转基因免疫细胞显示出防止器官排斥的潜力

《免疫学前沿》杂志发表了一项原理验证性细胞疗法，该疗法可在器官移植前“解除”高度免疫致敏患者的“武装”。科学家们利用嵌合抗HLA抗体受体（CHAR）改造了调节性T细胞（Treg），本质上是利用HLA-A2蛋白作为“诱饵”，当Treg与产生抗HLA-A2抗体的B细胞接触时，该蛋白会激活Treg。体外实验中，这些CHAR-Treg能够识别并抑制预先致敏患者体内高亲和力IgG的产生，同时保持Treg的“身份”（FOXP3/HELIOS），不会杀死靶细胞。这为靶向脱敏提供了机会，而无需完全抑制免疫功能。

研究背景

在移植学中，主要的“利益冲突”是针对供体HLA抗原的抗体。输血、妊娠或既往移植后，受者常常会出现致敏：抗HLA IgG和B细胞记忆，随时准备快速“展开”，它们早已在血液中循环。这类患者的移植兼容性较差，等待器官移植的时间更长，并且发生急性和慢性抗体排斥的风险更高。标准的脱敏方案（血浆置换/免疫吸附、高剂量静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、利妥昔单抗、蛋白酶体抑制剂、伊米替林）作用广泛且粗略：它们会减少抗体或细胞的总量，但不会针对特定的“危险”克隆，并且伴有毒性和感染风险。

免疫系统拥有自身的“刹车”——调节性T细胞（Treg），它维持对“外来”物质的耐受性。近年来，Treg疗法已成为一种切实可行的临床策略，但在“默认”版本中，它缺乏选择性：注射的Treg细胞无法区分其针对哪种抗原产生反应。因此，研究人员正在尝试“锁定目标”——为Treg细胞配备人工受体，使其仅在遇到正确的信号时才会被激活。嵌合受体（类似于CAR技术）的概念由此诞生，但其组装方式并非基于抗CD19，而是源自HLA分子本身的结构域，从而在产生相应抗HLA抗体的B细胞附近激活Treg细胞。

这种“靶向”Treg细胞的关键要求有两方面。首先，它们必须保持真正的Treg细胞（维持FOXP3/HELIOS和抑制程序），而不会在强刺激的背景下破坏效应表型。其次，它们的作用必须是靶向的：精确抑制同种异体特异性B克隆和浆母细胞，尽量减少对免疫系统其他部分的干扰，从而避免增加感染和肿瘤风险的治疗成本。如果这个问题得到解决，将会出现一种在移植前进行温和、精准脱敏，并减少移植后对全面免疫抑制需求的方法。

最后，从实际角度来看：在某些患者中，致敏作用针对的是一两个“问题”等位基因（例如 HLA-A2），而正是这些基因阻碍了器官移植。针对此类“瓶颈”的细胞疗法可以扩大相容性供体库，加快移植速度，并降低抗体排斥的发生率——尤其是在儿童和有长期接触外来 HLA（多次输血、反复移植）的接受者中。因此，抗 HLA 诱导的 Treg 细胞的原理验证是迈向移植学个性化免疫调节的重要一步。

新细胞的结构

• 结构：HLA-A2胞外区 + 铰链区 CD8 + 跨膜区 CD28 + 信号“串联”区 CD28-CD3ζ。当B细胞表面存在抗HLA-A2抗体时，该受体会被激活。
• 特异性：CHAR-Treg 专门针对抗 A2 B 细胞“启动”，而不会影响其他免疫。
• 安全的Treg概况：激活后，它们不会丢失线路标记（FOXP3，HELIOS），即它们仍然是“刹车”，不会变成“油门”。
• 无细胞毒性：与具有相同受体的改良传统 CD4 T 细胞不同，CHAR-Treg 不会杀死抗 A2 细胞，但会抑制其功能。

具体检查了什么？

• 离体患者模型：用刺激物（HLA-A2-K562）对HLA-A2预致敏患者的血液单核细胞进行引发，然后添加CHAR-Treg并测量IgG（ELISA）和B细胞组成（光谱流式细胞术，UMAP）。
• 结果：48 小时和 5 天后，IgG 的产生显著减少（在 3 个患者样本中的 2 个中），B 细胞的比例总体下降，而亚型（幼稚、记忆、边缘区、浆母细胞）之间没有明显的“选择”。
• 作者的解释：可以通过抗 A2 特异性 ELISA 和单独评估 IgG 类别来提高检测的灵敏度；需要对更多患者和其他 HLA 等位基因（例如 A24）进行测试。

为什么这对于移植很重要？

如今，20% 的初次移植受体和高达 75% 的重复移植受体已经存在抗 HLA 抗体，这大大缩小了合适供体的范围，并迫使人们使用大剂量的免疫抑制疗法。非选择性脱敏疗法（血浆置换、B 细胞“归零”）效果不佳，且并发症频发，包括感染、肾毒性和神经毒性（尤其是在儿童中）。靶向 Treg 细胞仅针对“危险”的 B 细胞克隆，理论上可以扩大器官移植的可及性，并降低移植后的总体毒性。

• 主要潜在优势：
  • 移植前：“去除”对特定 HLA 的致敏，使患者与未致敏的患者相当。
  • 移植后：减少基本免疫抑制的剂量和慢性抗体排斥的风险。
  • 除了移植之外：该方法还具有治疗 HCV 的潜在应用，甚至可用于治疗母亲对父亲的 HLA 产生抗体的流产病例。

作者本人和新闻报道是怎么说的

美国密苏里大学医学院 (MUSC) 团队称这项工作是“迈向靶向免疫抑制的第一步：精确抑制那些威胁移植的 B 细胞，同时不影响免疫系统的其他部分。” 该新闻稿强调了减少副作用的潜力，并为那些目前由于严重致敏而几乎无法接受移植的患者“提供公平的竞争环境”。

界限在哪里？下一步是什么？

• 这是一项基于少量患者样本的体外/离体原理验证：现在谈论临床应用还为时过早。尚需进行首次人体试验、针对不同HLA的验证以及深入的机制研究（分泌因子、接触依赖性抑制、CHAR-Treg转录组学）。
• 确定特异性和安全性非常重要：确保抑制严格针对抗原并且不会破坏免疫的其他分支。

要记住什么

• 利用 HLA-A2“诱饵”设计的 Treg 可以识别并抑制对移植有危险的 B 细胞。
• 在体外，它们可减少致敏患者的 IgG 产生，并维持 Treg 表型的稳定性，且无细胞毒性。
• 这是非选择性脱敏疗法的一种有针对性的替代方案，有望减少免疫抑制剂的剂量并扩大移植的可及性。下一步是进行临床试验。

来源：Valentín-Quiroga J. 等人。嵌合抗HLA抗体受体工程化人类调节性T细胞抑制预致敏移植受体的同种异体抗原特异性B细胞。 《免疫学前沿》，发表于2025年8月15日。DOI ：10.3389/fimmu.2025.1601385