瓦尔登斯特伦 B 细胞淋巴浆细胞性淋巴瘤

淋巴浆细胞性淋巴瘤或华氏巨球蛋白血症是一种恶性淋巴增生性疾病（免疫增生性疾病），是小B淋巴细胞（B细胞）的细胞肿瘤，B细胞负责淋巴系统的保护功能和身体的体液免疫。只有在排除所有其他小B细胞淋巴瘤后才能确诊。华氏巨球蛋白血症由Jan G. Waldenstrom于1944年描述，他报告了两例患者的罕见表现：淋巴结肿大出血、贫血、血沉加快、高黏度血症和高丙种球蛋白血症。[ 1 ]，[ 2 ]

流行病學

该类型的淋巴瘤是一种罕见且进展缓慢的血液系统恶性肿瘤，临床统计估计其在该组疾病中的检出率约为2%。而且，男性患者的数量几乎是女性患者的两倍。

有数据显示，欧洲国家每年淋巴浆细胞淋巴瘤的发病率为十万分之一，美国为二十六万分之一。 [ 3 ]

原因 淋巴浆细胞性淋巴瘤

迄今为止，大多数肿瘤疾病的病因尚不清楚，但对其中一些疾病的遗传基础的研究仍在继续。在研究恶性浆细胞疾病（包括B细胞淋巴浆细胞淋巴瘤——华氏巨球蛋白血症）的病因时，研究人员发现，B淋巴细胞分化后期的病理性增殖（细胞分裂）与某些改变基本细胞功能的分子基因疾病之间存在联系。

在患有瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的患者中，已经发现了一些基因的变化 - 体细胞突变，即仅影响组织，对单独的克隆细胞群的基因造成损害并形成其基因组的变体，从而导致细胞水平的周期性和结构性紊乱。

首先，这些是MYD88 (L265P) 基因和CXCR4的体细胞突变，它们编码一种对先天性和适应性免疫反应至关重要的胞浆蛋白：作为衔接子，它确保了来自促炎介质IL-1（白细胞介素-1）和激活免疫反应的Toll样受体细胞的信号传递。体细胞突变会导致该蛋白质分子的多肽链（其结构基础）出现异常。[ 4 ]

風險因素

除了一般风险因素（暴露于高水平辐射、致癌化学物质等）外，以下因素也被认为是罹患低度淋巴增生性疾病瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的可能性增加的预测因素：

• 老年（65岁以上）；
• 亲属中有人患有此病，以及患有 B 细胞非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病；
• 慢性丙型肝炎；
• 有良性单克隆丙种球蛋白病史，这是一种特发性血液病，其本质是淋巴细胞浆细胞产生异常改变的M型丙种球蛋白；
• 自身免疫性疾病，特别是干燥综合征。

發病

当接触抗原或受到T淋巴细胞的刺激时，一些B淋巴细胞会转变为浆细胞——淋巴细胞浆细胞，经过一定的转化后，开始产生保护性球状蛋白，即丙种球蛋白（免疫球蛋白或抗体）。

淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症的发病机制包括B细胞过度增殖、淋巴细胞浆细胞克隆增多以及血液中免疫球蛋白M (IgM)（也称为单克隆免疫球蛋白或M蛋白）的过量产生。IgM是一种分子量较大、具有五聚体结构的主要抗体，在机体对特定细菌或病毒抗原的初始攻击过程中产生。[ 5 ]

这种疾病的几乎所有症状都与M蛋白的活性表现有关，M蛋白可以破坏血液的流变特性，增加其粘度；渗透到骨髓的淋巴组织和髓样组织，积聚在外周淋巴组织中（形成缓慢生长的肿瘤，能够对周围器官，神经纤维或血管施加压力）。

尽管慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症或淋巴浆细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤是不同的疾病，但它们都涉及 B 淋巴细胞增殖增加。

症狀 淋巴浆细胞性淋巴瘤

该疾病的最初症状是非特异性的，可能包括虚弱和疲劳加剧（由于正色素性贫血的发展）、体重减轻、呼吸急促、夜间多汗症和反复出现的低热。

此外，在疾病的初始阶段，会出现手脚感觉异常，出现周围神经病变（脚和腿麻木或刺痛），出现皮肤毛细血管小灶性出血（紫癜），以及寒冷性荨麻疹（由于血清中异常冷球蛋白的形成和聚集）。

高粘滞综合征的相关症状包括头痛、头晕、视网膜损伤和视力丧失、耳鸣和听力丧失、痉挛、肌肉疼痛、高血压、自发性鼻出血和牙龈出血。女性患者可能出现子宫出血。

还观察到：淋巴结肿大（淋巴结病）；脾脏肿大（脾肿大）；心力衰竭，伴有心痛和心律失常。虽然内脏浸润罕见，但胃和肠道可能受到影响，并伴有腹泻（常伴有脂肪便）。[ 6 ]，[ 7 ]

形式

2017 年世界卫生组织造血和淋巴组织肿瘤分类确定了华氏巨球蛋白血症的四项诊断标准，包括：

• 存在单克隆IgM丙种球蛋白病
• 骨髓中存在小淋巴细胞浸润，并有浆细胞样或浆细胞分化
• 骨髓浸润，伴有骨小梁间结构
• 免疫表型符合华氏巨球蛋白血症，包括表面 IgM+、CD19+、CD20+、CD22+、CD25+、CD27+、FMC7+、可变 CD5、CD10-、CD23-、CD103- 和 CD108-

並發症和後果

淋巴浆细胞淋巴瘤患者会出现以下并发症和后果：

• 免疫力下降；
• 骨髓衰竭，造血功能中断，并导致贫血；
• 缺乏血液中的有形成分，如红细胞，白细胞，血小板；
• 伴有慢性腹泻和肠道吸收功能受损（吸收不良综合征）的胃肠道病变;
• 血管壁炎症（复杂性免疫性血管炎）；
• 骨质脆弱性增加（骨质疏松症）；
• 视力和听力障碍；
• 内脏器官继发性淀粉样变性；
• 发展为多发性骨髓瘤形式的副蛋白血症性血细胞增多症；
• 转化为高度恶性的淋巴瘤——弥漫大B细胞淋巴瘤。

診斷 淋巴浆细胞性淋巴瘤

淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症的诊断通常较为困难，因为该病缺乏特异性的形态学、免疫表型或染色体改变。因此，该病与其他小B细胞淋巴瘤的鉴别诊断需要排除。[ 8 ]

除了评估现有症状外，要诊断淋巴浆细胞淋巴瘤，还需要进行一般和生化血液检查、凝血图、血液蛋白免疫电泳（测定血液中免疫球蛋白 M 的水平）以及一般尿液检查。[ 9 ]

需要进行骨髓活检，为此需要进行骨髓穿刺。

进行仪器诊断：淋巴结和脾脏超声检查、骨骼X光检查、胸部和腹腔CT扫描、眼底镜检查。

鑑別診斷

淋巴浆细胞性淋巴瘤被视为排除性诊断，因此需要与B细胞慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、滤泡性淋巴瘤、各种亚型的非霍奇金淋巴瘤、浆细胞瘤、反应性浆细胞增多症、血管滤泡性淋巴组织增生（Castleman病）等进行鉴别诊断。

治療 淋巴浆细胞性淋巴瘤

应该记住，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或淋巴浆细胞淋巴瘤可能多年无症状，并因血液中 M 蛋白水平升高而得到诊断。

如果没有症状，则通过定期检查和测试进行主动监测。

根据现有症状和实验室检查结果，决定开始治疗，这取决于许多因素（例如年龄、病情进展等）。

根据方案，此类淋巴瘤患者的初始治疗通常是放射疗法和化学疗法相结合，并使用细胞抑制剂，例如环磷酰胺，阿霉素，长春新碱，以及皮质类固醇 - 甲泼尼龙或地塞米松（Dexasone）。

单克隆抗体类药物（尤其是利妥昔单抗）进行化疗的有效性已得到证实。[ 10 ]

对于全身性疾病，利妥昔单抗通常与抗肿瘤核苷类似物（戊酸酯、克拉屈滨）联合使用。对于单克隆免疫球蛋白M水平较低的缓慢进展性疾病，除利妥昔单抗外，还可使用细胞抑制剂苯丁酸氮芥（Leukeran）。[ 11 ]

为了降低血液粘度并稳定其有形成分的水平，采用治疗性血液分离术。

当血液中的抗体水平极低时，采用免疫球蛋白替代疗法来预防伴随的反复感染。

正如肿瘤血液学家所指出的，尽管治疗可以缓解病情，但大多数患者都会经历复发。如果复发发生在24个月以内，可以使用抗肿瘤药物，例如依鲁替尼（片剂）。如果复发较晚，则应按照原方案进行治疗。[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

預防

专家根据国际预后系统评估淋巴浆细胞淋巴瘤的预后，主要参数为：患者的年龄以及血清血红蛋白、血小板、β-2-微球蛋白和单克隆免疫球蛋白的水平。[ 15 ]，[ 16 ]

该诊断的平均存活率约为五年，但几乎 40% 的患者可以存活十年或更长时间。