利妥昔單抗

利妥昔單抗是B細胞（利妥昔單抗，MabThera）的CD20抗原的嵌合單克隆抗體。利妥昔單抗自1997年以來一直用於治療B細胞非霍奇金淋巴瘤，以及其他標準治療耐藥的淋巴瘤。

參與開發和適應性免疫的維持免疫系統細胞的B淋巴細胞，它們是從骨髓中的造血前體細胞在整個一個人的生命形成。B淋巴細胞表達膜受體，包括自體反應性，並參與維持對其自身抗原（自身抗原）的免疫耐受性。B細胞耐受性的缺陷，特別是違反自身反應性B細胞庫所表現的缺陷導致自身抗體的合成。然而，B細胞在自身免疫疾病發展中的重要性不限於自身抗體的合成。它建立的B細胞（細胞和T細胞）和涉及作為正常免疫反應的調節，並在免疫過程的背景，因此，B細胞可以是在類風濕性關節炎等自身免疫性風濕病有前途的治療的“目標” 。

選擇CD20分子作為與B細胞的分化的特徵連接的單克隆抗體的靶標。在幹細胞成熟為漿細胞期間，B淋巴細胞經歷幾個連續的階段。對於B細胞的每個分化階段，某些膜分子的存在是特徵性的。觀察到CD20的表達對“早”的膜和成熟B淋巴細胞（但不包括莖），“早期”前B，樹突狀細胞和漿細胞，所以它們的耗盡不為“取消”B淋巴細胞池的再生，並且不影響等離子體抗體的合成米爾肯。此外，SB20沒有從B淋巴細胞的膜釋放是在循環（可溶的）的形式，其可以與抗CD20抗體B細胞的相互作用來潛在地干擾不存在。據信，利妥昔單抗，以消除B細胞的能力是由幾個機制，包括補體和抗體依賴性細胞毒性和凋亡誘導手段來實現。

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

適應症和用量

• 對TNF-α抑製劑的反應不足。
• 不耐受TNF-α抑製劑。
• 對BPD的反應不足。

給藥方案：2次輸注1000mg（第1天和第15天），500mg劑量的藥物應用於耐受標準BPVP治療的患者也顯著優於安慰劑。為減少引入利妥昔單抗前輸注反應的嚴重程度，建議給予預先用藥（靜脈注射100 mg甲基強的松龍，必要時給予抗組胺藥和撲熱息痛）。為了增強效果，建議同時開具甲氨蝶呤。如有必要，24週後進行第二療程。

據愛德華茲，具有豐富的經驗長時間使用利妥昔單抗的，而對於藥物的再引入的適應症是由50％從基線（RF和IgM滴度）CRP的急性或濃度增加的明顯跡象加在晨僵和疼痛關節的強度的增加。

利妥昔單抗治療反复療程的適應症：

• 殘留活性：DAS 28大於3.2;
• 以低活性重新激活疾病; 將DAS 28增加到3.2。

利妥昔單抗的作用機制

在類風濕關節炎患者施用利妥昔單抗導致血液中的B細胞（CD19）的池幾乎完全（97％以上），消耗了好幾天。這種效應持續在絕大多數的患者至少有6個月。隨著滑膜細胞的數目的減少所觀察到的在滑膜（SDZ）和單核細胞/成纖維細胞（CD68）的T細胞浸潤減少。在這種情況下是不成立的B細胞的數量和利妥昔單抗的功效之間的明確的連接。80％的利妥昔單抗的CD27陽性細胞的作用，這是記憶B細胞的特徵性。再生CD27的B淋巴細胞是緩慢的，這些細胞的數目沒有藥物的輸注後達到超過2年的50％基線。反复的利妥昔單抗導致課程，在B細胞CD27的數量逐漸減少。為“致病”aytoantitel（RF抗原環狀tsitrullinovomu肽（抗CCP）顯著降低的濃度表明，利妥昔單抗耗竭參與病理過程的類風濕關節炎。利妥昔單抗功效在類風濕性關節炎的發展autorektivnye B細胞與顯著改變功能相關聯的單核細胞/巨噬細胞減少:. TNF-α合成，並增加了IL-10產生，它具有抗炎活性的利妥昔單抗在患有類風濕性關節炎的患者的功效 e為在生物標記，其反映自身免疫反應和炎症的嚴重性的濃度的降低相關聯（RF和抗CCP，IL-6，CRP，血清澱粉樣蛋白A，鈣結合蛋白S100 A8 / 9的滴度），以及骨代謝標記物增加濃度（前膠原1型和骨鈣蛋白）的N-末端前肽。

在SLE的發病機制中，破壞抑制自身免疫應答的機制是特別重要的。在利妥昔單抗治療的背景下，評價了CD4 / CD25 T調節細胞的量及其抑制功能的變化，其能夠抑制自體反應性淋巴細胞的增殖。在利妥昔單抗治療後第30天和第90天，CD4 / CD25T調節細胞數量顯著增加，並且它們的抑制活性增加。利妥昔單抗治療無效時，CD4 / CD25 T調節細胞數量增加不明顯，其功能保持不變。已註意到用利妥昔單抗治療後緩解的患者中BohRZ（T調節細胞的特異性標記）水平增加。緩解的發展伴隨著T輔助細胞和ANF滴度激活的降低。在抑制CD40L在CD4T淋巴細胞上的細胞表達，CD699和HLA-DR的表達的背景下實現了狼瘡腎炎的部分緩解。在患有CNS病變的患者中，在利妥昔單抗的臨床效果的開始與抑制參與T細胞刺激的CD40和CD80表達之間建立相關性。在利妥昔單抗治療的背景下，注意到參與SLE免疫發病機制的抗體（對核小體和DNA）的水平降低。

藥代動力學

利妥昔單抗的藥物動力學參數（的C max，AUC T1 / 2，Tmax時，遊隙，在穩態的分佈體積）是不依賴於藥物是如何單獨地或與環磷酰胺或甲氨蝶呤組合施用。

男性與女性相比，分佈更大，藥物排出更快。

在服用利妥昔單抗劑量為1000mgx2的背景下，注意到B細胞（CD191）快速，幾乎完全消失。在大多數患者中，在用利妥昔單抗治療後，B細胞群在6個月後開始恢復; 只有少部分患者（單次治療後2年B細胞數量仍然很低）外周B細胞數量的減少呈現長期性。B細胞庫消耗程度與治療效果或疾病加重之間沒有直接關係。

類風濕性關節炎和利妥昔單抗

利妥昔單抗療效和安全性研究的結果已成為美國，西歐和俄羅斯註冊治療類風濕性關節炎的藥物的基礎。

據發現，利妥昔單抗是有效的嚴重，到標準的DMARDs和TNF抑製劑和在單一療法類風濕性關節炎抗性和與甲氨蝶呤的組合。單一療法的有效性略低於聯合療法的療效。隨著利妥昔單抗的使用，臨床改善迅速不同（在治療過程後的前3週內），達到最大值並持續16週並持續6-12個月。

通過X射線數據，與利妥昔單抗和甲氨蝶呤聯合治療抑制關節破壞的患者的進展以響應不足於DMARD和標準TNF-α抑製劑（根據美國風濕病學院和歐洲聯盟抗風濕的標準）。減緩關節的破壞並不取決於臨床效果。

關於利妥昔單抗的療效與RF中的血清陽性以及抗CCPs之間的關係的數據是矛盾的。一些研究已經顯示利妥昔單抗在兩者血清陽性和陰性在RF類風濕性關節炎同樣有效，而另一個 - 的效果在血清反應陽性患者的主要觀察到。然而，在血清反應陰性的RF和/或抗CCP與利妥昔單抗，治療功效（歐洲抗風濕聯盟標準良好或中度響應）治療的患者中比安慰劑組中更高。

利妥昔單抗在對第一療程“反應”或“沒有反應”的患者中的反复療程的有效性以及對該藥物的反應的“預測因子”需要進一步研究。在決定重複治療療程（平均6個月）的問題時，有必要關注該疾病臨床和實驗室表現的動態。長期使用利妥昔單抗（超過5年）的數據表明80％患者反复療程（5次以上）的有效性高

對於無效TNF抑製劑的患者，利妥昔單抗更可能抑制關節炎症（DAS28下降），而不是用另一種TNF抑製劑替代（p = 0.01）。利妥昔單抗對類風濕性關節炎的療效在對單一TNF抑製劑反應不足的患者中高於幾種TNF抑製劑，因此早期給予利妥昔單抗是可取的。

研究沒有進行利妥昔單抗對第一療程沒有響應或不充分響應的患者的重複療程如何有效的研究。利妥昔單抗治療的失敗後，不推薦的TNF-α的任命抑製劑，因為它與感染性並發症的高風險相關聯，特別是在外周血中較低水平的B細胞。

禁忌

• 對藥物或小鼠蛋白質過敏。
• 急性嚴重感染。
• 心力衰竭（IV NYHA）。

[9], [10], [11], [12], [13],

副作用

利妥昔單抗治療耐受良好，很少導致需要停止治療的副作用。

常見的副作用是輸注反應（首次輸注糖皮質激素作為術前使用後為30-35％）。使用infusomat和重複給藥時，這種並發症的頻率顯著降低。輸液反應強度適中，有時需要額外的治療措施（抗組胺藥，支氣管擴張藥，GK處方）。嚴重的反應極少發生，通常不需要中斷治療。由於利妥昔單抗是嵌合抗體，其輸注導致抗嵌合抗體的合成（約10％）。抗嵌合抗體的產生可增加過敏反應的風險並降低B細胞庫消耗的有效性。

接受利妥昔單抗治療的患者感染並發症的風險略高於接受安慰劑的患者。沒有註意到機會性感染（包括結核病）的風險增加，病毒感染的再激活以及癌症的發作。

長期使用利妥昔單抗的結果分析（多達7次重複的療程）表明該藥物治療的安全性高。

副作用和輸液反應的總體發生率降低。儘管感染並發症的發生率略有增加（這與IgG和IgM免疫球蛋白濃度降低有一定關係），但嚴重感染的發生率並未增加。

利妥昔單抗在乙型和丙型肝炎病毒類風濕性關節炎攜帶者中的安全性尚不清楚。利妥昔單抗已成功用於丙型肝炎病毒攜帶者 - 淋巴瘤患者無抗病毒預防和乙型肝炎抗拉米夫定。然而，接受利妥昔單抗的乙肝攜帶者描述了暴發性肝炎的發展。感染HIV的淋巴瘤患者感染並發症的風險沒有增加。接受利妥昔單抗的患者接種疫苗的有效性較低，因此必須在使用利妥昔單抗前進行。

評估治療效果

使用標準化標準（DAS指數）評估治療的有效性。治療被認為是有效的，DAS28從基線降低超過1.2並達到DAS28小於3.2。

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22],

系統性紅斑狼瘡

迄今為止，利妥昔單抗已被用於200多例SLE患者（成人和兒童）。絕大多數患者的病情（半-增生性狼瘡腎炎）的嚴重當然，用標準療法。大約一半的患者接受利妥昔單抗用於淋巴瘤的治療中開發的協議（4週輸注和375毫克/米²），在與環磷酰胺聯合施用利妥昔單抗的患者的30％。觀察時間範圍從3到46（平均12個月）。超過80％接受利妥昔單抗的患者顯示出疾病活性顯著下降。據重複活檢，一年治療後rituksimibom指出，在腎小球形態學變化積極動態。隨著狼瘡性腎炎的活性的抑制指出SLE利妥昔單抗的患者的中樞神經系統的嚴重損傷（意識，抽搐，神誌不清，走路不穩的損失，感覺神經病變），用於健康原因（皮膚，中樞神經系統，關節炎，血小板減少，溶血性貧血的病變）的腎外表現和積極動態與cytopenic危機（貧血症，血小板減少症，白細胞減少症）。在所有情況下，利妥昔單抗的使用導致迅速改善，在治療開始後的幾天內嬉戲。觀察到持續6-7個月的積極動態增加，這轉變為穩定的改善。

所有患者在這段時間內都能顯著減少潑尼松龍的劑量。利妥昔單抗在災難性APS中也有效。

所有這些都證明了使用利妥昔單抗治療SLE危重病狀的發展前景，威脅到患者的生命。

使用利妥昔單抗治療的重複療程非常有效（7名患者 - 總共18次療程，平均每位患者3次療程），維持6-12個月的緩解。

特發性炎性肌病

多肌炎和皮肌炎的治療更具經驗性，通常由HA和免疫抑製劑的組合組成。對於許多患者來說，這種療法效果不夠好，因此，在IWM中使用利妥昔單抗無疑是有利的。對利妥昔單抗治療7例皮肌炎患者的療效進行了研究（其中6例對許多免疫抑製藥物有抗藥性）。患者每週接受一次利妥昔單抗輸註一個月，而不用該藥物進一步治療。觀察進行了1年。因此，所有患者都注意到臨床和實驗室改善。在第一次注射後12周達到最大效果，並與CD20 B細胞減少相關。後來，有四名患者在52週的觀察結束之前出現疾病加重，這與血液中CD20 B細胞數量的增加一致。注意到這種疾病的表現減少，如皮疹，脫髮，肺部用力肺活量增加。該藥物的耐受性很好。其他作者在三名難治性皮肌炎患者中使用利妥昔單抗（2次輸注1000mg，每14天兩次）。在治療的背景下，觀察到CK正常化（平均4.6個月），肌肉強度增加; 作為治療的結果，有可能減少HA和甲氨蝶呤的劑量。根據臨床資料，利妥昔單抗成功應用於合併綜合徵患者，伴有間質性肺纖維化。利妥昔單抗（375毫克/米治療²，每月四次注射）顯著改善肺擴散能力，因此降低了劑量糖皮質類固醇（4個月的治療後）。

全身性血管炎

目前，我們進行了三次試驗前瞻性研究（共28例）和四個回顧性隨訪（35例），與抗中性粒細胞胞漿（ANCA）相關系統性血管炎利妥昔單抗的療效的證據。利妥昔單抗的有效性高達90％。83％的患者達到完全緩解，在沒有治療的情況下或在服用小劑量糖皮質激素的背景下保存。在14例患者中，加重（9-21個月），成功抑制了利妥昔單抗的重複給藥，開發出來。利妥昔單抗治療（用低劑量的糖皮質激素的組合）對細胞毒藥物治療的背景進行或作為單一療法。應當強調的是，利妥昔單抗單藥治療的發展有一定的局限性是治療，這對患者的內臟器官的快速發展不可接受完成後3個月後臨床完全緩解。

乾燥綜合症

從對原發性乾燥綜合徵，並與MALT（粘膜相關淋巴組織）-limfomoy（總37例）相關聯的斯耶格倫氏綜合徵的早期表現使用利妥昔單抗研究的初步結果，顯示針對該疾病的全身表現高藥效。乾燥症狀和唾液腺功能改善也有明顯減少。這些數據可用於製定乾燥綜合徵中利妥昔單抗的指徵。這些包括關節炎，外週神經病變，腎小球腎炎，血管炎krioglobulinemicheskny，鞏膜炎耐火材料，重性血細胞減少，B細胞淋巴瘤。應該注意的是，在乾燥綜合徵患者中輸注反應的頻率（與抗嵌合抗體的合成有關）高於其他疾病。在舍格倫綜合徵中，利妥昔單抗不宜作為單藥治療，而應與糖皮質激素和其他免疫抑製藥聯合使用。

因此，利妥昔單抗是有效的，用於類風濕性關節炎等嚴重的風濕免疫疾病的治療相對安全的藥物，將其引入到臨床實踐中才能真正被認為是二十一世紀初風濕病的一項重大成就。目前，利妥昔單抗治療類風濕性關節炎的研究剛剛開始。在不久的將來有必要優化治療策略（確定最小有效劑量，重複療程的最佳時間，聯合用藥與其它的DMARD和生物製劑的可能性），以確定所述效率和對治療的抗性的“預測器”（包括繼發性失效），採用利妥昔單抗的可能性與早期風濕性關節炎和作為第一生物學準備。沒有完整的答案，關於副作用的風險問題（感染性並發症，惡性腫瘤，和其他人。）針對B細胞在對泳池的長度負的損耗，與其他生物製劑聯合使用安全rituksimba最佳的疫苗接種策略，採用利妥昔單抗的可能性在懷孕期間的女性和乳房，以及在惡性腫瘤的病人中。