羊水栓塞

羊水栓塞（AFE，妊娠过敏样综合征）是妊娠期灾难性并发症之一，羊水、胎儿细胞、毛发或其他碎片进入母亲的肺循环，引起突发性心肺衰竭和弥漫性血管内凝血综合征（DIC综合征）。

羊水栓塞不同于直接栓塞或羊水本身的存在。[ 1 ]，[ 2 ]

AFE 的最初描述可以追溯到 1941 年，当时 Steiner 和 Lushbaugh 在分娩期间死亡的妇女的肺循环中发现了胎儿细胞。[ 3 ] 来自国家羊水栓塞登记处的数据表明，这种情况类似于过敏反应，而不是典型的栓塞。值得注意的是，在出现 AFE 体征和症状的妇女中并不总能检测到胎儿组织或羊水成分。传统上，羊水栓塞的诊断是在死后根据母体肺动脉血液中存在胎儿鳞状细胞进行的。[ 4 ] 然而，由于在未出现 AFE 的产妇循环中也发现了胎儿鳞状细胞，因此诊断是排除性的，并基于排除其他血流动力学不稳定原因后的临床表现。

流行病學

据估计，每 100,000 个新生儿中 EOI 的发病率为 1.9 至 6.1，但由于诊断不准确和非致命病例的漏报，确切的患病率仍不确定。[ 5 ],[ 6 ] 值得注意的是，EOI 是 2011 年德国分娩死亡的主要原因，占日本孕产妇死亡率的 24.3%。在澳大利亚，EOI 被认为是孕产妇死亡的直接主要原因，影响到每 8,000 个新生儿中 1 个到 80,000 个新生儿中 1 个。据估计，英国的发病率为每 100,000 个新生儿中 2 个，而在美国，EOI 的发病率约为每 100,000 个新生儿中 7.7 个。

绝大多数 EOV 病例（约 70%）发生在分娩过程中，其中约 19% 发生在剖宫产期间，11% 发生在阴道分娩后。值得注意的是，EOV 最常发生在分娩后 48 小时内。少数 EOV 病例报告见于终止妊娠、羊膜穿刺术、向子宫注射高渗盐水引产以及妊娠早期或中期。[ 7 ]

原因 羊水栓塞

羊水栓塞（AFE）目前仍难以预测，病因不明。多种因素均可诱发其发生，包括孕妇年龄（尤其是35-40岁以上）、男性胎儿、早孕、宫颈成熟、羊水过多、多胎妊娠、妊娠期糖尿病、手法剥离胎盘、亚裔和黑人种族、哮喘、违禁物质使用和创伤。引产、脑血管意外和心脏病等情况会增加羊水栓塞的风险，与前置胎盘、子痫、子宫破裂、胎儿生长受限、胎儿死亡、胎盘早剥、孕妇肾脏疾病、心肌病和产后出血密切相关。

关于 EOV 风险因素的数据存在矛盾。许多早期研究得出结论，剖宫产，尤其是经典的子宫切口，会增加 EOV 的风险。后来，这一概念被修改：任何类型的剖宫产都被发现与 EOV 无关。同样，羊膜破膜术曾被认为会增加 EOV 的风险，但现在认为两者无关。一项基于人群的队列研究调查了 149 例 EOV 病例，其中 80 例致命。他们报告说，自然阴道分娩的 EOV 风险是剖宫产的 12 倍，器械阴道分娩的风险几乎是剖宫产的 3 倍。他们得出结论，剖宫产是致命 EOV 的保护因素。羊膜腔灌注确实会使 AEPO 风险增加 3 倍，这可能是由于子宫扩张加剧所致。[ 8 ] 值得注意的是，66% 的 AEPO 患者报告既往有过敏史，这与该病的第二个名称“妊娠期过敏样综合征”相符，这一比例超过了普通人群的过敏症发生率。此外，8% 的 AEPO 妊娠源于体外受精，这一比例超过了 IVF 的基线比例。

胎盘异常 (PAS) 是与 PE 关系最密切的疾病，其风险增加 10 倍。[ 9 ] PAS 的严重程度与 PE 的发病率较高相关。羊水和胎儿成分进入母体循环会导致剧烈的肺血管收缩和支气管收缩。这些影响不仅是由于物理阻塞引起的，更主要是由于对异物作出反应的炎性细胞因子的释放。这些介质会激活凝血和纤溶途径，从而导致弥漫性血管内凝血(DIC)。

發病

羊水栓塞的特征是胎盘-羊膜界面破裂，导致羊水和胎儿成分（例如毛发、胎粪、皮肤细胞和肠黏蛋白）进入母体循环。值得注意的是，肺循环中存在扁平细胞已不再是羊水栓塞（EFE）的唯一诊断特征，因为临床表现起着决定性作用。[ 10 ]，[ 11 ]，[ 12 ]

伴随羊膜和胎儿物质进入的，是具有促凝特性的组织因子。组胺、内皮素和白三烯的激活会导致生理变化，最终导致心血管衰竭。[ 13 ] 潜在的入侵途径包括胎盘部位、颈静脉或子宫手术切口。一旦进入肺动脉系统，它会触发病理性的母体过敏样免疫反应，释放炎症介质。

初期表现为强烈且短暂的肺血管收缩，可能伴有支气管痉挛。这会导致急性肺动脉阻塞、右心室和右心房扩张以及严重的三尖瓣反流。随后发生缺氧和右心室衰竭。据报道，有一种不太常见的EOV类型，仅表现为出血成分和DIC，而没有母体血流动力学不稳定。

右心室扩大后，由于缺氧或冠状动脉痉挛引起的心肌缺血，左心室功能显著下降。心室扩大导致室间隔突出至左心室，造成阻塞和收缩功能障碍。结果，肺动脉压力升高，心输出量下降。据报道，患者可能出现心室颤动、心搏停止和无脉等相关心律失常。因此，这种危重疾病的幸存者可能会出现缺氧性脑损伤或多系统器官衰竭。[ 14 ]

低氧血症和低血压可诱发突发性心血管衰竭。羊水和胎儿成分的进入会触发炎症介质的活性，包括血小板活化因子、组织坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素-6、白细胞介素-1、磷脂酶A2、内皮素、纤溶酶原激活剂、凝血活酶和补体因子。这种激活会启动凝血级联和纤溶系统，导致纤溶性弥漫性血管内凝血 (DIC)。母体循环中的羊水会激活血小板因子III，导致血小板聚集和凝血因子Xa的激活。羊水和胎儿成分可能渗入子宫，导致严重的宫缩乏力并加重出血。凝血和纤溶途径的异常激活叠加会导致严重的凝血病，约80%的EOV患者会出现这种情况。凝血因子减少可能在心肺衰竭时立即发生，也可能延迟发生。出血可能严重、持续，甚至致命。

死于EOV的女性尸检结果显示，患者存在肺水肿、羊水栓塞肺部以及肺泡出血等症状。其他发现可能包括心肌梗死、急性肾小管坏死导致的急性肾衰竭以及脑梗死。

组织病理学

肺水肿患病率

• 肺水肿是 70% 死于 EOV 的人的尸检的共同特征。
• 这种情况代表了一种主要的病理特征，强调了其在 EOV 病例中的重要性。

羊水中存在微观物质

• 尽管肺中存在羊水物质，但由于其体积小，因此微观识别可能很困难。
• 组织学检查可能无法总是检测到这些微小颗粒，从而可能导致识别不足。[ 15 ]

肺泡出血

• 与肺水肿相关的是肺泡出血，这是 AFE 患者肺部常见的组织学发现。
• 肺泡出血的观察为与该病症相关的病理变化增加了另一层含义。

这些临床经验揭示了 EOV 复杂的病理方面，强调了在诊断和理解这种具有挑战性的产科急症时考虑宏观和微观发现的重要性。

症狀 羊水栓塞

经历 EOV 的患者的病史或当前健康状况可能揭示出多种因素，例如高龄产妇、多胎妊娠、胎盘问题（胎盘植入、胎盘早剥、前置胎盘）、先兆子痫、妊娠期糖尿病、羊水过多、羊膜穿刺术、羊膜腔灌注、羊膜切开术、宫颈裂伤或任何妊娠子宫手术。在典型情况下，产妇会在晚期突然出现急性呼吸困难，并伴有低血压。其他症状之前可能会出现躁动、焦虑、精神状态改变或厄运即将来临的感觉。可能会发生癫痫，导致心脏骤停，随后是与 DIC 相关的大出血，最终导致死亡，通常在发病后一小时内。统计数据显示，53% 的女性 EOV 出现在分娩期间或分娩前，其余女性平均在分娩后 19 分钟出现。

羊水栓塞通常表现为心脏骤停，但其他表现包括呼吸衰竭和弥漫性血管内凝血。许多患者会失去意识，有些患者可能会出现癫痫发作（10% 至 50%），这可能是由于脑缺氧所致。体格检查通常发现患者处于心血管衰竭状态，其特征是严重的低氧血症、低血压和发绀。羊水栓塞的经典三联征包括缺氧、低血压和凝血病，体温正常。眼底检查可能发现视网膜动脉内有微小气泡。患者可能出现呼吸急促，常伴有三尖瓣反流的特征性全收缩期高调杂音。该杂音在左下胸骨缘最响，并放射至右胸骨缘。出血量可大可小，子宫收缩乏力（83%）会加重出血。最初的出血通常发生在阴道，但也可能发生在手术切口处。约83%的患者会出现完全性DIC。呼吸急促或躁动等警示症状可能先于心血管衰竭出现。[ 16 ]

並發症和後果

羊水栓塞幸存者可能会遇到许多严重的并发症，包括：

• 肾衰竭。
• 心脏衰竭。
• 长期呼吸衰竭导致成人呼吸衰竭。
• 心肌梗塞。
• 心律失常。
• 心肌病。
• 慢性心力衰竭。
• 左心室收缩功能障碍。
• 长期凝血病。
• 呼吸衰竭（长期）。
• 长时间支气管痉挛。
• 肝功能衰竭。
• 心源性肺水肿。
• 抽筋。
• 缺氧性脑病。
• 各种认知或神经障碍。

在母亲急性缺血性脑病 (AFE) 期间紧急出生的婴儿罹患缺氧缺血性脑病 (HIE) 的风险较高。这通常会导致儿童出现严重的认知障碍，可能表现为慢性癫痫、运动障碍和发育迟缓。[ 17 ]

診斷 羊水栓塞

羊水栓塞的诊断基于符合其特征的临床情况发生后的排除标准。[ 18 ] 它本质上是一种临床诊断，因为没有可靠且明确的羊水栓塞检测方法。如果在产后事件（例如主动分娩、胎膜破裂、阴道分娩或剖宫产）后出现突发呼吸困难、烦躁不安、低血压、心血管衰竭和凝血病，则应怀疑为羊水栓塞。在选择性终止妊娠（包括引产和手术）期间或之后也观察到羊水栓塞。初步评估通常在积极的心肺复苏期间进行，重点关注两大系统性衰竭：血流动力学和血液学。

经胸超声心动图 (TTE) 或经食管超声心动图 (TEE) 在诊断中起着至关重要的作用（如有）。如果患者病情稳定，则首选 TEE。TTE 的显著超声心动图表现包括右心室扩张、运动功能减退、劳损、三尖瓣反流和右心房扩大。扩大的右心室或右心房内可能存在早期心脏血栓。TTE 的一个特征性表现是室间隔向左心室偏移，导致左心室阻塞和收缩功能障碍，呈“D”形。

需要立即采血进行紧急血型鉴定和交叉配血、全血细胞计数、综合代谢检查以及包括血小板、凝血酶原时间、部分凝血活酶时间、出血时间、纤维蛋白原、D-二聚体和纤维蛋白降解产物 (FDP) 在内的全套凝血检查。国际血栓与止血学会 (ISTH) 提供了一个正式的评分系统，该系统基于血小板计数、国际中和比值 (INR) 和纤维蛋白原水平来判断妊娠期弥漫性血管内凝血 (DIC)。评分 > 3 分提示妊娠期存在弥漫性血管内凝血 (DIC)。[ 19 ]

由于缺乏单一的确定性检测方法，建立诊断羊水栓塞（AFE）的精确标准一直颇具挑战性。目前已建立了多种国际标准来定义羊水栓塞：美国母胎医学学会 (SMFM) 在 2016 年与羊水栓塞基金会 (AFE) 举行的共识研讨会后，制定了客观标准。这些标准包括以下情况：

1. 突然发生心肺衰竭或低血压（收缩压<90 mmHg）伴缺氧（SpO2<90％）。
2. ISTH 定义的严重出血或 DIC。
3. 症状发生在分娩期间或胎盘娩出后（或最多 30 分钟后）。
4. 没有发烧或无法对观察到的发现进行其他解释。[ 20 ]

SMFM 承认可能存在一些超出这些参数范围的情况，例如在终止妊娠期间。他们解释说，他们的主要目标是建立标准化的研究报告标准。虽然他们认识到他们的标准可能涵盖许多例外情况，但他们希望将此类情况降至最低。与 EOV 相关的关键临床发现包括凝血病、肺动脉高压和神经系统症状。一些作者建议修改上述定义，将癫痫发作、激动、焦虑、濒死感、意识模糊和晕厥等警示信号纳入其中。建议在未来的大型前瞻性队列研究中进一步验证 SMFM 提出的诊断标准。

鑑別診斷

EOV 的鉴别诊断包括产科病因、非产科病因和麻醉病因。

• 过敏反应。
• 主动脉夹层。
• 胆固醇栓塞。
• 心肌梗塞。
• 肺栓塞。
• 感染性休克。
• 空气栓塞。
• 子痫性抽搐、昏迷。
• 由于局部麻醉药的毒性反应而引起的抽搐。
• 胃内容物吸入。
• 产科病人的出血性休克。

羊水栓塞与肺动脉小分支血栓栓塞的鉴别诊断

症状	羊水栓塞	小枝的PE
心动过速	短期	持久
饱和度降低	短期	持久
呼吸困难	短期	持久
气道压力升高	短期	持久
凝血时间	扩展	缩短
右心超负荷的心电图体征	短期	持久
中心静脉压升高	短期	持久

治療 羊水栓塞

为预防产后子宫出血 (EOV)，应避免在压力下插入导管或胎膜破裂等操作过程中造成子宫损伤。剖宫产时也应尽可能避免切开胎盘。由于剧烈分娩被认为是最常见的诱因之一，而剧烈分娩也可能自然发生，因此应通过静脉注射β-肾上腺素能药物或硫酸镁来抑制过强和过频繁的子宫收缩。此外，应正确谨慎地使用可能引起子宫过度强直性收缩的催产药物。

早期卵巢切除术 (EOV) 的治疗关键在于早期识别、立即复苏和娩出胎儿。早期识别 EOV 对成功妊娠至关重要。治疗主要以支持治疗和复苏治疗为主。

常规 [ 21 ]

• 维持生命体征。首要目标是迅速纠正母体血流动力学不稳定，包括纠正缺氧和低血压，以防止进一步缺氧和随后的终末器官衰竭。
• 应尽快通过气管插管、正压通气给予 100% O ₂进行氧合和气道控制。
• 液体治疗对于缓解低血压和血流动力学不稳定至关重要。低血压的治疗包括快速输注等渗晶体液和胶体液来优化前负荷。虽然两种药物均可在持续出血期间恢复血容量，但输注红细胞对于恢复携氧能力至关重要。
• 经胸或经食道超声心动图检查可评估左心室充盈情况，从而指导液体治疗。动脉导管和肺导管也可帮助指导治疗。血管加压药治疗适用于顽固性低血压。
• 纠正凝血功能障碍。应在急性肺栓塞 (AFE) 复苏早期提供并输注血液和血液制品，包括新鲜冰冻血浆 (FFP)、血小板和冷沉淀。如果血小板计数<20,000/μL，或出现出血且血小板计数为20,000-50,000/μL，则应以1-3单位/10公斤/天的剂量输注血小板。
• FFP 管理以使 PT 正常化。
• 如果纤维蛋白原水平低于100毫克/分升，则使用冷沉淀。每单位冷沉淀会使纤维蛋白原水平升高10毫克/分升。
• 还应考虑进行动脉导管插入术以准确监测血压和频繁采集血液样本。

药理学 [ 22 ], [ 23 ]

在EOV患者中，通常需要不同程度的血管加压药和正性肌力药物支持。应建立中心静脉通路以便输注和监测血管加压药。血管加压药的选择取决于临床情况。

• 肾上腺素可能是首选的一线药物，因为除了具有α-肾上腺素能血管收缩作用外，它还可用于治疗其他过敏样反应。
• 纯 α-1 激动剂苯肾上腺素通常是 AFE 治疗早期阶段的绝佳选择，因为全身血管扩张是此时最突出的循环障碍。
• 多巴胺或去甲肾上腺素等正性肌力支持可能是理想的，因为它们具有改善心脏功能的额外β-肾上腺素能作用。
• 加压素可作为主要治疗或作为其他正性肌力治疗的辅助治疗，其优势在于避免肺血管收缩，尤其是在低剂量时。对于右心室衰竭，应考虑使用米力农或其他磷酸二酯酶抑制剂。[ 24 ]
• 地高辛：直接作用于心肌和传导系统。地高辛可增加收缩力和收缩速度，减慢心率，并降低房室结传导速度。
• 氢化可的松：由于 EOS 更类似于过敏反应，因此建议使用介导免疫反应的类固醇。
• 催产素：最常用的宫缩剂。通过抑制多形核白细胞迁移和逆转毛细血管通透性增加来减轻炎症。
• 甲基麦角新碱（Methergine）：直接作用于子宫平滑肌，引起持续的强直子宫收缩作用，从而减少子宫出血。
• 卡前列素氨丁三醇：一种与F2-α（地诺前列素）类似的前列腺素，但作用持续时间更长，并引起子宫肌层收缩，导致胎盘部位止血，从而减少产后出血。
• 据报道，重组因子 VIIa (rfVIIa) 已成功使用[ 25 ]，尽管这也与大量血管内血栓形成有关。
• 抑肽酶还能有效减少 EOV 出血。
• 其他抗纤维蛋白溶解药物，如氨基己酸和氨甲环酸，已被描述用于治疗产科出血和月经过多，也可在 EOV 期间考虑使用。

如果胎儿仍在宫内，左侧子宫移位对于复苏至关重要。据报道，如果在产妇发生心脏骤停后5分钟内立即进行剖宫产，将改善新生儿神经系统恢复和产妇整体预后。分娩过程中缓解主动脉腔静脉压迫也能增强产妇的复苏效果。

最近，其他治疗急性肺出血（AFE）的新方法已报告成功，包括换血疗法、体外膜肺氧合 (ECMO)、体外循环、右心室辅助装置、子宫动脉栓塞术、主动脉内球囊泵联合 ECMO 治疗。文献中推荐的其他治疗方法包括持续性血液滤过、细胞回收联合血液滤过以及血清蛋白酶抑制剂。[ 26 ]

持续性子宫出血患者可能需要进行子宫切除术以控制失血。rfVII 也被认为是治疗 EOV 出血的一种方法，但应谨慎使用，因为最近的病例报告回顾显示其疗效更差。雾化前列环素和吸入一氧化氮 (NO) 均具有直接扩张肺血管的作用，并已成功用于治疗 EOV 引起的急性肺血管收缩。

很少有医生尝试使用肝素治疗 EOV，但其应用仍存在争议。争议的起因是，据报道 EOV 患者同时存在 DIC 和栓塞。[ 27 ] 除肝素外，阿司匹林也已在多项动物研究中进行了尝试。肝素预防性治疗可维持血小板计数，而阿司匹林预防性治疗则不能。他们得出结论，阿司匹林不是一种有效的预防药物。[ 28 ]

預測

由于早期识别该综合征并立即采取早期复苏措施，EOV 后的存活率显著提高。此前有记录显示，50% 的患者在事件发生后 1 小时内死亡，约三分之二的患者在 5 小时内死亡，幸存者中严重且不可逆的神经系统损伤发生率很高。虽然死亡率有所下降，但发病率仍然很高，并伴有严重的后遗症。除神经系统损害外，还报道了急性少尿性或非少尿性肾衰竭、伴左心室功能障碍的心力衰竭、心源性肺水肿、心律失常、心肌缺血或梗死。其他已报道的后遗症包括伴有非心源性肺水肿的呼吸衰竭和难治性支气管痉挛：[ 29 ]，[ 30 ]

• EOV 后的预后非常差，大多数女性无法存活。
• 即使患者在栓塞后幸存下来，大多数幸存者仍会出现神经系统缺陷。
• 婴儿存活率为70%。孩子的神经系统状况与终止妊娠和出生之间的时间长短有直接关系。
• 复发风险未知。已有后续妊娠成功的报道。

尽管我们对急性肺出血 (AFE) 的病理生理过程缺乏了解，但显然，对临床疑似 AFE 的患者进行早期积极治疗（包括立即剖宫产）可改善胎儿和母亲的复苏，并提高生存率。在母亲突发心肺不稳定的鉴别诊断中，务必始终考虑 AFE，并记住没有 DIC 和出血并不排除 AFE 的诊断。需要进一步研究血清诊断检测，例如锌粪卟啉、STN 抗原以及补体 C3 和 C4。选择性肺血管扩张剂（例如用于治疗 AFE 急性期严重肺动脉高压的 NO 和用于治疗常规治疗无效的严重 DIC 的 rfVIIa）显示出良好的前景。[ 31 ]

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