兒童囊性纖維化

囊性纖維化是影響外分泌腺的遺傳性疾病，主要是胃腸道和呼吸系統。因此，COPD，胰腺外分泌部分不足和汗液中異常高含量的電解質發展。診斷是基於吞嚥測試或2例突變導致特徵性症狀患者囊腫性纖維化的鑑定。由於專業從事不同醫學領域的醫生，護士，心理學家和社會工作者的義務參與，囊性纖維化的治療得到了支持。

ICD-10代碼

• Е84囊性纖維化。
• E84.0伴有肺部表現的囊性纖維化。
• E84.1伴腸表現的囊性纖維化。
• E84.8其他表現的囊性纖維化。
• Е84.9囊性纖維化。

囊性纖維化的流行病學

囊性纖維化由常染色體隱性遺傳型遺傳。如果父母雙方對CFTR異常基因都是雜合子，則每次懷孕產生病兒的概率為25％。每10 000-12 000例新生兒中發生囊性纖維化1例。在歐洲和北美的大多數國家，他們從1：2000患病到1：4,000新生兒。烏克蘭囊性纖維化患病率為1：9000新生兒。在美國 - 2000年，在法國，英國和德國，每年有500到800人，並且在全世界有超過45000名患有囊性纖維化的兒童。

CFTR基因（囊性纖維化跨膜傳導調節因子）位於q31區域染色體7的長臂上，具有約250,000個核苷酸對的程度並包含27個外顯子。CFTR被分配到ATP結合蛋白超家族。它是位於大多數上皮細胞表面的跨膜蛋白，起著cAMP依賴性氯通道的作用。CFTR還參與其他離子通道和膜運輸的調控。目前，已知CFTR基因的約1200個突變，最常見的突變是AF508，第二個最常見的是CFTR缺失2,3。

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囊性纖維化的原因

囊性纖維化是白種人群中遺傳疾病預期壽命最常見的縮短。在美國，這種疾病的發生頻率在白人中約為1/3300，黑人中為1/15 300，亞洲人中為1/32 000。由於改進的治療和預期壽命的增加，40％的患者是成年人。

大約3％的白色人群是囊性纖維化基因的雜合子攜帶者，其具有常染色體隱性遺傳類型。負責發生囊性纖維化的基因位於第7號染色體（7q）的長臂上。它編碼稱為跨膜囊性纖維化調節因子（MBTP）的膜蛋白。該基因最常見的突變稱為deltaF508，其頻率在囊性纖維化患者中約為70％。通過該突變，在508CFTR位置丟失了一個氨基酸殘基苯丙氨酸。超過1200個常見的突變構成剩下的30％。雖然CFTR的功能尚不清楚，但據信它是cAMP依賴性氯通道的一部分，可調節鈉和氯通過細胞膜的運輸。在雜合子攜帶者中，上皮細胞中電解質轉運可能有輕微的紊亂，但沒有臨床表現。

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囊性纖維化的症狀

在新生儿期，囊性纖維化伴有腸梗阻（胎糞性腸梗阻）的跡象，在一些情況下與腸壁穿孔相關的腹膜炎。

由於迴腸粘性厚胎糞的內腔的堵塞胎糞性腸梗阻可能是最早表現及在患有囊性纖維化的嬰兒的15-20％是觀察。常與胎糞性腸梗阻觀察腸扭轉，腸穿孔或閉鎖，並且，除了極少數例外，進一步發展囊性纖維化等症狀。此外，在囊性纖維化可能發生胎糞和胎糞阻塞綜合徵的後放電（瞬時形式低腸梗阻，在肛門地層的一個或多個緻密胎糞插頭或大腸由於演進）。

在沒有胎糞性腸梗阻表現的嬰兒中，疾病的發作可能導致最初體重的恢復較長，並且在4-6週的生命中體重增加不足。

由於蛋白質吸收不良而導致人工餵食大豆混合物或牛奶的孩子可能會發生低蛋白血症伴水腫和貧血。

在50％的囊性纖維化患者中，該疾病的首要表現是肺部表現。常有復發和慢性感染，表現為咳嗽和喘息。最重要的是，焦慮是由於難以分開的痰咳嗽造成的，常伴有嘔吐和睡眠障礙。隨著疾病的進展，有肋間空間，呼吸動作中的輔助肌肉的參與，桶形胸部，“鼓槌”形式的手指和紫紺。上呼吸道失敗通常表現為鼻息肉和慢性或複發性鼻竇炎。在青少年中，身體發育可能會延遲，青春期開始遲，對體力消耗的耐受力下降。

在85-90％的兒童中臨床上存在胰腺功能不全，通常在早期階段，並且可能有進行性進程。臨床表現包括有惡臭，腹壓增加，並儘管正常或增加食慾減少皮下脂肪減少和肌肉質量體格發育延遲頻繁，大，脂肪便。在未接受治療的情況下，1至2歲的兒童中有20％發生直腸脫垂。還可以添加脂溶性維生素缺乏的表現。

炎熱天氣或發燒導致出汗過多可導致低滲性脫水和血管功能不全。在乾燥的氣候下，嬰兒可能會出現慢性代謝性鹼中毒。MB的特徵是鹽晶體和鹽味皮膚的形成，並使診斷極有可能。

患者13歲和超過17％，發展中的I型糖尿病，並在5-6％發展為食管靜脈曲張和門脈高壓的形成multilobular膽汁性肝硬化。慢性或復發性腹部疼痛可能與腸套疊，消化性潰瘍形成，paraappendikulyarnym膿腫，胰腺炎，胃食管返流，食管炎，膽囊損傷或局部腸梗阻發作由於異常厚和粘性糞便。囊性纖維化的並發症還包括骨質疏鬆/骨質疏鬆和關節痛復發/關節炎。

囊性纖維化的肺表現

通常，在出生時，肺部具有正常的組織學結構。對肺部的損傷會引起瀰漫性支氣管阻塞小口徑異常厚而粘稠的分泌物。毛細支氣管炎和粘膜膿性栓塞阻塞呼吸道繼發於阻塞和感染。支氣管的變化比實質病變更常見。肺氣腫不是很明顯。隨著肺部過程的進展，支氣管壁變厚; 氣道充滿了膿性粘稠的秘密; 有肺部不張的部位; 基底淋巴結增大。慢性低氧血症導致肺動脈肌層肥厚，肺動脈高壓和右心室肥大。肺部的大部分變化可能是炎症的結果，炎症由於呼吸道嗜中性粒細胞釋放蛋白水解酶而再次發生。從支氣管肺泡灌洗液中獲得的液體含有大量嗜中性粒細胞和高濃度的游離嗜中性粒細胞彈性蛋白酶，DNA和白細胞介素8已經處於最早的年齡。

幾乎所有患者都會出現慢性肺部疾病，並導致感染性炎症和肺功能逐漸下降的周期性惡化。在早期，從呼吸道播種的主要病原體是金黃色葡萄球菌，但隨著疾病的發展，銅綠假單胞菌最常播種。假單胞菌的Mycoid變體僅在囊性纖維化中被注意到。在大約7％的成年患者中發生洋蔥伯克霍爾德菌（Burkholderia cepacia），並且可能與肺功能的快速下降有關。

囊性纖維化的分類

有3種形式的囊性纖維化：

• 混合（75-80％）;
• 主要為肺部（15-20％）;
• 主要是腸道（5％）。

一些作者也有分離出的肝形式harakterizuyuuyusya肝硬化，門脈高壓，腹水，分離的電解質（psevdosindrom巴特），胎糞性腸梗阻，擦除和囊性纖維化的非典型形式。

流程的階段和活動：

• 緩解階段：
  • 活動量低;
  • 平均活動;
• 惡化階段：
  • 支氣管炎;
  • 肺炎。

幾乎所有的外分泌腺都受到不同程度和分佈的影響。在腺體可以：

• 開發管腔阻塞其排泄管道粘性的或厚的嗜酸性物質（胰腺，腸腺，肝內膽管，膽囊，頜下腺）;
• 組織學改變和分泌過多（氣管支氣管和布魯納氏腺）;
•  無組織學改變，但應增加鈉和氯的分泌（汗液，腮腺和小唾液腺）。

98％的成年男性仍然注意到不孕症，因為生精導管或其他形式的梗阻性無精子症的發育不足。在女性中，由於產生厚厚的宮頸機密，生育力下降，儘管許多患有囊性纖維化的女性懷孕並按時生產。同時，母親和早產並發症的發生率也有所增加。

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囊性纖維化的診斷

根據特徵性臨床表現假定診斷，並通過進行汗液測試或通過鑑定導致囊性纖維化的兩種已知突變來確認。通常，診斷在生命的第一年或早期確診，但大約10％的患者僅在青春期或青年時才被診斷。

唯一可靠的汗液測試是定量毛果芸香鹼電泳測試：毛果芸香鹼刺激局部出汗; 測量液體的量並在其中確定氯的濃度。在具有特徵性臨床表現或家族史囊性纖維化存在的患者中，60meq / l以上液體中的氯濃度證實了診斷。在第一年的兒童中，氯濃度超過30meq / l表明囊性纖維化的概率很高。假陰性結果是罕見的（約1：1000囊性纖維化的患者中有汗液體至少50毫克當量/升的氯含量），但在水腫和低蛋白血症或當汗液液體不足的存在，可能會發生。假陽性結果通常是技術錯誤的結果。由於社會心理剝奪（虐待兒童，低度痤瘡）和患有神經性厭食症的患者，汗水中氯濃度的瞬時增加可能發生。儘管從生命的第二天開始結果是可靠的，但在孩子的3-4週齡時，很難獲得足夠的樣本量（濾紙上超過75mg或毛細管中超過15μl）。無論隨著年齡的增長，流動液體中氯的濃度有所增加，樣品在成年人身上仍然可靠。

的少數患者具有所謂的非典型囊性纖維化，慢性支氣管炎，其本身表現假單胞菌，胰腺和正常功能或垂直於在鍋正常氯含量的上限的持久性。胰腺的正常功能的患者中觀察到與在囊性纖維化基因1或2“輕度”突變，而胰功能不全僅在患者有兩個“重”突變開發的。基因診斷適用於正常或正常氯含量上限的囊性纖維化臨床症狀的患者。

在患有一種或多種典型囊性纖維化的表型徵像或同胞囊性纖維化存在的患者中，診斷還可以通過鑑定2種已知的囊性纖維化基因突變來確認。

可以在鼻增加跨上皮電位差來確定由於上皮鈉的再吸收增加患有囊性纖維化的患者中是相對不透氯。這些數據在正常或汗液中氯濃度範圍的上限處可具有診斷意義，並且如果囊性纖維化基因的2個突變未被鑑定出來。

患有囊性纖維化的第一年的兒童免疫反應性胰蛋白酶的血清濃度增加。這種酶的濃度與基因診斷和汗液分解結合的測定是世界許多國家進行的新生兒篩查計劃的基礎。

在雙方都是囊性纖維化（通常由病兒的出生或在開展篩查項目確定 - 妊娠或產前之前）攜帶者的夫婦，可植入前或產前診斷進行基因診斷。現在在美國，建議篩查攜帶囊性纖維化基因作為產前計劃的一部分，作為妊娠或產前的產科計劃的一部分。而且，通過胎兒的超聲波，可以看到迴聲（高迴聲）腸，這表明囊性纖維化的風險增加; 在這種情況下，應提出基因診斷。

在胰腺功能不全患者中，十二指腸內容物異常粘稠，它決定了酶活性的缺乏或急劇下降以及HCO3濃度的降低; 在糞便中沒有或急劇減少胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶。胰泌素胰淀素的刺激試驗是評估胰腺外分泌功能的“金標準” 然而，這是一項侵入性的技術複雜測試。通過測量糞便中72小時脂肪排泄或通過測定糞便中人胰腺彈性蛋白酶的濃度來進行胰腺功能的非侵入性，間接評估。最後一項研究即使存在外源性胰腺酶也是可靠的。老年人約有40％的囊性纖維化患者侵犯了糖尿病特有的糖耐量; 胰島素分泌減少或晚期導致葡萄糖耐量降低，17％發展為胰島素依賴性糖尿病。

具有高分辨率的胸部X射線和CG可以在惡性充氣和支氣管壁增厚的早期階段表現出來。隨後，存在浸潤，肺不張和基底淋巴結反應的部位。隨著疾病的進展，發生節段性或肺葉性肺不張，形成囊腫，支氣管擴張，並增加肺動脈和右心室。分支和手指狀調光是特徵性的，反映了擴大的支氣管中粘液的積聚。實際上，在所有情況下，放射攝影和CT掃描均顯示副鼻竇的減少。

在肺功能研究中，發現低氧血症; 減少用力肺活量（FVC），用力呼氣容積1秒（FEV1），平均25和75％（SOS25-75），FEV1 / FVC之比之間的體積析出率 - Tiffno指數; 殘餘肺容量（OOL）的增加以及殘餘肺容量與總肺容量的比率。50％的患者存在可逆性氣道阻塞的跡象 - 支氣管擴張劑氣霧劑吸入後功能參數的改善。

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治療囊性纖維化

強制性強化治療應由有經驗的專家在與其他醫生，護士，營養師，物理治療師，輔導員，藥劑師和社會工作者的團隊中任命。治療的目標是保持適當的營養狀態，預防或積極治療肺部和其他並發症，解釋對運動活動的需求並提供充分的心理支持。在適當的支持下，大多數患者可以在家和在學校居住，與他們的年齡相對應。儘管存在大量問題，囊性纖維化患者的專業成功令人印象深刻。

治療肺部問題的重點是預防呼吸道阻塞，預防和監測呼吸道感染。預防感染包括維持對百日咳，流感嗜血桿菌，水痘，肺炎鏈球菌和麻疹的免疫力和每年針對流感的疫苗接種。與流感患者接觸的患者為預防目的開具神經氨酸酶抑製劑。已有研究表明，將帕利珠單抗用於預防呼吸道病毒細胞毒性病毒感染的囊性纖維化患兒是安全的，但其療效尚未得到證實。

物理治療，包括體位引流，打擊，振動按摩和咳嗽緩解，在肺部受累的首次表現中顯示。在老年患者中，替代性氣道清除技術（例如主動呼吸循環，自體引流，產生積極呼氣壓力的裝置和帶有背心的高頻胸部按壓）可能是有效的。對於可逆的支氣管阻塞，支氣管擴張劑可以口服和通氣使用，並且可以吸入糖皮質激素。02治療適用於嚴重呼吸衰竭和低氧血症患者。

通常機械通氣不適用於慢性呼吸衰竭。其使用應限於急性可逆性肺部並發症發展基線良好的患者，結合肺部手術或即時肺移植患者。您也可以使用非侵入性方法在呼氣時創造正面呼吸 - 鼻腔或在面罩的幫助下。不能使用間歇性正壓呼吸裝置，因為有發生氣胸的風險。廣泛使用的口腔咳嗽，但其有效性是由少量的數據證實。建議不要使用鎮咳藥。已經表明，延長日常使用的dornaseα（重組人脫氧核糖核酸酶）降低了肺功能的下降速率和呼吸道部分的嚴重惡化的頻率。

氣胸可通過胸腔造口術引流胸膜腔進行治療。採用子宮切除和棉籤清潔開胸開胸或胸腔鏡可有效治療復發性氣胸。

大面積或複發性咯血接受支氣管動脈栓塞治療。

口服糖皮質激素被示出，以延長細支氣管炎和治療難治支氣管痙攣，過敏性支氣管肺曲霉病，炎性並發症（關節炎，血管炎）的第一個孩子。在交替方案中長期使用糖皮質激素可以減緩肺功能下降，但由於與糖皮質激素治療相關的並發症，不建議將其用於常規使用。應定期篩查接受糖皮質激素治療的患者，以發現碳水化合物代謝改變和線性生長遲緩的跡象。

已經表明，布洛芬如果以足以達到50和100μg/ ml之間的峰值血漿濃度的劑量使用幾年，則減慢肺功能，特別是在5至13歲的兒童中。劑量應基於對藥物藥代動力學的研究而個體化。

如果患者有適當的臨床表現，考慮到播種數據和對抗生素的敏感性，應使用抗生素治療呼吸道細菌感染。青黴素抗性青黴素（鄰氯青黴素或雙氯青黴素）或頭孢菌素（頭孢氨芐）是選擇用於葡萄球菌感染的藥物。紅黴素，阿莫西林 - klavulonat，氨芐青黴素，四環素，甲氧芐啶 - 磺胺甲噁唑，或氯黴素很少可作為單一療法或引起的各種病原體感染的持續性非臥床治療組合。氟喹諾酮對敏感的假單胞菌菌株有效並且已經安全地用於幼兒。在嚴重惡化，特別是在殖民假單胞菌，建議使用注射抗生素，經常需要住院治療，但一些精心挑選的患者可在家中治療。氨基糖苷類（妥布黴素，慶大霉素）和具有抗增效活性的青黴素的組合被靜脈內施用。通常，妥布黴素或慶大霉素的起始劑量為2.5-3.5毫克/千克，一天3次，但可能需要較高劑量（3.5-4毫克/公斤，每天3次），以實現血液中的允許濃度[峰值電平8-10μg/ ml（11-17μmol/ l），最低水平小於2μg/ ml（小於4μmol/ l）]。如果每天給藥一次（10-12mg / kg），妥布黴素也是有效和安全的。由於腎臟對某些青黴素的排泄增加，可能需要更高的劑量才能達到治療濃度。治療肺部感染的目標是臨床狀態的充分改善，因此不需要繼續使用抗菌藥物。與此同時，假單胞菌定植的患者可以顯示出長期使用抗生素治療。在個別患者妥布黴素氣溶膠劑給藥的課程重複一個月後，一周阿奇黴素口服3次，可有效地增強或穩定肺功能，減少病情加重。

在存在臨床表現的情況下定植於假單胞菌的患者中，抗菌治療的目標是改善臨床參數和可能減少氣道中微生物的數量。根除假單胞菌是不可能的。然而，已經表明，在非致敏性假單胞菌菌株的初始氣道定植過程中的早期抗生素治療可以有效地根除微生物一段時間。治療方案各不相同，但通常包括吸入妥布黴素或粘菌素，通常與氟喹諾酮攝入組合。

表現出臨床右心室衰竭的患者應該接受利尿劑，氧氣和限製鹽的攝入。

新生兒腸梗阻有時可通過灌注高滲或等滲的不透射線材料灌腸緩解; 在其他情況下，手術干預，腸造口術可能需要清洗腸腔內的粘性胎糞。局部腸梗阻（遠端腸梗阻綜合徵）的新生兒期發作後可以與高滲灌腸劑或不透射線的isoosmolar物質或乙酰半胱氨酸或用於腸灌洗溶液的平衡攝取來治療。為了預防這種情況，你可以使用乳果糖或二辛基磺基琥珀酸鈉。

每種主要和非必需的食物攝入都應該用胰酶進行替代療法。最有效的酶製劑在敏感微球塗佈的微球或微片的pH值中含有胰脂肪酶。生命第一年的孩子每120毫升混合物或每次母乳喂養就需要1000-2000單位的脂肪酶。一年後，給予1千克體重的劑量，首先是4歲以下兒童的1000單位脂肪酶/（千克食物攝入量）和4歲以上兒童的500脂肪酶/（千克每餐）。通常標準劑量的一半給予輕便餐（小吃）。由於高劑量的酶與纖維化結腸病的發生相關，所以應避免劑量高於2500U脂肪酶/（kg每餐）或10,000U脂肪酶/（kg /天）。在對酶需求高的患者中，使用H受體阻滯劑或質子泵抑製劑可以提高酶的效力。

飲食療法包括足夠的熱量和蛋白質正常生長 - 30-50％比通常的年齡規範更高，以及脂肪攝入量應該是正常的或升高，以增加食物的卡路里含量; 從年齡標準雙劑量多種維生素; 另外還有水溶形式的維生素E; 在溫度壓力和出汗增加期間加入鹽。嬰兒生活的第一年中，接受廣譜抗生素，並在患者的肝臟疾病和咯血應另外分配維生素K.兒童嚴重胰腺功能不全，而不是根據基於包含中鏈甘油三酯的蛋白質的水解牛奶更好飼料混合物常規改性共混物。為了增加卡路里的攝入量，可以使用葡萄糖聚合物和中鏈甘油三酯。誰是病人不能維持足夠的營養狀況，恢復正常的增長和穩定肺功能可以通過經鼻胃管，胃或eyunostomu腸內營養的方式。這還沒有證據證明，使用的藥物，增加食慾和/或雄激素有效，不推薦使用它們。

手術治療可以被指示為本地支氣管擴張或肺不張，這不適合於保守治療，鼻息肉，慢性鼻竇炎，從門靜脈高壓食管靜脈曲張，膽囊和腸梗阻由於腸扭轉和腸套疊的病變，這是不能進行保守解決出血。在肝功能不全的患者中，肝移植成功完成。從活體雙邊屍體移植和肺移植肺葉患者的嚴重心肺衰竭成功地進行了。

對晚期囊性纖維化患者的治療和護理。病人和他的家人應該就預後和首選的護理和治療進行保密的談話，特別是如果病人的儲備限制越來越明顯。晚期囊性纖維化患者大部分是晚期和青春期患者，由他們自己選擇。因此，他們必須知道什麼是保留區，以及可以做些什麼。尊重患有囊性纖維化的患者的一個標誌是確保他有所有的信息和機會來做出生活選擇，包括有一隻手支持他確定如何以及何時接受死亡。通常需要移植。關於移植的想法，患者需要衡量移植物生命期較長的好處與獲得移植物的不確定性以及永久（但不同）的問題 - 移植器官的生活。

病情惡化的患者需要討論死亡的可能性。病人及其家屬應該知道，死亡經常會悄然發生，沒有嚴重的症狀。必要時應提供姑息治療，包括充分鎮靜，以確保和平的死亡。對患者來說，一種可能的方法是考慮在必要時參加短期全面積極治療的試驗的可能性，但是事先討論指示需要停止治療並接受死亡的參數。

囊性纖維化的預後是什麼？

囊性纖維化及其病程主要取決於肺損傷的程度。這種失敗是不可逆轉的，通常由於呼吸衰竭和肺心病的聯合導致疲憊和最終導致死亡。過去五十年來，預後顯著改善，主要是由於在肺部發生不可逆變化之前積極治療。美國的平均預期壽命為35歲。無胰功能不全的患者的預期壽命更長。女性性別，粘液假單胞菌早期定植，首次肺損傷，吸煙和氣道高反應性與預後稍差有關。根據年齡和性別估算的FEV1是死亡率的最佳預測指標。