硬皮病是一种病因不明的系统性结缔组织病,以进行性胶原紊乱为基础,其发生发展过程包括黏液肿胀、纤维素样改变、细胞反应和硬化等环节。
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局限性硬皮病
局限性硬皮病表现为斑块状、线状、深结节状和小点状(滴状)浅表病变(白斑病、Zumbusch白色苔藓等)。
斑块性硬皮病
硬皮病最常见的形式是斑块,临床特征为大小不一的斑点,呈椭圆形、圆形或不规则形状,主要出现在躯干和四肢,有时单侧出现。在斑块区域,皮损表面有致密斑块,仅在极少数情况下,皮损会延伸至深层组织(深部斑块)。斑块颜色最初为粉红色,然后在病变中心变为蜡白色。在其周围,可见一狭窄的淡紫色环,该环的存在提示皮损仍在活动。有时,单个斑块表面可能出现水疱。随着皮损的消退,皮损会保留萎缩、色素沉着和毛细血管扩张。
同时,也可能出现苔藓或硬化性黑斑病类型的小病变,这使得许多作者有理由将后者视为硬皮病的浅表变体。
线状硬皮病
线状硬皮病最常发生在儿童时期,但也可能发生在老年人身上。病变主要位于头皮,并逐渐蔓延至额头和鼻部的皮肤,伴有明显的皮肤萎缩和皮下组织萎缩,类似于马刀击打后的疤痕,有时还会合并面部的龙伯格氏半萎缩。病变也可局限于四肢,导致深层组织萎缩,甚至在阴茎上形成环状。
局限性硬皮病的病理形态学
在病程早期(红斑期),真皮内可见不同程度的明显炎症反应。炎症反应可呈血管周围性或弥漫性,累及真皮全层和皮下组织。浸润可局限于毛囊、汗腺和神经周围,主要由淋巴细胞、组织细胞组成,有时混有少量嗜酸性粒细胞。可见类似淋巴滤泡的结构。电子显微镜检查显示,炎性浸润主要由未成熟的浆细胞组成,其胞质内含有扩张的颗粒内质网池和染色质分散的细胞核。此外,其中还含有大量具有大球状体和髓鞘状体的巨噬细胞。淋巴细胞类似于原始细胞,具有大量胞质和大量游离核糖体。在所述细胞成分中,有时可检测到细胞碎屑。免疫学方法表明,T淋巴细胞在浸润物中占主导地位。在炎性浸润细胞中,可以看到细的新生胶原纤维,代表III型胶原。随着病程进展,结缔组织变得更致密,出现均质化区域,但其中有许多成纤维细胞、糖胺聚糖和糖蛋白。随着时间的推移,胶原纤维变得更加成熟,其厚度达到80-100纳米,使用针对各种胶原蛋白的抗体进行间接免疫荧光法显示,在此期间可以检测到I型和III型胶原蛋白。组织化学显示存在胶原蛋白和硫酸皮肤素型糖胺聚糖,尽管存在4或6种硫酸软骨素。尽管成纤维细胞数量众多,但透明质酸含量降低。这是因为有不同类型的成纤维细胞能够产生正常的胶原蛋白。
在晚期(硬化期),炎症现象消失,胶原纤维束变得均质化并呈透明样变性。初期,它们被伊红染色,颜色深,随后逐渐变浅。细胞成分和血管极少,血管壁增厚,管腔狭窄。表皮通常轻微改变,炎症期表皮略微增厚,硬化期表皮萎缩。
组织发生
70%的局限性硬皮病患者可检测到抗核抗体;此外,还常检测到类风湿因子、抗天然DNA (nDNA) 抗体和抗着丝粒抗体。TJ Woo 和 JE Rasmussen (1985) 在24例局限性硬皮病患者中检测到13例抗核抗体,在17例患者中检测到7例类风湿因子,其中5例还检测到抗核抗体。该组中有2例患者出现全身表现(肾炎、雷诺现象),这表明此类硬皮病可能具有全身性。在线性硬皮病中,神经系统参与疾病进展的几率高于其他类型硬皮病。
系统性硬皮病
系统性硬皮病是一种结缔组织自身免疫性疾病,其主要临床表现是闭塞性微血管病引起的广泛缺血性疾病、皮肤和内脏器官(肺、心脏、消化道、肾脏)纤维化以及肌肉骨骼系统损伤。
系统性硬皮病是一种累及皮肤和内脏的全身性结缔组织和血管病变。临床上,该病可表现为全身皮肤的弥漫性病变,其中面部和四肢远端皮肤的改变最为显著。水肿期被皮肤和肌肉萎缩所取代,面部出现怪异的皮肤纹理,色素沉着增多和脱色,毛细血管扩张,营养障碍(尤其指尖),肢端骨质溶解,溃疡,钙质沉着症(Thiberge-Weissenbach综合征)和挛缩。钙质沉着症、雷诺现象、指端硬化和毛细血管扩张的共同表现被称为CRST综合征,如果伴有食管损伤,则被称为CREST综合征。患者可能出现瘢痕疙瘩样病变,这被认为是易患瘢痕疙瘩个体对炎症成分的特殊反应。
系统性硬皮病的病理形态学
这些变化与局限性硬皮病相似,因此有时无法区分。然而,在早期,系统性硬皮病的炎症反应较弱,在后期,血管变化明显,在透明化的胶原纤维中发现大量成纤维细胞。系统性硬皮病的血管变化明显,这决定了雷诺现象的出现。皮肤和内脏器官的小动脉和毛细血管受到影响。它们的管壁增厚,管腔变窄,有时甚至消失,毛细血管数量减少。电子显微镜下可见内皮细胞改变、空泡化和破坏,基底膜重复,周细胞伸长,血管周围有单核细胞浸润。活性成纤维细胞周围有明显的内质网。相反,表皮下真皮的毛细血管急剧扩张,伴有内皮细胞增生及其活性增强的现象,这可能是一种代偿作用。受累毛细血管和小动脉壁的间接免疫荧光染色显示内膜下沉积有III型胶原和纤连蛋白,但未见I型胶原。在系统性硬皮病的后期,可观察到表皮萎缩、胶原纤维束增厚和融合,并形成大面积透明变性,有时伴有钙盐沉积。
组织发生
在该疾病的发展中,胶原合成障碍尤为重要,这表现为疾病急性期培养成纤维细胞活性增加和胶原生成增加;羟脯氨酸排泄增加;由于毛细血管网和小动脉的广泛损伤导致的微循环障碍;免疫系统缺陷,其特征是存在自身抗体 - 抗核抗体、抗着丝粒抗体、抗RNA(Sm、Ro(SS-A)、PM-Scl-70)、胶原蛋白等免疫复合物抗体。与系统性红斑狼疮不同,抗DNA抗体尚未确定。系统性硬皮病血清学反应阳性率高,已确定各种指标与不同形式疾病的关联不均等。因此,CREST综合征与抗着丝粒抗体有关,抗Scl-70抗体被认为是弥漫性硬皮病的标志。注意免疫缺陷状态。已证明组胺和血清素参与了该疾病的发病机制。
虽然有家族性病例的观察,但已发现该病与某些组织相容性抗原(例如B37、BW40、DR1和DR5)存在关联,但遗传易感性的作用似乎较小。病毒感染的作用也尚未得到证实。有人认为硬皮病与伯氏疏螺旋体引起的疏螺旋体病存在关联,但这种关联也尚未得到证实。
因摄入含L-色氨酸的产品而引起的嗜酸粒细胞增多症-肌痛综合征;移植物抗宿主病的晚期;长期接触硅酮、有机溶剂、环氧树脂、氯乙烯;在使用博来霉素或L-5-羟色氨酸治疗期间,可观察到硬皮病样变化。
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问题的历史
“硬皮病”(scleroderma,意为“皮肤坚硬”)一词由Gintrac于1847年引入,但首次详细描述该病的是Zacutus Lusitanus(1643年)。直到20世纪40年代,人们才开始深入研究硬皮病的内脏病理,并对其系统性特征和硬皮病组进行了描述。1985年,著名的英国风湿病学家E. Bywaters写道:“系统性硬皮病是我们这一代人的一个谜,其发病机制复杂且出乎意料,临床表现独特而神秘,病情进展迅速且难以治疗,令患者和医生都感到绝望……”[Bywaters E. “硬皮病的前言史”,载于《系统性硬化症(硬皮病)》。Black Ed, C., Myers A.,1985]。在过去的几十年里,SSD作为一种多器官疾病的研究取得了重大进展。