肝移植：手术、预后

肝移植是第二大最常见的实体器官移植。其适应症包括肝硬化（占美国移植手术的 70%，其中 60-70% 与丙型肝炎有关）；暴发性肝坏死（约 8%）；肝细胞癌（约 7%）；胆道闭锁或代谢紊乱（主要见于儿童）（约 3%）以及其他胆汁淤积性疾病（例如原发性硬化性胆管炎）和非胆汁淤积性疾病（自身免疫性肝炎）（约 8%）。对于肝细胞癌患者，移植适应症为：一个小于 5 cm 的肿瘤或最多 3 个小于 3 cm 的肿瘤（米兰标准）以及某些纤维板层肿瘤类型。对于肝转移患者，移植适应症仅限于原发性肿瘤切除后无肝外生长的神经内分泌肿瘤。

绝对禁忌症包括颅内压升高（> 40 mmHg）或脑灌注压低（<60 mmHg）、脓毒症、晚期或转移性肝细胞癌；所有这些情况都与移植期间或移植后不良结果有关。

几乎所有捐献的器官都来自有心跳、ABO 血型和肝脏大小匹配的尸体捐献者。每年约有 500 例移植来自活体捐献者，他们可能没有右叶（成人对成人的移植）或没有左叶侧节（成人对儿童的移植）。对于接受者来说，活体捐献的优势包括等待时间更短、移植器官的冷缺血时间更短，以及可以根据患者的情况安排最佳移植时间。对于捐献者来说，劣势包括死亡风险为 1:300–1:400（而活体肾脏捐献为 1:3,300），并且当进行肺叶切除术而不是节段切除术时，四分之一的病例会出现并发症（尤其是胆汁漏）。活体捐献者有遭受心理伤害的风险。少数器官来自并非死于心脏病的捐献者。

与移植（来自活体或已故捐赠者）相关的接受者风险因素包括捐赠者年龄超过 50 岁；肝脏脂肪变性；肝功能检查结果、胆红素或两者均升高；重症监护病房住院时间延长；需要使用升压药的低血压；以及高钠血症。从女性捐赠者到男性接受者的移植也会增加风险。然而，因为肝移植的需求和资源之间的不平衡很大（并且由于肝炎相关肝硬化的患病率而日益加剧），所以来自 50 岁以上捐赠者的器官、冷缺血时间短的器官、有脂肪浸润的器官和患有病毒性肝炎的器官（用于移植到患有病毒性肝炎引起的肝硬化的接受者体内）的使用越来越多。增加器官资源的其他技术包括劈离式肝移植，其中将已故捐赠者的肝脏分成左右叶或右叶和左侧段（在原位或异位进行）并分配给两个接受者；以及多米诺骨牌移植，这是一种罕见的技术，将来自已故捐赠者的肝脏移植到患有浸润性疾病（例如淀粉样变性）的接受者体内，然后将取出的患病肝脏移植到老年患者体内，该老年患者可以带着患病的肝脏生存，但预计无法存活足够长的时间来经历移植物功能障碍的不良影响。

尽管有这些创新，许多患者仍会在等待移植期间去世。一些医疗中心采用肝脏保存技术（体外灌注培养的肝细胞悬液或长期肝癌细胞系）来维持患者生命，直至找到合适的肝脏或急性功能障碍得到缓解。为了优化国家名单上患者的可用器官分配，会根据肌酐、胆红素和国际标准化比值（针对成人）以及年龄、血清白蛋白、胆红素、国际标准化比值和生长障碍（针对儿童）计算预后指数。对于肝细胞癌患者，该指数包括肿瘤大小和等待时间（每个组成部分的等待时间都会增加）。指数较高的患者死亡风险更高，并且在接受体重和ABO血型匹配的供体器官方面更具优势。

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肝移植手术

尸体供体的肝脏在腹腔开腹手术后切除，确认无可能影响移植的腹部疾病。活体供体的肝脏则进行肝叶或肝段切除。移植前，将离体肝脏灌注并置于冷保存液中保存，保存时间不超过24小时；随着保存时间的延长，移植物功能障碍和缺血性胆道损伤的发生率会增加。

受体肝切除术是该手术中最创伤性的部分，因为该手术通常在患有门静脉高压和凝血功能障碍的患者中进行。术中失血量可能超过100单位，但使用细胞保存设备和自体输血技术可以将异体输血需求降低到10-15单位。肝切除术后，供肝肝上腔静脉与受体下腔静脉之间建立端侧吻合术（背驮式技术）。然后，供体和受体的门静脉、肝动脉和胆管之间建立吻合术。采用这项技术，无需人工心肺机将门静脉血液引导至全身静脉循环。异位肝脏移植可以提供“额外的”肝脏，并有助于避免一些技术难题，但效果并不令人满意，因此该技术目前处于试验开发阶段。

免疫抑制治疗疗程可能有所不同。通常，移植当天开始使用IL-2受体单克隆抗体联合钙调神经磷酸酶抑制剂（环孢素或他克莫司）、霉酚酸酯和糖皮质激素。除自身免疫性肝炎患者外，大多数患者的糖皮质激素剂量会在数周内逐渐减少，并通常在3至4个月内停用。与其他实体器官移植相比，肝移植所需的免疫抑制剂剂量最低。

由于未知原因，肝移植的排斥反应不如其他器官移植那么剧烈；在先前对HLA和ABO抗原致敏的患者中，超急性排斥反应的发生率低于预期，并且免疫抑制剂通常可以相对快速地逐渐减少剂量并有效停药。大多数急性排斥反应症状轻微且具有自限性，发生在移植后3-6个月内，不会危及移植物存活。排斥反应的危险因素包括受者年龄较小、供者年龄较大、HLA差异显著、冷缺血时间延长以及自身免疫性疾病；营养状况较差（例如，由于酗酒）似乎具有保护作用。

排斥反应的症状和客观体征取决于其类型。近50%的患者会出现急性排斥反应的症状，2%的患者会出现慢性排斥反应的症状。

急性排斥反应的鉴别诊断包括病毒性肝炎（例如，巨细胞病毒、EB病毒；复发性乙型肝炎、丙型肝炎或两者兼有）、钙调神经磷酸酶抑制剂中毒和胆汁淤积。如果临床诊断困难，可通过经皮穿刺活检确诊。疑似排斥反应可静脉注射糖皮质激素治疗；当糖皮质激素无效（10-20%）时，抗胸腺球蛋白和OKTZ是首选药物。当免疫抑制剂治疗无效时，可进行再次移植。

免疫抑制剂会促进移植前患有肝炎相关肝硬化的患者病毒性肝炎复发。几乎所有丙型肝炎患者都会复发；病毒血症和感染通常为亚临床症状，但可能引发急性肝炎和肝硬化。再次感染的危险因素包括受者的某些特征（高龄、HLA类型、肝细胞癌）、供者（高龄、脂肪肝、缺血时间延长、活体供者）、病毒（病毒载量高、基因型1B、干扰素反应受损）以及术后因素（免疫抑制剂剂量、使用糖皮质激素和OKTZ治疗急性排斥反应、巨细胞病毒感染）。标准治疗（参见第204页）效果甚微。乙型肝炎在所有患者中都会复发，但免疫球蛋白和拉米夫定可成功治疗；合并丁型肝炎感染似乎可以预防复发。' V

肝移植术后早期并发症（2个月内）包括5%-15%的原发性功能障碍、15%-20%的胆道功能障碍（例如缺血性吻合口狭窄、胆漏、胆管阻塞、T管周围漏出）、8%-10%的门静脉血栓形成、3%-5%的肝静脉血栓形成（尤其是在接受雷帕霉素治疗的患者中）、真菌性肝动脉或假性动脉瘤以及肝动脉破裂。典型症状包括发热、低血压和肝酶升高。

最常见的晚期并发症是肝内胆管或吻合口胆管狭窄，表现为胆汁淤积和胆管炎症状。狭窄有时可通过内镜、经皮肝穿刺胆管造影扩张术、支架置入术或两者联合治疗，但这些并发症通常需要再次移植。

肝移植预后

一年后，活体肝脏移植患者的存活率为85%，移植物存活率为76%；而尸体肝脏移植患者的存活率分别为86%和80%。患者和移植物3年存活率分别为78%和71%，5年存活率分别为72%和64%。慢性肝衰竭患者的存活率高于急性肝衰竭患者。患者一年后死亡的情况罕见，且更有可能死于疾病复发（例如癌症、肝炎），而非移植后并发症。

复发性丙型肝炎会导致15%-30%的患者在5年内发展为肝硬化。与自身免疫性疾病（如原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性肝炎）相关的肝脏病变会导致20%-30%的患者在5年内复发。