
• 在肝活組織檢查中，小葉間膽管的破壞和門靜脈細胞浸潤不太明顯;
• 藥物的廢除導致膽汁淤積綜合徵的逆向發展。

通常需要區分原發性膽汁性肝硬化和機械性（肝內）黃疸。

在這些情況下，診斷的基礎是使用超聲（檢測石，腫瘤，外源性肝總管，膽總管），逆行膽管造影，在診斷上晦澀例計算機斷層攝影應用甚至剖腹和腹腔鏡檢查。

原發性膽汁性肝硬化的鑑別診斷

病	特點	AMA	活檢烘烤
PBC	婦女常常生病 伴有瘙癢 高血清無定形血清水平	確定	膽管損傷 淋巴細胞聚集 小步驟壞死 小葉完整周圍膽汁淤積
原發性硬化性膽管炎	男人多生病 結合潰瘍性結腸炎 診斷為膽管造影	無或低滴度	膽管的纖維化和增殖 洋蔥皮形式的導管纖維化
結節病變的膽汁淤積	頻率上的性別差異不存在 黑人患有一碗病 伴有瘙癢 高血清無定形血清水平 胸部X光片的變化	有沒有	大量的顆粒 膽管變化適中
Autoimmunnayaholangiopatiya	婦女常常生病 高血清FS水平 高血清AHA滴度	有沒有	膽管損傷 淋巴細胞聚集 小步驟壞死
對藥物的膽汁淤積反應	歷史 從服用藥物開始起6週內開發 急切的開始	有沒有	單核，有時是嗜酸性粒細胞浸潤門靜脈; 顆粒形成和脂肪浸潤

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治療 原發性膽汁性肝硬化

治療目標包括停止或逆轉肝髒病理變化的發展，治療並發症（慢性膽汁淤積和肝功能衰竭）以及最終的肝移植。應排除酒精和任何肝毒性藥物的使用。熊去氧膽酸（4.3-5mg / kg，每日口服2次或3.25-3.75mg / kg，每日口服4次，每餐4次）減少肝損傷，延長壽命並延遲肝移植的時間。治療4個月後約20％的患者生化指標無改善; 這些患者的疾病可能會發展，幾年之後，他們將需要肝移植。其他用於治療的藥物不能改善整體臨床結果或導致不一致的結果; 這類藥物包括糖皮質激素，青黴胺，秋水仙鹼，甲氨蝶呤，硫唑嘌呤，環孢素和苯丁酸氮芥。

消膽胺可以控制皮膚瘙癢（口服6-8克，每天2次）。一些瘙癢症患者用熊脫氧膽酸和不明飛行物治療有積極作用; 在其他情況下 - 服用利福平或阿片拮抗劑時，例如納曲酮。脂肪吸收不良可能需要補鈣和維生素A，d，E和K.在骨質疏鬆症的鈣製劑應補充維生素d，運動療法，二膦酸鹽，雌激素或雷洛昔芬。在晚期階段，有必要治療門靜脈高壓症或肝硬化。

肝移植導致優異的結果。一個常見的徵兆是肝臟疾病代償失調：靜脈曲張反復出血，難治性腹水，嚴重皮膚瘙癢和肝性腦病。肝移植後一年內存活超過90％; 超過5年超過80％。儘管這些數據在臨床上並不相關，但大約15％的患者在開始的幾年內仍有原發性膽汁性肝硬化。

對症治療

全部進行原發性膽汁性肝硬化的對症治療以減少瘙癢和脂肪瀉。

由於腸內膽汁攝入不足導致維生素D和鈣的流失導致骨軟化，從而消除額外處方的維生素D和鈣。更常見和更重要的是骨質疏鬆症。它不適合治療，但需要指定鈣，日曬和增加身體活動水平。儘管患乳腺癌的風險增加，但您可以開展激素替代治療課程。降鈣素治療無效。

免疫抑製藥物

它們的有效性低，遠低於自身免疫性慢性活動性肝炎，其中皮質類固醇的使用導致顯著改善。顯示了硫唑嘌呤，青黴胺和苯丁酸氮芥的無效性。皮質類固醇的使用可以減少臨床表現並改善生物化學參數，但與增加的骨吸收有關，因此它們的使用是不希望的。

在小型研究中，已經顯示環孢菌素A緩解症狀並改善生物化學性能。這些肝活檢顯示疾病進展緩慢。這種藥物的使用僅限於其腎毒性和高血壓效應; 長期入場是不安全的。

每週一次口服15mg甲氨蝶呤也有助於降低症狀的嚴重程度和降低血清中鹼性磷酸酶和膽紅素的水平。肝活檢顯示炎症減輕。梅奧預測指數沒有變化。在副作用中，存在降低白細胞和血小板計數的傾向，表明可逆的骨髓毒性。在12-15％的病例發生間質性肺炎，在治療停止和皮質類固醇治療後發生逆轉發展。甲氨蝶呤對生存幾乎沒有影響。藥物對原發性膽汁性肝硬化過程的影響是非常不同的。一般來說，對於這種疾病，不要規定藥物; 它僅用於正在進行的臨床試驗。

秋水仙鹼抑製膠原蛋白的合成並增強其破壞。在原發性膽汁性肝硬化患者中，該藥改善肝臟的合成功能，但不影響生存。秋水仙鹼 - 一種便宜的藥物，幾乎沒有副作用，但其在原發性膽汁性肝硬化中的有效性應被認為是最小的。

熊去氧膽酸是一種無毒的肝臟親水性膽汁酸，可以降低內源性膽汁酸的肝臟毒性。它的價格昂貴，每天使用總量為每公斤體重13-15毫克，每天2次：晚餐後和晚餐後。在法國進行的一項安慰劑研究顯示，熊去氧膽酸可延緩疾病的進展，提高存活率並減少對肝移植的需求。血清中的膽紅素水平降低。由於膽紅素基線水平高和肝硬化的存在，治療結果更差。加拿大的一項研究發現並非如此可喜的成績：膽紅素水平降低，血清生化指標得到改善，但臨床表現，在肝臟組織學圖片，存活率或肝移植前的治療時間並沒有改變。在梅奧診所在與熊去氧膽酸治療的患者的安慰劑進行的一項研究中，發現只在其中膽紅素的血清中的水平增加了一倍的時間略有增加。肝臟的組織學圖片沒有改變。在疾病的早期階段，結果更好。對這一問題的所有研究結果進行的薈萃分析顯示，肝移植前的預期壽命和治療持續時間有顯著但很小的增加。熊去氧膽酸治療原發性膽汁性肝硬化不能被視為萬能藥。儘管如此，除了最後階段的患者，計劃進行肝移植的患者應該對所有患者開處方。很難決定是否在早期，無症狀階段治療患者的熊去氧膽酸; 該決定是單獨進行的，同時考慮到治療費用。

用較低劑量的藥物聯合治療可能更有效，例如秋水仙鹼和熊去氧膽酸或熊脫氧膽酸和甲氨蝶呤可以結合使用。

目前還沒有足夠有效的原發性膽汁性肝硬化的特異性治療方法。在疾病的早期階段，一些改善是由於使用熊去氧膽酸引起的。

開展的研究缺少很多，它們很短，涵蓋了少量患者。對於這樣一個漫長而波動的病程，很難發現任何影響的統計學上顯著的長期影響。在任何研究中，應指出每組患者的數量。在疾病的早期，無症狀階段，健康狀況良好的患者根本不需要治療。由於不良預後和深遠的疾病，治療的效果也不太可能。該研究應包括處於疾病中間階段的群體。評估任何治療方法的有效性時，有必要建立大型對照臨床試驗的結果。

甚至在真性結節性肝硬化發展之前，從食管靜脈曲張延長出血可以在早期階段發展。因此，這類患者進行血管腔分流術並不令人驚訝，因而具有積極的作用。肝性腦病很少發展。特別有利的是低風險人群治療的結果。在某些情況下，借助支架可有效進行經肝門體分流分流。

如果膽結石不引起劇烈疼痛或不位於膽總管內，則不應將其移除。膽囊切除術的適應症很少發生，患者耐受性不好。

肝移植

當他實際上無法離開房屋時，如果患者的活動顯著減少，則表明肝移植。肝移植的適應症也是不可治療的瘙癢，腹水，肝性腦病，靜脈曲張食管靜脈出血，反复感染。如果它是在疾病的早期階段生產的話，移植更成功，經濟上更有利可圖。血清膽紅素水平為150μmol/ l（9 mg％）時，患者應該轉診至肝移植中心。

移植中的生存率顯著增加。肝移植後的年存活率為85-90％，5年生存率為60-70％。在25％的病例中，有必要進行第二次移植，通常是由於消失的膽管症狀的發展。手術後患者的病情往往明顯改善。

雖然在頭幾個月血清AMA滴度下降，但隨後又上升。可能由於移植的肝臟損傷而使疾病復發。在一組中，16％的患者在移植後1年發現疾病復發的組織學跡象。通常不存在這種疾病的症狀，儘管有些患者有瘙癢。

在頭1-3個月，骨密度下降，這可能會造成災難性後果。可能骨質疏鬆症是由臥床休息和皮質類固醇治療引起的。移植後9-12個月後開始形成新骨並增加其密度。

免疫性膽管病

幾乎有5％的病人發病，令人聯想到原發性膽汁性肝硬化，血清中的AMA未檢出。同時，在血清中發現高滴度的AHA和抗肌動蛋白的抗體。該疾病的臨床表現通常不存在。肝臟中的組織學變化與原發性膽汁性肝硬化的模式相對應。潑尼松龍的使用導致臨床和生化參數的一些改善。組織學上，在肝臟中觀察到炎症減少，但膽管病變持續存在，並且血清中的GGTP水平非常高。這些病例中的疾病是原發性膽汁性肝硬化和自身免疫性慢性肝炎的組合。

預測

沒有症狀的原發性膽汁性肝硬化過程是不可預測的，這在診斷患者及其家人的疾病時造成重大困難。在某些情況下，症狀根本不會發展，其他症狀則會逐漸惡化。目前，在肝移植的最後階段原發性膽汁性肝硬化患者設法挽救生命。

原發性膽汁性肝硬化無症狀流量的壽命與人群指數相比並沒有降低。文獻中描述的症狀發展的時間差異很大，這可能取決於患者研究組和研究方法的特點。疾病的持續時間取決於診斷的時間。在專科中心，如梅奧診所或皇家自由醫院，患者通常與疾病的後期階段觀察到的，所以在他們的臨床表現的概率比的患者在區域中心，如奧斯陸和紐卡斯爾更高。一般來說，無症狀原發性膽汁性肝硬化患者在2 - 7年後會出現臨床表現。

在臨床表現的情況下，預測尤其重要，因為它可以確定肝移植的最佳時機。如果血清膽紅素水平持續超過100μmol/ l（6 mg％），那麼患者的壽命不會超過2年。此外，存活率是在老年人的臨床表現的存在而降低，與肝脾腫大，腹水和低於435微摩爾/升（克3％）的血清白蛋白水平。如果組織學檢查發現步驟性壞死，膽汁淤積，橋接纖維化和肝硬化，則預後更差。

5.6年後，平均31％的患者出現靜脈曲張，其中48％隨後出血。血清膽紅素水平高，組織學改變明顯，靜脈曲張的概率更高。如果檢測到食道靜脈曲張，年內存活率為83％，3年內為59％。第一次出血後，年內生存率為65％，3年 - 46％。

沒有一個模型能夠準確評估個體患者的生存。這些模型沒有考慮反映疾病動態的許多因素。他們無法預測危及生命的突然並發症，如靜脈曲張出血。

最終階段持續約1年，其特徵是在黃斑瘤和瘙癢消失的背景下黃疸急劇加重。血清中白蛋白和總膽固醇的水平降低。發展水腫和腹水。在晚期階段，出現肝性腦病難以停止的出血事件，通常來自靜脈擴張的食道靜脈。死亡原因也可能是伴隨感染，有時是由革蘭氏陰性細菌引起的敗血症。

原發性膽汁性肝硬化通常在15 - 20年內發展到末期，儘管這些術語有所不同。原發性膽汁性肝硬化不能影響多年的生活質量。在無症狀病程的患者中，臨床症狀通常出現在2-7年，但可能出現在10 - 15年。臨床症狀出現後，平均預期壽命為10年。疾病進展的快速預測的症狀，進展，老年患者的年齡組織學變化的迅速增加，水腫的發生，膽紅素，白蛋白，或MF MHO方面的自身免疫性疾病和相關變化的存在。如果瘙癢消失，黃瘤收縮並降低血清膽固醇水平，預後是不利的。

原發性膽汁性肝硬化 -自身免疫性肝病，其特徵在於，導致膽汁淤積，肝硬化和肝功能衰竭肝內膽管的進行性破壞。在正常觀看時患者沒有投訴，但可能會抱怨疲勞，也可能表現出膽汁淤積（如瘙癢，脂肪痢），肝硬化（例如，門脈高壓，腹水）的跡象。實驗室研究表明膽汁淤積，IgM水平升高以及血清中特徵性抗線粒體抗體的存在。通常需要肝活檢來驗證診斷和過程的階段。治療包括熊去氧膽酸，考來烯胺（帶瘙癢），另外還有脂溶性維生素，以及疾病進展 - 肝移植。

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