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急性藥物性肝炎

 
,醫學編輯
最近審查:17.10.2021
 
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急性藥物性肝炎僅在小部分服用藥物的患者中發生,並且在治療開始後約1週出現。發展急性藥物性肝炎的可能性通常是不可預測的。它不依賴於劑量,但隨著藥物的重複使用而增加。

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異煙肼

2231名健康員工中有19人報告有嚴重肝損傷,因為結核菌素試驗陽性,他們接受了異煙肼。藥物開始後6個月內出現病變症狀; 黃疸發展13例,2例死亡。

乙酰化後,異煙肼轉化為肼,在溶解酶的作用下形成強大的乙酰化劑,引起肝臟壞死。

當用酶誘導劑(例如利福平)以及酒精,麻醉劑和撲熱息痛服用時,異煙肼的毒性作用增強。離子肼與吡嗪酰胺組合的死亡率顯著增加。同時,PASK減緩了酶的合成,也許這就解釋了以前用於治療肺結核的PASK與異煙肼組合的相對安全性。

在屬於“慢”乙酰化劑的人中,酶N-乙酰轉移酶的活性降低或不存在。由於異煙肼對肝毒性的乙酰化能力受到影響,因此尚不清楚,但在日本,“快”乙酰化劑對異煙肼更敏感。

也許肝臟損傷發生在免疫機制的參與下。然而,沒有觀察到過敏表現,並且亞臨床肝損傷的發生率非常高 - 從12%到20%。

在治療的前8週內,經常觀察到轉氨酶活性的增加。通常,它是無症狀的,即使繼續使用異煙肼,它們的活性也進一步降低。儘管如此,轉氨酶的活性應在治療開始前後4週後確定。當它增加時,測試每隔1週重複一次。隨著轉氨酶活性的進一步增加,藥物必須停藥。

臨床表現

50歲以上的人群,尤其是女性,往往會出現重型肝炎。治療2-3個月後,可能出現非特異性症狀:厭食和體重減輕。1-4週後,黃疸發展。

停藥後,肝炎通常很快得到緩解,但如果黃疸發展,死亡率達到10%。

如果在臨床表現發展或轉氨酶活性增加之後,肝炎的嚴重程度顯著增加,則該藥物會繼續存在。如果治療開始後超過2個月,肝炎進一步嚴重。營養不良和酗酒加劇肝臟損害。

當肝活組織檢查顯示急性肝炎的圖片時。繼續服用該藥促進急性肝炎轉變為慢性肝炎。顯然,藥物的消除阻止了病變的進一步發展。

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利福平

利福平通常與異煙肼組合使用。利福平及其本身可引起輕度肝炎,但通常作為一般過敏反應的表現出現。

Metildofa

在治療甲基多巴時,轉氨酶活性的增加即使在繼續使用藥物的情況下也會消失,這在5%的病例中有所描述。也許這種增加是由於代謝物引起的,因為在人類微粒體中,甲基多巴可以轉化為強大的芳基化物質。

另外,與代謝物的活化和特異性抗體的產生有關的藥物的肝毒性的免疫機制是可能的。

在服用甲基呋喃超過1-4週的絕經後婦女中,病灶更常見。通常肝炎在治療的前3個月內發生。肝炎之前可能會有短期發熱。在肝臟活組織檢查中,發現橋樑和多小葉壞死。在急性期,可能會有致命的結果,但通常在藥物停藥後患者的狀況得到改善。

其他抗高血壓藥物

其他抗高血壓藥物的代謝,如碎片喹,由細胞色素P450-II-D6的遺傳多態性決定。已經建立了美托洛爾,阿替洛爾,拉貝洛爾,醋丁洛爾和肼苯噠嗪衍生物的肝毒性。

依那普利(一种血管緊張素轉換酶抑製劑)可引起伴嗜酸性粒細胞增多的肝炎。維拉帕米也能引起類似急性肝炎的反應。

哈勒

氟烷造成的肝臟失敗非常罕見。它或者溫和地進行,僅僅通過增加轉氨酶的活性或強烈地(通常在已經暴露於氟烷的患者中)表現出來。

機制

低氧血症加重了減少反應產物的肝毒性。氧化反應的產物也是有活性的。活性代謝物會導致LPO和酶的失活,從而確保藥物的代謝。

氟烷在脂肪組織中積累並緩慢分泌; 氟烷肝炎通常在肥胖背景下發展。

考慮到氟烷肝炎的發展,通常在重複給藥時,以及發熱的性質以及在一些嗜酸性粒細胞增多和皮疹的發展中,有可能假定免疫機制的參與。在氟烷肝炎的情況下,血清中檢測到與氟烷代謝物結合的微粒體肝蛋白的特異性抗體。

患者及其家屬被診斷為淋巴細胞的細胞毒性增加。暴發性肝炎的極端罕見證明了根據組織對極性氟烷代謝產物的不尋常機理和/或病理反應,傾向於個體生物轉化藥物的可能性。

臨床表現

在反復進行含氧麻醉的患者中,氟烷肝炎的發生更為頻繁。肥胖老年婦女的風險特別高。兒童可能的肝損傷。

如果有毒的反應在第一引入氟烷,發熱,通常與寒意伴有全身乏力,非特異性消化不良現象和疼痛在右上象限的發展,有不早於7天(從8×〜13-x天)手術後。在多氟烷麻醉的情況下,在手術後第1-11天觀察到溫度升高。發燒後不久,通常在第一次使用氟烷後10-28天以及在重複氟烷麻醉的情況下3-17天后,發生黃疸。發燒與出現黃疸之間的時間間隔大約等於1週,具有診斷價值,並可排除其他原因引起的術後黃疸。

血液中白細胞的數量通常是正常的,有時嗜酸性粒細胞增多是可能的。血清膽紅素水平可能非常高,特別是在死亡病例中,但在40%的患者中,血清膽紅素水平不超過170μmol/ l(10 mg%)。氟烷肝炎也可發生無黃疸。轉氨酶的活性對應於病毒性肝炎的特徵值。有時血清鹼性磷酸酶活性顯著增加。隨著黃疸的發展,致命性顯著增加。根據一項研究,310例氟烷肝炎患者中有139例(46%)死亡。隨著昏迷的發展和IIb的顯著增加,幾乎沒有恢復的機會。

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肝臟的變化

肝臟的變化與急性病毒性肝炎所特有的變化無異。基於竇狀細胞的白細胞浸潤,肉芽腫和脂肪變化的存在可以懷疑藥物病因。壞死可以順從和排水或大規模。

此外,在第1週時,肝損傷的圖片可能對應於3區大量肝細胞壞死的代謝物的直接損傷,覆蓋每個腺泡的三分之二以上。

最輕微的懷疑,即使是第一次氟烷麻醉後的輕微反應,氟烷的重複給藥也是不可接受的。在引入任何其他麻醉劑之前,應仔細分析該病的病史。

用氟烷重複麻醉可以在第一次後6個月內進行。如果在此期限到期前需要手術,則應使用另一種麻醉劑。

異氟烷的代謝程度比氟烷低得多,並且在血液中的溶解度差導致其通過呼出的空氣迅速釋放。因此,毒性較小的代謝物形成。儘管如此,反複使用異氟醚標誌著FPN的發展。儘管已經描述了安氟醚給藥後發生肝損傷的病例,但它們非常罕見。儘管成本高,但這些藥物比氟烷更可取,但不宜短時間使用。在氟烷肝炎後,抗體仍能“識別”安氟醚的代謝物。因此,在反复麻醉下用安氟醚替代氟烷不會降低易患病人肝臟損害的風險。

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酮康唑(nizoral)

在酮康唑治療中臨床上顯著的肝臟反應很少發生。然而,服用這種藥物的5-10%的患者轉氨酶活性有可逆的增加。

病灶主要見於老年患者(平均年齡57.9歲),更常見於女性,通常持續治療時間超過4週; 服藥少於10天不會引起毒性反應。組織學檢查往往會發現膽汁淤積,這可能導致死亡。

反應是指特質,但並不免疫,因為它很少表現出發燒,皮疹,嗜酸性粒細胞增多或肉芽腫病。描述了兩例死於大量肝壞死的病例,主要是3 acini區。

肝毒性可能是更現代的抗真菌藥物 -氟康唑和伊曲康唑的特徵。

細胞毒性藥物

以上已經討論了這些藥物和BEP的肝毒性。

氟他胺是一種用於治療前列腺癌的抗雄激素藥物,可引起肝炎和膽汁淤積性黃疸。

急性肝炎可引起環丙孕酮和依托泊苷。

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影響神經系統的手段

Tacrin是一種用於治療阿爾茨海默病的藥物,幾乎有13%的患者會患上肝炎。一半的患者註意到轉氨酶活性的增加,通常是在治療的前3個月內。臨床表現罕見。

隨著藥物的撤出,轉氨酶的活性降低,接受的恢復通常不超過標準,這表明肝臟適應他克林的可能性。但沒有描述藥物肝毒性死亡病例,但是在使用他克林治療的前3個月內,應監測轉氨酶的活性。

Pemoline是兒童使用的中樞神經系統興奮劑,可引起急性肝炎(可能由代謝物引起),導致患者死亡。

用於治療慢性酒精中毒的雙硫崙可導致急性肝炎,有時甚至是致命的。

Glafenin。對該鎮痛藥的肝反應發生在手術開始後2週 - 4個月內。臨床上,它類似於對zinhoven的反應。其中12名患者對glaphenin 5有毒性反應而死亡。

氯氮平。這種用於治療精神分裂症的藥物可引起FPN。

長效菸酸(尼克酸)

長效菸酸藥物(與結晶形式相反)可能具有肝毒性作用。

治療開始後1-4週發生毒性反應,劑量為2-4毫克/天,表現為精神病,可致命。

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急性藥物性肝炎的症狀

在zheltushnom期前,在急性肝炎中觀察到胃腸道病變的非特異性症狀。在此之後,黃疸發展,伴隨著變色的糞便和尿液變黑,以及肝臟的增加和疼痛。生化研究顯示肝酶活性增加,表明存在肝細胞的細胞溶解。血清中γ-球蛋白的水平增加。

在康復患者中,血清膽紅素水平從2-3週開始下降。如果流量不利,肝臟會減少,患者會死於肝功能衰竭。確診患者的死亡率較高 - 高於散發性病毒性肝炎患者的死亡率。隨著肝前期或昏迷的發展,死亡率達到70%。

肝臟的組織學變化與急性病毒性肝炎中觀察到的模式沒有任何不同。隨著活動的中等程度,壞死的細胞被揭示出來,其區域擴大並且隨著崩潰的發展可以瀰漫地覆蓋整個肝臟。橋壞死往往發展; 炎症浸潤表現為不同程度。有時後來發展成慢性肝炎。

這種肝臟損害的機制可能是藥物毒性代謝產物的直接破壞作用,或者當這些代謝產物作為半抗原與細胞蛋白結合併對肝臟造成免疫損傷時產生間接影響。

藥物性肝炎可引起許多藥物。有時候,這種藥物的性質在銷售後被檢測到。關於個別產品的信息可以通過特殊手冊獲得。對異煙肼,甲基呋喃和氟烷的毒性反應進行了詳細描述,雖然它們可能與其他藥物一起使用。每種藥物都可引起多種反應,並可將急性肝炎,膽汁淤積和過敏反應的表現結合起來。

反應通常非常困難,特別是如果您不停止服用藥物。在FPN發展的情況下,可能需要肝移植。皮質類固醇的有效性尚未得到證實。

急性藥物性肝炎經常在老年婦女中發病,而在兒童中則很少見。

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