痛风性肾病

痛风性肾病包括因嘌呤代谢紊乱以及痛风特征性的其他代谢和血管变化引起的各种形式的肾脏损害。

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流行病學

痛风影响着1-2%的人口，其中男性占大多数，30-50%的患者会出现肾脏损害。如果血尿酸水平持续无症状升高至8毫克/分升以上，患慢性肾衰竭的风险将增加3-10倍。每4名痛风患者中，就有1人会发展为晚期慢性肾衰竭。

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發病

痛风性肾病的主要发病机制与体内尿酸合成增加以及肾小管尿酸分泌和重吸收过程失衡有关。尿酸过量产生是由于次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏所致。该酶受X染色体基因控制，这解释了痛风主要发生在男性的原因。次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶完全缺乏会导致莱施-尼汉综合征，其特征是痛风早期发作且病情尤为严重。细胞内ATP破坏增加也会导致高尿酸血症，这是糖原沉积症（I、III、V型）、先天性果糖不耐症和慢性酒精中毒的特征性缺陷。

同时，大多数原发性痛风患者被诊断患有肾小管功能障碍：分泌减少，各阶段重吸收增加。肾小管酸化功能缺陷在发病机制中起着重要作用，导致尿液中尿酸盐结晶，从而导致痛风患者尿液持续呈酸性（pH <5）。

高尿酸尿症的肾脏损害作用可导致尿酸盐肾结石（继发性肾盂肾炎）、尿酸盐损伤肾间质组织，发展为慢性肾小管间质性肾炎 (CTIN)，以及尿酸结晶阻塞肾小管导致急性肾衰竭（急性尿酸性肾病）。高尿酸血症是由于肾脏肾素-血管紧张素系统 (RAAS) 和环氧合酶-2 的激活，导致肾素、血栓素和血管平滑肌细胞增殖因子的产生增加。结果，入球小动脉病伴随肾性高血压和随后的肾小球硬化而发生。腹型肥胖、胰岛素抵抗的高脂血症、痛风特征性的高磷血症等均促使肾动脉发生严重的动脉粥样硬化，形成肾血管性高血压，形成双侧肾髓质囊肿，并加重尿酸钙肾结石。

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症狀 痛风性肾病

痛风性肾病的症状包括在明显的代谢综合征体征下出现急性关节炎。临床上，“痛风性肾病”的诊断最有可能出现在腹部消化性肥胖的体征，并伴有容量依赖性高血压、致动脉粥样硬化性高脂血症、高胰岛素血症和微量白蛋白尿。

尿酸盐肾结石通常以双侧病变、结石反复形成以及有时伴有珊瑚状肾结石为特征。尿酸盐结石呈射线可透性，超声造影更易发现。非发作期，尿液分析通常无变化。肾绞痛时可检出血尿和尿酸盐结晶尿。长期肾绞痛有时会导致继发性肾盂肾炎发作，即肾后性急性肾衰竭；长期病程可导致肾脏积水，即肾积脓。

慢性小管间质性肾炎以持续性尿路综合征为特征，常合并动脉高血压。蛋白尿不超过2g/l，超过半数患者伴有镜下血尿。通常未发现结石，但可观察到由脱水、呼吸系统疾病引起的肉眼可见血尿，伴有一过性少尿和氮质血症。1/3患者可发现双侧髓质囊肿（直径0.5-3cm）。早期伴有低渗尿和夜尿，以及伴有肾小球硬化的高血压是其典型特征。动脉高血压通常可得到控制。出现难以控制的高血压表明肾小球硬化和肾血管硬化的进展，或肾动脉粥样硬化性狭窄的形成。

急性尿酸性肾病起病急骤，表现为少尿、腰痛、排尿困难和肉眼可见血尿，常合并痛风性关节炎发作、高血压危象和肾绞痛。少尿伴有红棕色尿液（尿酸盐结晶尿）。此时肾脏浓缩功能相对保留，钠随尿液排出量不增加。少尿很快转为无尿。随着尿道和膀胱内大量尿酸盐结石的形成，肾小管内梗阻加重，氮质血症急剧增高，使该类型肾病成为一种突发性痛风性肾病的急症。

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形式

痛风性肾病临床分为以下几种类型：

• 尿酸盐肾结石；
• 慢性小管间质性肾炎；
• 急性尿酸性肾病。

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診斷 痛风性肾病

痛风患者常常患有腹部肥胖。

痛风性肾病的实验室诊断

痛风性肾病的实验室诊断基于尿酸代谢紊乱的诊断：检测高尿酸血症（>7 mg/dl）、高尿酸尿症（>1100 mg/天）、滑液中的细胞内尿酸晶体。

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痛风性肾病的仪器诊断

使用偏光显微镜可以检测到痛风石内容物中的尿酸晶体。

痛风性肾病的鉴别诊断

有必要区分痛风和继发性高尿酸血症。已知以下疾病常伴有嘌呤代谢紊乱：

• 慢性铅中毒（铅肾病）；
• 长期酗酒；
• 镇痛药肾病；
• 广泛性牛皮癣；
• 结节病；
• 铍中毒；
• 甲状腺功能减退症；
• 骨髓增生性疾病；
• 多囊疾病；
• 胱氨酸病。

药物引起的继发性高尿酸血症也需要与原发性痛风相鉴别。导致尿酸滞留在肾脏的药物包括：

• 噻嗪类和袢利尿剂；
• 水杨酸盐；
• 非甾体抗炎药；
• 烟酸;
• 乙胺丁醇；
• 环孢菌素；
• 细胞抑制剂；
• 抗生素。

特别重要的是诊断慢性肾衰竭（尿毒症的痛风“面具”），这会严重扰乱肾脏对尿酸的消除。

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治療 痛风性肾病

急性痛风性肾病的治疗遵循急性肾小管内梗阻所致急性肾衰竭的治疗原则（参见急性肾衰竭）。若无尿，且无尿酸盐导致输尿管梗阻的征象（肾后性急性肾衰竭），则采用保守治疗。采用持续强化输液治疗（400-600 ml/h），包括：

• 等渗氯化钠溶液；
• 4%碳酸氢钠溶液；
• 5%葡萄糖溶液；
• 10%甘露醇溶液(3-5 ml/kg/h);
• 呋塞米（每日最多1.5-2克，分次服用）。

在这种情况下，需要维持尿量在100-200毫升/小时，尿液pH值>6.5，以确保尿酸盐溶解和尿酸排泄。同时，处方别嘌呤醇，剂量为8毫克/（公斤体重×天）。如果60小时内上述治疗无效，则患者转入急性血液透析。

痛风性肾病（慢性）的治疗很复杂，涉及解决以下问题：

• 纠正嘌呤代谢紊乱；
• 纠正代谢性酸中毒和尿液pH值；
• 血压正常化；
• 纠正高脂血症和高磷血症；
• 并发症（主要是慢性肾盂肾炎）的治疗。

饮食以低嘌呤、低热量为主，并应搭配大量碱性饮料。长期坚持此饮食可降低血液中尿酸水平10%（尿酸尿 - 每天减少200-400毫克），有助于体重、血脂和血磷水平以及代谢性酸中毒恢复正常。对于慢性肾衰竭阶段的痛风性肾病患者，应采用低蛋白饮食。

别嘌呤醇通过抑制黄嘌呤氧化酶来减少尿酸生成和血尿酸水平。它促进尿酸的溶解。除了控制嘌呤代谢外，黄嘌呤氧化酶还会导致自由基的形成，从而损害血管内皮。别嘌呤醇的降尿酸作用与其肾脏保护作用相关，后者可减少蛋白尿、肾素生成和自由基，并减缓肾小球硬化和肾血管硬化的进展。

别嘌呤醇的使用适应症：

• 无症状高尿酸血症合并高尿酸尿症＞1100mg/d；
• 痛风性慢性小管间质性肾炎；
• 尿酸盐肾结石；
• 癌症患者急性尿酸性肾病的预防与治疗。

别嘌呤醇的每日剂量（200 至 600 毫克/天）取决于高尿酸血症的严重程度。由于可能加重痛风性关节炎，建议在医院开始使用别嘌呤醇治疗，并将其与非甾体抗炎药或秋水仙碱（1.5 毫克/天）合用，疗程为 7-10 天。在使用别嘌呤醇治疗尿酸盐肾结石的最初几周内，建议将其与增加尿酸在尿液中溶解度的药物（美格力特、柠檬酸氢钾钠、碳酸氢钾、乙酰唑胺）合用。对于慢性小管间质性肾炎，随着 CF 的降低，别嘌呤醇的剂量应减少，并且禁用于严重的慢性肾功能衰竭患者。别嘌呤醇可增强间接抗凝剂的作用。

促尿酸排泄药物通过增加尿酸排泄来纠正高尿酸血症。它们用于无症状高尿酸血症、痛风性慢性肾小管间质性肾炎。这些药物禁用于高尿酸尿症、尿酸盐肾结石和慢性肾衰竭。最常用的药物包括丙磺舒（初始剂量 0.5 g/天）、磺吡酮（0.1 g/天）、苯并溴马隆（0.1 g/天）。别嘌呤醇可与苯并溴马隆或磺吡酮合用。氯沙坦也具有促尿酸排泄作用。

柠檬酸盐混合物（柠檬酸氢钾钠、美格利特、布勒马伦）可纠正代谢性酸中毒，将尿液pH值升至6.5-7，从而溶解小的尿酸盐结石。它们适用于治疗尿酸盐肾结石。柠檬酸氢钾钠或美格利特每日3-4次，餐前服用（每日剂量6-18克）。治疗期间需持续监测尿液pH值，因为尿液pH值急剧碱化会导致磷酸盐结晶。柠檬酸盐混合物禁用于慢性肾衰竭、活动性肾盂肾炎患者，高血压患者应慎用（含大量钠）。当需要进行远端碎石术或肾盂切开取石术时，柠檬酸盐混合物对大结石无效。

抗高血压药物

痛风性肾病降压治疗的任务在于确保肾脏和心脏的保护作用。治疗中不应使用潴留尿酸的药物（噻嗪类和袢利尿剂）和加重高脂血症的药物（非选择性β受体阻滞剂）。首选药物为血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂、血管紧张素 II 受体阻滞剂和钙通道阻滞剂。

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降血脂药物

他汀类药物（洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀）适用于低密度脂蛋白（LDL）水平 > 130 毫克/分升的痛风患者。他汀类药物与血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂合用时，其降血脂和降血压作用增强，并通过降低血液中C反应蛋白浓度和减缓左心室肥大来降低急性心肌梗死的死亡风险。他汀类药物与ACE抑制剂合用时，其肾脏保护作用也会增强，可减少蛋白尿并稳定CF。

預測

尿酸盐肾结石和痛风性慢性肾小管间质性肾炎通常发生在慢性痛风石性痛风的长期病程中，伴有痛风性关节炎发作，且病程较长。在30%-40%的病例中，肾病是痛风肾脏“面具”的首发症状，或在非典型痛风关节综合征（大关节病变、多关节炎、关节痛）的背景下发展。尿酸盐肾结石常以复发性病程为特征，并反复发生肾后性急性肾衰竭。急性尿酸性肾病的特点是可逆性的周期性病程，是急性肾小管内阻塞引起的急性肾衰竭的典型特征。痛风性慢性肾小管间质性肾炎通常呈潜伏性或亚临床性。痛风发展为慢性肾衰竭的危险因素包括：

• 持续性动脉高血压；
• 蛋白尿超过1g/l；
• 增加慢性肾盂肾炎；
• 痛风患者的老年情况。

痛风性肾病常发展为慢性肾衰竭，平均进展期为12年。

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