硬皮病

硬皮病是一种病因不明的系统性结缔组织病，以进行性胶原紊乱为基础，其发生发展过程包括黏液肿胀、纤维素样改变、细胞反应和硬化等环节。

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流行病学

世界各地均有硬皮病病例，但不同地理区域和种族的发病率不尽相同。原发病率为每百万人口3.7至20例。平均发病率为每百万人口240至290例。在俄罗斯联邦，原发病率为每千人口0.39例，在莫斯科为每千人口0.02例。

根据临床症状、病程和预后，可区分为局限性和全身性形式。

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局限性硬皮病

局限性硬皮病表现为斑块状、线状、深结节状和小点状（滴状）浅表病变（白斑病、Zumbusch白色苔藓等）。

斑块性硬皮病

硬皮病最常见的形式是斑块，临床特征为大小不一的斑点，呈椭圆形、圆形或不规则形状，主要出现在躯干和四肢，有时单侧出现。在斑块区域，皮损表面有致密斑块，仅在极少数情况下，皮损会延伸至深层组织（深部斑块）。斑块颜色最初为粉红色，然后在病变中心变为蜡白色。在其周围，可见一狭窄的淡紫色环，该环的存在提示皮损仍在活动。有时，单个斑块表面可能出现水疱。随着皮损的消退，皮损会保留萎缩、色素沉着和毛细血管扩张。

同时，也可能出现苔藓或硬化性黑斑病类型的小病变，这使得许多作者有理由将后者视为硬皮病的浅表变体。

线状硬皮病

线状硬皮病最常发生在儿童时期，但也可能发生在老年人身上。病变主要位于头皮，并逐渐蔓延至额头和鼻部的皮肤，伴有明显的皮肤萎缩和皮下组织萎缩，类似于马刀击打后的疤痕，有时还会合并面部的龙伯格氏半萎缩。病变也可局限于四肢，导致深层组织萎缩，甚至在阴茎上形成环状。

局限性硬皮病的病理形态学

在病程早期（红斑期），真皮内可见不同程度的明显炎症反应。炎症反应可呈血管周围性或弥漫性，累及真皮全层和皮下组织。浸润可局限于毛囊、汗腺和神经周围，主要由淋巴细胞、组织细胞组成，有时混有少量嗜酸性粒细胞。可见类似淋巴滤泡的结构。电子显微镜检查显示，炎性浸润主要由未成熟的浆细胞组成，其胞质内含有扩张的颗粒内质网池和染色质分散的细胞核。此外，其中还含有大量具有大球状体和髓鞘状体的巨噬细胞。淋巴细胞类似于原始细胞，具有大量胞质和大量游离核糖体。在所述细胞成分中，有时可检测到细胞碎屑。免疫学方法表明，T淋巴细胞在浸润物中占主导地位。在炎性浸润细胞中，可以看到细的新生胶原纤维，代表III型胶原。随着病程进展，结缔组织变得更致密，出现均质化区域，但其中有许多成纤维细胞、糖胺聚糖和糖蛋白。随着时间的推移，胶原纤维变得更加成熟，其厚度达到80-100纳米，使用针对各种胶原蛋白的抗体进行间接免疫荧光法显示，在此期间可以检测到I型和III型胶原蛋白。组织化学显示存在胶原蛋白和硫酸皮肤素型糖胺聚糖，尽管存在4或6种硫酸软骨素。尽管成纤维细胞数量众多，但透明质酸含量降低。这是因为有不同类型的成纤维细胞能够产生正常的胶原蛋白。

在晚期（硬化期），炎症现象消失，胶原纤维束变得均质化并呈透明样变性。初期，它们被伊红染色，颜色深，随后逐渐变浅。细胞成分和血管极少，血管壁增厚，管腔狭窄。表皮通常轻微改变，炎症期表皮略微增厚，硬化期表皮萎缩。

组织发生

70%的局限性硬皮病患者可检测到抗核抗体；此外，还常检测到类风湿因子、抗天然DNA (nDNA) 抗体和抗着丝粒抗体。TJ Woo 和 JE Rasmussen (1985) 在24例局限性硬皮病患者中检测到13例抗核抗体，在17例患者中检测到7例类风湿因子，其中5例还检测到抗核抗体。该组中有2例患者出现全身表现（肾炎、雷诺现象），这表明此类硬皮病可能具有全身性。在线性硬皮病中，神经系统参与疾病进展的几率高于其他类型硬皮病。

系统性硬皮病

系统性硬皮病是一种结缔组织自身免疫性疾病，其主要临床表现是闭塞性微血管病引起的广泛缺血性疾病、皮肤和内脏器官（肺、心脏、消化道、肾脏）纤维化以及肌肉骨骼系统损伤。

系统性硬皮病是一种累及皮肤和内脏的全身性结缔组织和血管病变。临床上，该病可表现为全身皮肤的弥漫性病变，其中面部和四肢远端皮肤的改变最为显著。水肿期被皮肤和肌肉萎缩所取代，面部出现怪异的皮肤纹理，色素沉着增多和脱色，毛细血管扩张，营养障碍（尤其指尖），肢端骨质溶解，溃疡，钙质沉着症（Thiberge-Weissenbach综合征）和挛缩。钙质沉着症、雷诺现象、指端硬化和毛细血管扩张的共同表现被称为CRST综合征，如果伴有食管损伤，则被称为CREST综合征。患者可能出现瘢痕疙瘩样病变，这被认为是易患瘢痕疙瘩个体对炎症成分的特殊反应。

系统性硬皮病的病理形态学

这些变化与局限性硬皮病相似，因此有时无法区分。然而，在早期，系统性硬皮病的炎症反应较弱，在后期，血管变化明显，在透明化的胶原纤维中发现大量成纤维细胞。系统性硬皮病的血管变化明显，这决定了雷诺现象的出现。皮肤和内脏器官的小动脉和毛细血管受到影响。它们的管壁增厚，管腔变窄，有时甚至消失，毛细血管数量减少。电子显微镜下可见内皮细胞改变、空泡化和破坏，基底膜重复，周细胞伸长，血管周围有单核细胞浸润。活性成纤维细胞周围有明显的内质网。相反，表皮下真皮的毛细血管急剧扩张，伴有内皮细胞增生及其活性增强的现象，这可能是一种代偿作用。受累毛细血管和小动脉壁的间接免疫荧光染色显示内膜下沉积有III型胶原和纤连蛋白，但未见I型胶原。在系统性硬皮病的后期，可观察到表皮萎缩、胶原纤维束增厚和融合，并形成大面积透明变性，有时伴有钙盐沉积。

组织发生

在该疾病的发展中，胶原合成障碍尤为重要，这表现为疾病急性期培养成纤维细胞活性增加和胶原生成增加；羟脯氨酸排泄增加；由于毛细血管网和小动脉的广泛损伤导致的微循环障碍；免疫系统缺陷，其特征是存在自身抗体 - 抗核抗体、抗着丝粒抗体、抗RNA（Sm、Ro（SS-A）、PM-Scl-70）、胶原蛋白等免疫复合物抗体。与系统性红斑狼疮不同，抗DNA抗体尚未确定。系统性硬皮病血清学反应阳性率高，已确定各种指标与不同形式疾病的关联不均等。因此，CREST综合征与抗着丝粒抗体有关，抗Scl-70抗体被认为是弥漫性硬皮病的标志。注意免疫缺陷状态。已证明组胺和血清素参与了该疾病的发病机制。

虽然有家族性病例的观察，但已发现该病与某些组织相容性抗原（例如B37、BW40、DR1和DR5）存在关联，但遗传易感性的作用似乎较小。病毒感染的作用也尚未得到证实。有人认为硬皮病与伯氏疏螺旋体引起的疏螺旋体病存在关联，但这种关联也尚未得到证实。

因摄入含L-色氨酸的产品而引起的嗜酸粒细胞增多症-肌痛综合征；移植物抗宿主病的晚期；长期接触硅酮、有机溶剂、环氧树脂、氯乙烯；在使用博来霉素或L-5-羟色氨酸治疗期间，可观察到硬皮病样变化。

问题的历史

“硬皮病”（scleroderma，意为“皮肤坚硬”）一词由Gintrac于1847年引入，但首次详细描述该病的是Zacutus Lusitanus（1643年）。直到20世纪40年代，人们才开始深入研究硬皮病的内脏病理，并对其系统性特征和硬皮病组进行了描述。1985年，著名的英国风湿病学家E. Bywaters写道：“系统性硬皮病是我们这一代人的一个谜，其发病机制复杂且出乎意料，临床表现独特而神秘，病情进展迅速且难以治疗，令患者和医生都感到绝望……”[Bywaters E. “硬皮病的前言史”，载于《系统性硬化症（硬皮病）》。Black Ed, C., Myers A.，1985]。在过去的几十年里，SSD作为一种多器官疾病的研究取得了重大进展。

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