血色病

血色素沉著症（肝硬化、青銅色糖尿病）是一種遺傳性疾病，其特點是腸道對鐵的吸收增加，以及含鐵色素（主要以鐵的形式）在器官和組織中沉積。含鐵血黃素）隨著纖維化的發展。除了遺傳性（特發性、原發性）血色素沉著症外，還有繼發性血色病，它是在某些疾病的背景下發展起來的。

這種疾病於 1886 年首次被描述為青銅色糖尿病。遺傳性血色素沉著症是一種常染色體隱性代謝疾病，多年來腸道對鐵的吸收增加。過量的鐵在組織中蓄積，可達20-60克，如果每天從食物中攝取5毫克的鐵在組織中存留，則需要28年左右才能蓄積50克。

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原因 血色病

目前，遺傳因素在特發性血色病發展中的作用已被證實。遺傳性血色病基因（位於 VI 染色體短臂，與 HLA 組織相容性系統抗原區域密切相關）的患病率為 0.03-0.07%，雜合頻率在歐洲人群中約為10%。血色病在每 1000 名遺傳性血色病基因攜帶者中發生 3-5 例，並以常染色體隱性方式傳播。遺傳性血色素沉著症（一種導致鐵在內部器官中積聚的先天性酶缺陷）與 HLA-A3、B7、B14、A11 系統的組織相容性抗原之間建立了關係。

血色病的分子遺傳機制

謝爾頓在他的經典專著中將特發性血色病描述為一種先天性代謝紊亂。血色病與 HLA 抗原的遺傳關係的發現使得確定遺傳以常染色體隱性方式發生並且該基因位於第 6 號染色體上成為可能。在白人人群中，純合子（疾病）的頻率為 0.3%，雜合子攜帶頻率為8-10%。

與HLA-A的遺傳聯繫穩定，重組率為0.01（1%）。因此，起初在HLA-A基因區域尋找調控鐵吸收的缺陷基因，但在那裡並沒有發現。分子遺傳學方法使得獲得靠近端粒的 DNA 區域和揭示新的多態性標記成為可能。使用這些標記的連鎖不平衡研究表明血色病與 D ₆ S ₁₀₅ 和 D ₆ S _{1260 之間存在關係}。在這個方向上的進一步研究和單倍型分析表明，該基因位於 D ₆ S ₂₂₃₈ 和 D ₆ S _{2241 之間}，從 HLA-A 到端粒有 3-4 兆鹼基。在位於這些標記之間的 250 KB 區域中仔細搜索發現了一個新基因，命名為 HLA-H。該基因 (Cis282Tyr) 的突變發生在 85% 的血色病患者的染色體中，而在對照染色體中，其頻率為 3%。83% 的血色病患者是這種突變的純合子。

假定的血色病基因與 HLA 同源，並且該突變似乎影響了一個功能重要的區域。儘管如此，該基因編碼的蛋白質、其在鐵代謝中的作用仍有待研究，從而證實該基因是血色病基因。此前，HLA抗原和鐵代謝之間的關係被證明僅在用β-小鼠₂ -微球蛋白缺乏症，其中鐵通過在實質器官未知的機理積累。

研究表明，在大約50 % 的病例中，具有導致血色病的基因缺陷的染色體在 HLA-A 和 D ₆ S1 ₂ 60之間包含相同的一組標記等位基因，這在沒有血色病的人群中很少發現。它被命名為通用單倍型。它被認為是第一個患上血色病並含有最近描述的突變基因的單倍型。單倍型與鐵積累程度的比較表明，通用單倍型與更重的過量鐵沉積相結合。此外，確定鐵水平的結果表明雜合子可以免受鐵缺乏症的影響。這可能會提供更大的存活率，並解釋了為什麼血色病是與單基因突變相關的最常見疾病之一。

由於血色病與 HLA 抗原密切相關，因此它們的血清分型對於患者兄弟姐妹血色病的早期（鐵積累之前）檢測很重要。然而，未來血色病基因的突變分析將取代這項研究。

• 雜合子

四分之一的雜合子顯示血清鐵略有增加，但沒有過量的鐵積累或組織損傷。但是，如果雜合子還患有其他伴隨鐵代謝紊亂的疾病，例如溶血性貧血，就會發生這種情況。

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發病

迄今為止，尚未在遺傳性血色病中發現鐵蛋白或轉鐵蛋白的結構異常。然而，已經確定違反了十二指腸（但不是肝臟）中的轉鐵蛋白受體阻斷過程。缺陷基因位於6號染色體，可以排除位於11號染色體（H亞基）和19號（L亞基）基因表達的鐵蛋白亞基、3號染色體基因表達的轉鐵蛋白及其受體的原發性缺陷，以及一個調控蛋白，其基因定位在 9 號染色體上。 如果證明位於 6 號染色體上的基因與血色病的發生有關，那麼對它編碼的蛋白的描述將使人們對血色病的調控有了新的認識。鐵代謝。

在特發性血色病中，主要功能缺陷是胃腸黏膜細胞對鐵攝取的失調，導致鐵的吸收不受限制，隨後含鐵色素含鐵血黃素在肝臟、胰腺、心臟、睾丸中過度沉積和其他器官（沒有“吸收限制”）。這會導致功能活性元素的死亡和硬化過程的發展。有肝硬化、糖尿病、代謝性心肌病等臨床症狀。

健康人的身體含有 3-4 克鐵，血色病患者為 20-60 克。這是因為血色病患者每天吸收約 10 毫克鐵，而健康成人約為 1.5 毫克（最多 2 毫克）。因此，每年約有 3 克過量鐵在血色病患者體內積累。這就是為什麼血色素沉著症的主要臨床症狀在發病後大約 7-10 年出現的原因。

繼發性血色病最常見於肝硬化、酗酒和蛋白質營養不足。

隨著肝硬化，轉鐵蛋白的合成減少，轉鐵蛋白與血液中的鐵結合併將其輸送到骨髓（用於紅細胞生成）、組織（用於組織呼吸酶的活性）和鐵庫。由於缺乏轉鐵蛋白，不用於新陳代謝的鐵積累。此外，隨著肝硬化，鐵蛋白（鐵庫的一種形式）的合成被破壞。

酗酒會導致腸道對鐵的吸收增加，從而導致遺傳性血色素沉著症或肝損傷症狀的更快發作以及繼發疾病的發展。

門脈系統中存在的吻合增強了鐵在肝臟中的沉積。

對於鐵難治性（sideroachrsistic）性貧血和重型地中海貧血，吸收的鐵不使用，結果發現過量並沉積在肝臟、心肌和其他器官和組織中。

血色病的病理形態

無論鐵沉積在何處，都會引發纖維化形式的組織反應。

在早期階段的 肝臟 中，只有門靜脈區的纖維化和鐵沉積在門靜脈周圍肝細胞中，並且在較小程度上，在庫普弗細胞中可見。然後纖維隔膜圍繞著成群的小葉和不規則形狀的節點（類似於冬青葉的圖片 ）。 肝臟的結構被部分保留，但結果是大結節性肝硬化的發展。脂肪變化不典型，肝細胞糖原含量正常。

無鐵區的肝硬化患者發生肝細胞癌的風險增加。

在 胰腺中， 在腺泡細胞、巨噬細胞、朗格漢斯胰島和纖維組織中檢測到纖維化和實質變性以及鐵沉積。

心肌發生明顯變化 ， 其纖維中積聚了含鐵色素。纖維變性並不常見，並且經常觀察到冠狀動脈硬化。

在脾臟、骨髓和十二指腸上皮中檢測不到鐵沉積。它通常不存在 於大腦 和 神經組織中。

表皮萎縮會導致皮膚顯著變薄 。 毛囊和皮脂腺不表達。基底層黑色素含量的增加是特徵性的。在表皮中，鐵通常不存在，但存在於其深層，尤其是基底層。

鐵沉積和纖維化見於 內分泌腺， 包括腎上腺皮質、垂體前葉和甲狀腺。

雞蛋很小，質地柔軟。它們顯示出胚胎上皮萎縮而沒有鐵沉積、間質纖維化，並且在毛細血管壁中發現了鐵。

• 與酗酒有關

酒精中毒常發生於有血色病臨床表現的患者，但很少發生在無症狀病程的親屬中。酒精濫用會加速具有血色病遺傳傾向的個體的鐵積聚。在血色病患者中，飲酒會加重肝損傷。在酒精性肝損傷的實驗中，在食物中添加鐵會導致肝硬化。

症狀 血色病

男性多為血色病（男女比例為20：1），血色病的詳細症狀出現在40-60歲。女性發病率較低是因為女性在 25-35 年內通過經血失去鐵。女性體內多餘的鐵在月經和懷孕期間被去除。在患有血色病的女性中，通常（但並非總是）沒有月經或月經稀少，或者有子宮切除史或絕經期延長（多年）。描述了家族性血色病的觀察結果，其中 2 名不同世代的女性持續有月經。家族性幼年型血色病也有報導。在男性中，血色病症狀出現的年齡比女性年輕。

血色病在 20 歲以下的患者中很少被診斷出來，最常見的是在 40 至 60 歲之間檢測到。在兒童中，血色病更為嚴重，表現為皮膚色素沉著、內分泌失調和心臟損害。

血色病的典型症狀：嗜睡、冷漠、皮膚色素沉著、肝臟腫大、性活動減少、繼發性毛髮生長區域脫髮，通常是糖尿病。

對於肝功能幾乎正常的所有無症狀肝腫大患者，應考慮血色病的可能性。鑑於人群中雜合子的頻率很高，我們認為這種疾病的發展比診斷出的要多。從出現第一個症狀到確診，平均需要 5-8 年的時間。

血色病的主要症狀：

1. 在 52-94% 的患者中觀察到皮膚色素沉著（黃褐斑）。它是由表皮中無鐵色素（黑色素、脂褐素）和含鐵血黃素的沉積引起的。色素沉著的嚴重程度取決於疾病的持續時間。皮膚呈煙熏、古銅色、淺灰色，在身體的開放區域（面部、手部）、先前有色素的區域、腋窩、生殖器區域最為明顯。
2.  在 97% 的疾病晚期患者中觀察到肝臟腫大，肝臟緻密，經常疼痛。

在 37% 的病例中，有腹痛，通常是鈍痛，並伴有肝臟酸痛。然而，疼痛有時會非常劇烈，以至於它會模擬出一個尖銳的腹部，並且可能會倒下並導致猝死。這些臨床表現的機制尚不清楚。一定的作用歸因於從肝臟中釋放鐵蛋白，其具有血管活性。

通常沒有肝細胞衰竭的跡象，腹水很少見。可以觸診脾臟，但很少達到顯著的大小。食道靜脈曲張出血並不常見。

原發性肝癌的發展 中 的肝硬化患者15-30％。它可以在疾病的最初臨床表現時被診斷出來，特別是在老年患者中。當患者病情惡化，伴有肝臟快速腫大、腹痛和腹水時應懷疑。可能增加血清甲胎蛋白水平

4. 內分泌失調。

大約三分之二的患者出現糖尿病的臨床表現，可並發腎病、神經病、外周血管病和增殖性視網膜病。在一些患者中，糖尿病很容易治療；在另一些患者中，即使是大劑量的胰島素也沒有效果。遺傳易感性、肝硬化可導致糖尿病的發展，導致糖耐量受損，鐵沉積物直接損害胰腺。

在大約三分之二的患者中，存在不同嚴重程度的垂體功能障礙。它可由垂體前葉的鐵沉積引起，與肝損傷的嚴重程度或鐵代謝紊亂的程度無關。產生促性腺激素的細胞受到選擇性影響，表現為血清中催乳素和黃體生成素的基礎水平降低，以及對甲狀腺激素和促性腺激素以及克羅米芬攝入的反應降低。垂體促性腺功能不足會導致睾丸萎縮、陽痿、性慾減退、皮膚萎縮和繼發性毛髮生長區域的脫髮。隨著促性腺激素的引入，睾酮水平增加，這表明睾丸對這些激素的敏感性保持不變。

不太常見的是伴有甲狀腺功能減退和腎上腺功能不全的全垂體功能減退症。

5. 心臟衰竭。

心肌病 伴隨著心臟增大、節律紊亂和逐漸發展為對強心苷治療具有抗性的心力衰竭。35% 的血色病患者死於充血性心力衰竭。

88% 的遺傳性血色病患者在診斷時觀察到心電圖的變化。有時，特別是在年輕患者中，這種疾病可能首先表現為心力衰竭的跡象。心臟損傷的特點是右側部分進行性衰竭、節律紊亂，有時會導致猝死。它可能類似於縮窄性心包炎或心肌病。心臟通常是球形的。“鐵心”是軟弱的心。

心臟功能障礙主要與鐵在心肌和傳導系統中的沉積有關。

6. 代謝性吸收不良綜合徵 是由於含鐵色素沉積在小腸和胰腺這些器官中而引起的功能障礙。
7. 關節病

大約三分之二的患者會出現影響掌指關節的特徵性關節病。髖關節和腕關節也會受到影響。關節病可能是血色病的首發表現，是由焦磷酸鈣晶體沉積引起的急性滑膜炎引起的。X 光檢查顯示肥厚性骨關節炎、半月板和關節軟骨的軟骨鈣質沉著症。

血色病的症狀可以長期（15年或更長）表現出來，隨著肝硬化的發展，預期壽命不超過10年。繼發性血色病患者的預期壽命較短。

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形式

1. 遺傳性（特發性、原發性）血色病。
2. 繼發性血色病，形式：
   1. 輸血後（用於長期輸血治療的慢性貧血）。
   2. 消化系統（由於食物和水攝入過量鐵導致的非洲班圖部落血色素沉著症；酒精性肝硬化；可能是大骨節病等）。
   3. 代謝性（中度 B 型地中海貧血中的鐵代謝紊亂，肝硬化患者進行門腔吻合術，胰管阻塞，皮膚卟啉症等）。
   4. 混合來源（重型地中海貧血，某些類型的血細胞生成障礙性貧血 - 鐵難治性、鐵質、鐵粒幼細胞性）。

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診斷 血色病

• 血色病的實驗室數據

1. 全血細胞計數：貧血的跡象（並非所有患者），血沉增加。
2. 一般尿液分析：可能有中度蛋白尿、尿膽尿、糖尿；尿液中鐵的排泄量增加到每天 10-20 毫克（標準高達 2 毫克/天）。
3. 生化血檢：血清鐵水平大於37μmol/l，血清鐵蛋白大於200μmol/l，轉鐵蛋白與鐵飽和百分比大於50%，ALT、丙種球蛋白、百里酚試驗升高，糖耐量受損或高血糖症。
4. 11-OCS、17-OCS、鈉、氯化物、氫化可的鬆的血液水平降低，17-OCS、17-KS的每日尿排泄減少，性激素的血液和尿液水平降低。
5. 胸骨穿刺：點狀的鐵含量很高。
6. 在皮膚活檢中 - 黑色素過度沉積，在肝臟活檢中 - 含鐵血黃素、脂褐素沉積，肝臟微結節性肝硬化的圖片。根據研究數據，原發性血色病患者肝臟中的鐵含量比正常人增加近40倍，繼發性血色病患者肝臟中鐵含量增加3-5倍。
7. Desferal 測試 - 基於 desferal 結合鐵蛋白和含鐵血黃素並將其從體內清除的能力。如果每天肌肉注射 0.5-1 克去鐵胺後，尿液中排出的鐵超過 2 毫克，則該試驗被認為是陽性的。
8. ˚F erritin血清

鐵蛋白是儲存鐵的主要細胞蛋白質。正常情況下，血清鐵蛋白含有少量鐵，其功能未知。它的濃度與身體的鐵儲備成正比。然而，它僅對簡單的過量鐵具有診斷價值，並且不能可靠地診斷血色病的肝硬化前期。正常值不排除過量的鐵積累。該指標可用於監測治療效果。

隨著肝細胞嚴重壞死，血清鐵蛋白水平由於其從肝細胞中釋放而升高。此外，在某些癌症中觀察到高血清鐵蛋白水平。

9. 穿刺肝活檢

肝臟穿刺活檢是確診的最佳方法，還可以確定肝臟纖維化或肝硬化的嚴重程度和鐵積累的程度。活檢標本中的鐵含量與體內總鐵儲存量相關。對於緻密的纖維化肝臟，穿刺活檢可能很困難，但如果獲得活檢，則可以發現特徵性色素性肝硬化。

肝臟切片用 Perls 試劑染色。根據染色的實質細胞的百分比 (0-100%) 肉眼評估鐵積累的程度 (從 0 到 4+)。鐵的量也用化學方法測定。如果沒有新鮮標本，可以檢查石蠟塊中包埋的組織。知道鐵含量（每 1 g 乾重的微克或微摩爾），計算肝臟鐵指數（每 1 g 乾重的微摩爾鐵含量除以目標年齡）。在血色病患者中，肝臟中的鐵含量取決於年齡。已經表明，肝鐵指數可以區分純合子（指數高於 1.9）與雜合子（指數低於 1.5）和酒精性肝病患者。雜合子和酒精性肝病患者都可能會出現鐵蛋白水平和/或飽腹感的增加。

在沒有其他病理（例如，輸血、酒精中毒、病毒性丙型肝炎、血液病引起的鐵過載）的情況下，中度和重度鐵質沉著症（從 3+ 到 4+）表明遺傳性血色素沉著症。為確定診斷，通過化學方法和肝鐵指數測定鐵含量。如果有輕度鐵質沉著症（從 1+ 到 2+）或存在任何伴隨疾病（酒精中毒、丙型病毒性肝炎），為了排除遺傳性血色素沉著症，需要確定肝鐵指數。

但對於輸血引起的鐵過載患者，該指標沒有診斷價值。

在治療期間不需要進行肝活檢來監測鐵缺乏症。足以確定血清鐵代謝參數。

• 儀器數據

1. 超聲和放射性同位素掃描：肝臟、胰腺增大，其中瀰漫性變化，脾腫大。
2. FEGDS：隨著肝硬化的發展，食道和胃的靜脈曲張顯露出來。
3. 超聲心動圖：心臟增大，心肌收縮功能下降。
4. 心電圖：心肌瀰漫性變化（T 波、ST 間期降低）、QT 間期延長、心律紊亂。
5. 使用單光子發射計算機斷層掃描 (CT)，肝臟信號衰減的程度與血清鐵蛋白水平相關，但這種研究方法並沒有揭示在鐵含量低於正常值的 5 倍（40% 的患者）。

使用兩個能級的 CT 顯著提高了測定的準確性。

鐵是一種天然存在的順磁造影劑，可以通過磁共振成像檢測到。隨著鐵過載，在 T2 模式下檢查時，弛豫時間顯著減少。

儘管 CT 和 MRI 可以檢測到明顯的鐵過載，但它們不能準確確定其在肝臟中的濃度。

鑑別診斷

在與遺傳性血色病無關的肝硬化（例如，酒精性肝病和丙型病毒性肝炎）中，血清鐵和鐵蛋白水平以及轉鐵蛋白與鐵的飽和度有時可能會增加。臨床表現也並不總是允許做出診斷，因為經常發現糖尿病與肝硬化的組合，並且肝硬化患者可能會出現陽痿、毛髮減少和皮膚色素沉著。然而，在血色病中，肝細胞衰竭的表現通常很少。所有疑慮都可以通過肝活檢解決。雖然酒精患者經常 (57%) 有肝臟鐵沉積症，但很少有顯著性 (7%)。測定肝鐵指數可以區分遺傳性血色素沉著症（該指數高於1.9）和其他引起肝臟鐵積累過多的原因。

治療 血色病

可以通過放血去除鐵；同時，每天最多可從組織儲備中去除 130 毫克。血液再生髮生得非常快，血紅蛋白合成比正常情況加快了 6-7 倍。必須去除大量血液，因為從 500 毫升血液中只能排出 250 毫克鐵，而組織中的鐵含量是其 200 倍。根據原始庫存，需要去除 7 至 45 克鐵。每週一次放血 500 毫升，經患者同意 - 每週 2 次，直到血清中鐵和鐵蛋白的水平以及轉鐵蛋白與鐵的飽和度降低到下限的規範。結果表明，接受放血治療的患者的平均預期壽命明顯長於不放血的患者，分別為 8.2 年和 4.9 年，5 年以上的死亡率分別為 11% 和 67%。放血有助於改善健康和增加體重。減少色素沉著和肝脾腫大。肝功能的生化指標得到改善。有些人得到了更好的糖尿病治療。關節病的病程不會改變。心力衰竭的嚴重程度可能會降低。如果男性的疾病在 40 歲之前被診斷出來，放血可導致性腺機能減退的表現減弱。描述了 2 個觀察結果，當血色病患者在治療過程中反復活檢時發現肝硬化的逆轉發展。顯然，這可以通過血色素沉著症中的纖維化類型來解釋，其中肝臟結構得以保留。

鐵積累的速度範圍為 1.4 至 4.8 毫克/天，因此，在鐵水平正常化後，為防止其積累，有必要每 3 個月進行一次放血，取出 500 毫升血液。不可能找到含鐵量低的飲食。

性腺萎縮可以通過肌內替代長效睾酮製劑來治療。人絨毛膜促性腺激素注射液可以增加睾丸體積和精子數量。

為了治療糖尿病，除了飲食外，必要時還會開出胰島素。在某些人中，糖尿病不適合矯正。

心臟並發症對常規治療反應不佳，但可以通過放血逆轉。

• 肝移植

遺傳性血色病肝移植後的存活率低於其他疾病（25 個月後為 53% 對 81%）。存活率低與心臟並發症和敗血症有關，突出了早期診斷和治療的重要性。

在觀察接受健康肝移植的血色病患者和接受未確診血色病供體肝移植的其他病理患者時，無法確定肝臟是否是代謝缺陷的部位。

• 親屬檢查以早期發現血色病

對於早期治療（在組織損傷發展之前），重要的是檢查患者的直系親屬，尤其是兄弟姐妹。正常的鐵和血清鐵蛋白水平以及轉鐵蛋白飽和度與正常的鐵儲備相匹配。基於年輕純合子中轉鐵蛋白飽和度增加（超過 50%）和血清鐵蛋白水平（男性超過 200 μg/L，女性超過 150 μg/L）的組合，血色病篩查試驗的靈敏度為 94 %，特異性等於 86%。如果這些指標中至少一項的升高值持續很長時間，則表明進行肝活檢並確定含量和肝鐵指數。當親屬確診為血色病（純合子）時，即使沒有症狀，也必須進行放血治療。

也可以通過比較親屬和患者的HLA-A血清型來檢測該疾病。具有相同血清型的患者的兄弟姐妹患血色病的風險增加。在不久的將來，將有可能進行突變分析而不是 HLA 分型。雜合子不會發展為漸進性鐵過載。

患者的孩子發生血色病的風險很小，因為第二個父母是雜合子（攜帶者）的可能性約為 1:10。然而，為了早期發現所有青少年的鐵過載，有必要測量血清鐵和鐵蛋白水平以及轉鐵蛋白與鐵的飽和度。當準確識別出導致血色病發展的缺陷基因時，就可以使用突變分析來診斷該疾病。

• 群眾調查

在高加索人種的代表中大量測定鐵的轉鐵蛋白飽和度以識別遺傳性血色素沉著症患者，結果證明在經濟上有利可圖。對人口進行抽樣調查也是合理的。在風濕病診所收治的患者中，有 1.5% 的患者患有遺傳性血色病。該研究的另一個積極方面是發現 15% 的患者缺鐵。

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預測

血色病的預後很大程度上取決於鐵過載的程度和持續時間。因此，早期診斷和治療至關重要。

如果在肝硬化前期、糖尿病發作之前開始治療，並且通過放血維持正常的鐵水平，則該疾病不會影響預期壽命。在為此類患者的生命投保時，考慮這一點很重要。

心力衰竭會使預後惡化，未經治療的患有這種並發症的患者很少能活超過一年。這些患者的終末體徵很少是肝功能衰竭或食管靜脈曲張出血。

血色病患者的預後優於戒酒的酒精性肝硬化患者。但是，血色病患者如果酗酒，病情會明顯加重。

存在肝硬化的血色素沉著症患者發生肝細胞癌的風險增加約 200 倍，而且鐵從體內排出並不會降低。在一小部分血色病患者（約 15%）中，在沒有肝硬化的情況下發展為肝細胞癌，即 其頻率與其他原因引起的肝細胞癌的發生率相似。

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