多种自身免疫性内分泌疾病

在临床实践中，诊断难度最大的是表现为多个内分泌腺功能障碍的内分泌疾病。这类临床特征通常表现为下丘脑-垂体疾病。然而，内分泌综合征虽然已知，但研究甚少，这些综合征主要表现为多个外周内分泌腺的功能受损。此类病变最常见的病因是两个或多个外周内分泌器官的自身免疫性病变或肿瘤。

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形式

目前已知两种主要的免疫内分泌综合征：I 型和 II 型。

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自身免疫性多腺体综合征 I 型

自身免疫性多内分泌腺综合征 I 型 (APGSI) 的特征是经典的三联征：肾上腺功能不全、皮肤黏膜念珠菌病和甲状旁腺功能减退症。该病具有家族性，但通常影响一代人，大多数是兄弟姐妹。它更常在儿童时期发病，被称为青少年家族性多内分泌腺病。该病的病因尚不清楚。可能为常染色体隐性遗传。

自身免疫性多腺体综合征 I 的首发症状通常为慢性皮肤黏膜念珠菌病，常合并甲状旁腺功能减退症；肾上腺功能不全的体征则在之后出现。有时，同一患者从首次出现症状到后续症状，间隔数十年之久。该病的经典三联征常伴有其他器官和系统的病变。约 2/3 的自身免疫性多腺体综合征 I 患者患有脱发，约 1/3 的患者患有吸收不良综合征和性腺功能不全；少数患者患有慢性活动性肝炎、甲状腺疾病、恶性贫血，约 4% 的患者会发展为胰岛素依赖型糖尿病。

患者常有抗肾上腺和抗甲状旁腺抗体。许多患者对任何药物均有超敏反应，部分患者对真菌有选择性超敏反应，而念珠菌病在成年期患上自身免疫性多发性内分泌腺体综合征I的患者中很少见。在成人中，念珠菌病最常伴随胸腺瘤引起的免疫性疾病。自身免疫性多发性内分泌腺体综合征I患者也出现T淋巴细胞改变。

肾上腺功能不全和甲状旁腺功能减退症的治疗在相关章节中描述。酮康唑治疗念珠菌病效果良好，但康复至少需要一年。然而，停药甚至减少酮康唑剂量往往会导致念珠菌病复发。

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自身免疫性多腺体综合征 II 型

自身免疫性多腺体综合征 II 型是自身免疫性多腺体综合征最常见的变体，其特征是两个或多个内分泌器官受损，并伴有肾上腺功能不全、甲状腺功能亢进或原发性甲状腺功能减退、胰岛素依赖型糖尿病、原发性性腺功能低下、重症肌无力和脂肪泻。这些症状常伴有白癜风、脱发和恶性贫血。自身免疫性多腺体综合征 II 型的病因尚不清楚。

然而，这些疾病通常表现出与疾病主要成分发病机制相关的某些免疫遗传学和免疫学表现。显然，其诱因是内分泌腺细胞膜上HLA系统抗原的异常表达。HLA诱导的自身免疫性多腺体综合征的易感性是在某些外部因素的影响下实现的。

自身免疫性多腺体综合征 II 型中所有合并出现的疾病主要与组织相容性抗原 HLA-B8 相关。该病的遗传性通常与常见单倍型 HLA-AI、B8 的代际传递有关。即使在出现 1-2 个内分泌腺功能障碍症状的患者中，血液中也可检测到器官特异性抗体，包括针对参与病理过程的器官抗原的抗体，但无法检测到其临床表现。

对这些器官进行显微镜检查可发现大量淋巴组织浸润，并伴有淋巴滤泡形成。淋巴组织显著取代了器官实质，随后导致器官纤维化和萎缩。约3-5%的病例并非自身免疫性甲状腺炎，而是甲状腺出现了另一种自身免疫性疾病：格雷夫斯病，其临床表现为甲状腺毒症，甲状腺组织出现特征性病变，并伴有轻微淋巴组织浸润。这些患者的血液中可检测到促甲状腺抗体。

自身免疫性多腺体综合征 II 型最常见的变体是 Schmidt 综合征，该综合征患者的肾上腺和甲状腺受到自身免疫过程的影响，并出现自身免疫性甲状腺炎。该综合征的主要临床表现是慢性肾上腺皮质功能不全和甲状腺功能减退症，尽管在某些情况下，尤其是在疾病早期，肾上腺功能并未受损。

这些患者的甲状腺功能减退症可能呈潜伏性。30% 的患者伴有胰岛素依赖型糖尿病；38% 的患者检测出甲状腺微粒体抗体；11% 的患者检测出甲状腺球蛋白抗体；7% 的患者检测出胰岛细胞抗体；17% 的患者检测出类固醇分泌细胞抗体。即使患者没有临床表现，其亲属也可能检测出上述抗体。他们也可能检测出抗壁细胞抗体。

自身免疫性多腺体综合征 II 常伴有视神经萎缩、脂肪营养障碍、自身免疫性血小板减少性紫癜、伴有抗加压素生成细胞自身抗体的特发性尿崩症、多发性内分泌肿瘤综合征、垂体炎、假性淋巴瘤、孤立性促肾上腺皮质激素缺乏症、垂体肿瘤、硬肿。

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診斷 自身免疫性多发性内分泌疾病

为了诊断该病，特别是对于仅有一个内分泌器官（例如肾上腺）受损的个体，需要确定血液中的T4_和TSH含量，空腹血糖水平；注意是否存在恶性贫血，性腺功能不全和其他内分泌症状的体征。

每3-5年对20至60岁家族成员进行一次自身免疫性多腺体综合征II型筛查，以发现疾病征兆。此外，还需测定空腹血糖、胰岛细胞质抗体、血液_中的T4和TSH水平，以及在基础状态和促肾上腺皮质激素（ACTH）测试条件下尿中17-酮皮质类固醇和17-羟皮质类固醇的排泄水平。

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治療 自身免疫性多发性内分泌疾病

该综合征的治疗很复杂，归根结底在于其组成疾病的治疗。其治疗方法在相关章节中进行了描述。值得注意的是，使用皮质类固醇治疗肾上腺功能不全症可以同时改善自身免疫性甲状腺炎引起的功能障碍。内分泌器官联合自身免疫性疾病的病程特征可用于区分例如施密特综合征和伴有甲状腺功能继发性下降的Addison病。值得注意的是，在一些结核性Addison病病例中，甲状腺会发展为淋巴瘤性甲状腺炎，而桥本甲状腺肿则相反，肾上腺很少受到自身免疫过程的影响。

还需注意的是，胰岛素依赖型糖尿病患者胰岛素需求减少可能是肾上腺功能不全的首发表现，甚至早于电解质紊乱和色素沉着过度的出现。自身免疫性多腺体综合征II型糖尿病患者通常需要免疫治疗。然而，也可能出现副作用。例如，环孢素可导致肾毒性、肝毒性、血红蛋白水平降低、多毛症、牙龈肥大以及淋巴瘤的发生。抗淋巴细胞球蛋白可导致过敏反应、体温升高、皮疹、短暂性轻度血小板减少等。细胞毒药物和硫唑嘌呤可抑制骨髓生成并导致恶性肿瘤的发生。

多发性内分泌腺功能减退症包括假性甲状旁腺功能减退症和单纯性甲状腺激素缺乏症（THT）的组合，其病因尚不清楚，但这种关联显然与遗传有关。另一种疾病组合（糖尿病、尿崩症、视神经萎缩）被认为是常染色体隐性遗传的遗传异常。血色素沉着症可导致多发性内分泌腺功能减退症，此时铁沉积不仅出现在胰腺、肝脏和皮肤中（如经典血色素沉着症），还出现在甲状腺、甲状旁腺、垂体和肾上腺的实质细胞中。

“青铜色”糖尿病常见于血色病，其病因不仅包括皮肤铁沉积，还包括伴随的皮质功能减退。病因不明（非结核性、非结节性、非嗜酸性）的巨细胞肉芽肿病可导致垂体、肾上腺、甲状腺和其他内分泌器官受损，从而导致许多内分泌腺功能丧失。该病最常发生在45-60岁的女性身上。由于淋巴成分是肉芽肿的恒定组成部分，因此不能排除该病程的自身免疫性。