囊性纖維化

囊性纖維化 - 基因常染色體隱性遺傳的單基因疾病，特點是外分泌腺分泌的腺體受損的重要器官病變部位主要是呼吸系統和消化系統，嚴重和預後不良。

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流行病學

新生兒的囊性纖維化發生率為1：2,500至1：4,600。全世界每年約有4.5萬名囊性纖維化患者出生。囊性纖維化基因攜帶者的頻率為3-4％，全球約有2.75億人，該基因的攜帶者約有500萬人生活在俄羅斯，約有1250萬人生活在NF的國家。

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原因 囊性纖維化

囊性纖維化通過常染色體隱性類型傳播。囊性纖維化基因位於7號染色體上，含有27個外顯子，由250,000對核苷酸組成。

在一個基因中，許多突變是可能的，每個突變都是特定人群或地理區域的特徵。描述了520多個突變，其中最常見的是Δ-P-508，即 在508個位置置換氨基酸苯丙氨酸。

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發病

由於囊性纖維化基因的突變，稱為CFTR-囊性纖維化跨膜調節蛋白的蛋白質的結構和功能被破壞。這種蛋白質充當氯化物通道，涉及支氣管肺系統，胃腸道，胰腺，肝臟和生殖系統的上皮細胞的水電解質代謝。作為氯離子的結果氯積累CFTR的功能障礙和蛋白質結構的細胞內^- ）。這導致在出口導管的內腔中的電勢變化，從而在大量鈉離子（鈉進入⁺）從腔到細胞流動和進一步增強的水從細胞外週空間吸收。

由於這些變化，大多數外分泌腺體的秘密變厚，其排空受到干擾，這導致器官和系統中的明顯繼發性疾病，在支氣管肺和消化系統中最為明顯。

支氣管開發不同強度的慢性炎症過程，大大擾亂了纖毛上皮的功能，粘液變得非常粘稠，厚，很難被抽空，觀察停滯形成bronhiolo-和支氣管擴張，其變得越來越流行隨著時間的推移。這些變化導致缺氧增加和慢性肺心病的形成。

囊性纖維化患者極易患支氣管肺系統慢性炎症過程。這是由於局部支氣管肺保護系統（降低IgA，干擾素，肺泡巨噬細胞和白細胞的吞噬功能）的顯著損害。

支氣管肺系統慢性炎症發展中的重要作用屬於肺泡巨噬細胞。它們產生大量的IL-8，這大大增加了支氣管樹中嗜中性粒細胞的趨化性。嗜中性粒細胞積累大量在支氣管和連同上皮細胞分泌多個provovospalitelnyh細胞因子，包括IL-1，8,6，腫瘤壞死因子，白三烯和。

酶彈性蛋白酶的高活性也起到了支氣管肺系統病變發病機制中的重要作用。有外源性和內源性彈性蛋白酶。第一種是由細菌菌群（特別是銅綠假單胞菌）產生的，第二種是由嗜中性白細胞產生的。彈性蛋白酶破壞支氣管上皮和其他結構元素，這有助於進一步破壞粘液纖毛運輸和最快形成支氣管擴張。

嗜中性白細胞也分泌其他蛋白水解酶。它們抵消蛋白水解酶的作用，並因此保護支氣管肺系統免受它們對α-白蛋白酶和白細胞蛋白酶分泌抑製劑的破壞作用。然而，不幸的是，在囊性纖維化患者中，這些保護性因子被大量嗜中性粒細胞蛋白酶抑制。

所有這些情況都有助於在支氣管肺系統引入感染，慢性化膿性支氣管炎的發展。此外，應當注意的是，有缺陷的蛋白質由該基因為囊性纖維化編碼，改變支氣管上皮，這有利於對支氣管上皮，特別是銅綠假單胞菌的細菌的密合性的功能狀態。

隨著支氣管肺系統在囊性纖維化中的病理，胰腺，胃，大腸和小腸以及肝臟也顯著失敗。

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症狀 囊性纖維化

囊性纖維化表現在各種臨床症狀中。在新生兒中，這種疾病可以表現為一種meconial腸梗阻。由於胰蛋白酶缺乏甚至完全缺失，胎糞非常緻密，粘稠，積聚在迴盲部。進一步發展腸梗阻，這常表現為激烈的嘔吐膽汁，腹脹，由於缺乏胎糞性腹膜炎症狀，嚴重中毒綜合徵的臨床表現的快速增長。一個小孩可能會在生命的第一天死亡，除非緊急手術干預。

在不太嚴重的情況下，囊性纖維化的特徵是大量的糞便，軟膏和大量脂肪，具有令人不快的氣味。1/3的患者存在直腸脫垂。

隨後，患者出現腸功能障礙，吸收不良綜合徵發展，嚴重違反身體發育，嚴重維生素缺乏症。

在兒童生活的第一年或第二年出現支氣管肺系統症狀（輕微的疾病），表現為咳嗽極其明顯，類似於百日咳的咳嗽。咳嗽伴發紫紺，呼吸困難，分離痰稠，最初粘液，然後膿性。逐漸形成慢性阻塞性支氣管炎和支氣管擴張，肺氣腫和呼吸衰竭的臨床圖像。兒童對急性呼吸道病毒和細菌感染非常敏感，這導致支氣管肺病變的惡化和進展。可能發生感染性支氣管哮喘。

在學齡兒童中，囊性纖維化可表現為“腸絞痛”。患者抱怨腹部有嚴重的陣發性疼痛，腹脹，反复嘔吐。當觸診腹部時，確定緻密的結構，位於大腸的投影中，並與稠密的粘液混合。兒童在炎熱的天氣中由於汗水過多的鹽分而導致低血鹼症鹼中毒的發展，而孩子的皮膚上出現“鹽霜”。

成人中支氣管肺系統的失敗

支氣管肺系統的囊性纖維化患者（疾病的肺形式）的失敗的特點是慢性化膿性梗阻性支氣管炎，支氣管擴張，慢性肺炎，肺氣腫，呼吸衰竭，肺心臟的發展。有些患者發生氣胸和囊腫性纖維化的其他並發症：肺不張，肺膿瘍，咳血，肺出血，感染相關的支氣管哮喘。

患者抱怨陣發性咳嗽疼痛，非常粘稠，難以分開粘液膿性痰，有時伴有血液混合。此外，呼吸困難首先在身體壓力下非常有特點，然後休息。呼吸困難是由於支氣管阻塞。許多患者抱怨由息肉病和鼻竇炎引起的慢性鼻炎。還有一個顯著的弱點，性能逐漸下降，頻繁出現急性呼吸道病毒性疾病。在檢查時，注意皮膚的蒼白，面部浮腫，可見黏膜發紺，明顯的呼吸困難。隨著失代償肺心臟的發展，出現腿部水腫。鼓手形式的手指末端指骨可能會增厚，而指甲則可能以沙漏的形式增厚。胸部呈桶形（由於肺氣腫的發展）。

當肺的撞擊是確定的肺氣腫信號時，肺部邊緣的活動性受到明顯限制，肺下部邊界下降。通過聽診肺部，顯示呼吸持續時間較長的呼吸，分散的干燥喘鳴，潮濕的中，小型呼吸音。伴有明顯的肺氣腫，呼吸急劇減弱。

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囊性纖維化的胸腔外表現

囊性纖維化的肺外表現可能非常明顯並且經常發生。

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擊敗胰腺

在85％的囊性纖維化患者中觀察到不同程度的胰腺外分泌功能不全。隨著輕微的損傷胰腺消化不良和吸收不良綜合徵缺席，只有實驗室表現外分泌功能不全（低水平的血液和十二指腸內容物胰蛋白酶和脂肪酶，常表示脂肪痢）。已知為了預防消化不良綜合症，僅分泌總脂肪酶的1-2％。臨床上，只有顯著的侵犯外部分泌功能的表現。

在正常情況下，富含酶的液體分泌物在胰腺腺泡中產生。隨著通過排泄管分泌的進程，它富含水和陰離子，並且變得更加流動。在囊性纖維化由於胰腺秘密的結構和跨膜調節的功能（氯離子通道）的破壞沒有接收足夠的液體變得粘稠，並且其無管前進的速度顯著減慢。秘密蛋白沉積在小排泄管道的壁上，結果阻塞發展。隨著疾病的進展，腺泡最終破壞和萎縮發展 - 形成具有外分泌胰腺功能不全的慢性胰腺炎。這在臨床上反映了maldigestia和吸收不良的綜合徵的發展。胰腺功能不全是導致囊性纖維化脂肪吸收障礙的主要原因，但通常在脂肪酶缺乏時觀察到。Forsher和杜里（1991）表明，在不存在胰脂肪酶的吸收脂肪50-60％由於胃和唾液（舌下）脂肪酶活性的存在，接近正常值的下限裂解。隨著脂肪分解和吸收的違反，違反了蛋白質的分裂和重吸收。在糞便中，大約50％的食物中添加了蛋白質。儘管缺乏α-澱粉酶，但碳水化合物的吸收受損較少，但碳水化合物代謝可能顯著受損。

失敗的胰腺表現在maldigestia綜合徵的發展和吸收不良，體重明顯減輕，脂肪豐富。

Maldigestia綜合徵和吸收不良的發展也會通過腸腺功能的嚴重損害，腸液分泌的侵犯和腸道內酶含量的減少而促進。

Maldigestia綜合徵和吸收不良也被稱為囊性纖維化的腸形式。

在疾病晚期患有囊性纖維化的患者（2％的兒童和15％的成人）中觀察到違反胰腺增量功能（糖尿病）

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肝臟和膽管的病變

13％的混合型和腸型囊性纖維化患者發生肝硬化。W128X，delta-P508和X1303K的突變最為典型。在5-10％的患者中，發現有門靜脈高壓的膽汁性肝硬化。根據Welch，Smith（1995）的報告，86％的囊性纖維化患者發現臨床，形態學，實驗室，肝臟損傷的器械徵象。

許多患有囊性纖維化的患者也發生慢性膽囊炎，通常是結石性的。

違反性腺的功能

囊性纖維化患者可出現無精子症，這是不孕的原因。生育力下降也是婦女的特徵。

階段

囊性纖維化的肺形式有三度嚴重程度。

輕微的囊性纖維化形式表現為罕見的惡化（不多於每年一次），在緩解期臨床表現幾乎不存在，病人能夠工作。

中度嚴重程度 - 惡化每年觀察2-3次，持續約2個月或更長時間。在急性期，觀察到強烈的咳嗽和難以分離的痰，即使體力消耗不明顯，體溫降低，全身無力，出汗也會引起呼吸短促。同時也有侵犯胰腺外分泌功能的情況。在緩解期，工作能力尚未完全恢復，呼吸困難在體力消耗期間得以保留。

嚴重病程的特徵是疾病的非常頻繁惡化。幾乎沒有減免。在臨床情況中，嚴重呼吸衰竭，以咯血為特徵的慢性肺心病症狀通常失代償，處於最前沿。體重顯著下降，患者完全失能。通常，嚴重的支氣管肺病理伴隨著顯著的胰腺功能損害。

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形式

1. 支氣管肺病變
   • 反復和復發性肺炎，病程延長。
   • 吸入性肺炎，特別是嬰兒。
   • 慢性肺炎，特別是雙邊。
   • 支氣管哮喘，對常規治療無效。
   • 復發性支氣管炎，毛細支氣管炎，尤其是銅綠假單胞菌的播種。
2. 胃腸道的變化
   • Meconial腸梗阻及其等同物。
   • 不明原因腸道吸收障礙綜合徵。
   • 黃疸型阻塞型新生兒曠日持久。
   • 肝硬化。
   • 糖尿病。
   • 胃食管反流。
   • 膽石症。
   • 直腸脫垂。
3. 其他器官和系統的變化
   • 增長和發展的障礙。
   • 性發育遲緩。
   • 男性不育。
   • 鼻息肉。
   • 來自囊性纖維化患者家屬的同胞。

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並發症和後果

胃腸道並發症包括：

• 25歲以上的患者中有8-12％發生糖尿病。
• 纖維化結腸病。
• 在新生兒期胎糞性腸梗阻（具有CF，遠端腸梗阻綜合徵，直腸脫垂，消化性潰瘍和胃食管反流病的嬰兒的12％。

肝臟並發症：

• 肝臟脂肪變性（30-60％的患者），
• 局灶性膽汁性肝硬化，多結節性膽汁性肝硬化和相關的門靜脈高壓症。

門靜脈高壓症有時會因食道靜脈曲張導致死亡。

囊性纖維化患者膽囊炎和膽石症的患病率高於其他患者。

青春期延遲，生育力下降等並發症。大多數男性患有無精子症和輸精管發育不良。

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診斷 囊性纖維化

常見的血液檢查以貧血程度不同為特徵，通常為正常或低色度。貧血具有多因素發生（由於吸收不良綜合徵的發展，腸中鐵和維生素B12的吸收減少）。可能的白細胞減少，隨著化膿性支氣管炎和肺炎的發展 - 白細胞增多，ESR增加。

一般尿液分析 - 無明顯變化，罕見情況下有輕微蛋白尿。

Coprologic檢查 - 觀察到的steatorrhoea，creatorrhea。Becker（1987）建議測量胰凝乳蛋白酶和脂肪酸的糞便。在測定糞便中的胰凝乳蛋白酶之前，必須在測試前不少於3天取消消化酶的攝入。在囊性纖維化中，糞便中糜蛋白酶的量減少，並且脂肪酸的數量增加（脂肪酸的正常釋放少於20mmol /天）。應該考慮到在下列情況下還觀察到脂肪酸糞便排泄增加：

• 小腸結合脂肪酸缺乏，肝功能不全，膽道梗阻，小腸明顯細菌定植（發生膽汁酸強烈水解）;
• 回腸炎;
• 乳糜瀉（伴有吸收不良綜合徵的發展）;
• 腸炎;
• 腸淋巴瘤;
• Whipple病;
• 食物過敏;
• 加速食物質量對不同起源腹瀉的轉運，類癌綜合徵，甲狀腺毒症。

的血液生化分析 -還原的總蛋白質和白蛋白水平的阿爾法2和γ-球蛋白，膽紅素和轉氨酶（肝病）增加，（在發展綜合徵消化不良，吸收不良）澱粉酶，脂肪酶，胰蛋白酶和鈣的鐵水平的活性降低。

痰分析 - 存在大量嗜中性白細胞和微生物（痰塗片）。

調查小腸的吸收功能和胰腺的外分泌功能 - 檢測到顯著的侵犯。

X線檢查肺部 - 揭示變化，其嚴重程度取決於疾病的嚴重程度和階段。最具特色的變化是：

• 由支氣管間質改變引起的肺模式強度的增加;
• 肺部根部的擴張;
• 肺的小葉，亞段或甚至節段性肺不張的模式;
• 增加了肺野透明度，主要在上部，膈肌活動度低，膈肌活動不足，陰道空間擴大（表現為肺氣腫）;
• 肺部組織的分節段或多節段浸潤（隨著肺炎的發展）。

支氣管 -檢測的變化引起灰阻塞性支氣管粘性痰（支氣管碎片填充相比之下，不均勻的輪廓支氣管破損的現象，在側分支的數量一個顯著減少）和bronhoekgazy（圓柱形，混合），主要定位於下肺部。

支氣管鏡檢查 - 檢測瀰漫性膿性支氣管炎，並伴有大量粘稠的粘稠痰和纖維蛋白膜。

Spirography -即使是在疾病的早期階段揭示了阻塞性呼吸衰竭型（還原FVC，FEV1指數Tiffno的），限制性（還原VC）或更頻繁地阻塞性限制性（肺活量下降，FVC，FEV1，Tiffno索引）。

吉布森和庫克的汗水測試（汗水電解質研究） - 用毛果芸香鹼電泳幫助刺激出汗，然後測定汗液氯化物。Doerehuk（1987）如下描述樣本。電泳毛果芸香鹼產於前臂區域，電流為3 mA。用蒸餾水清潔皮膚後，用濾紙將汗液收集到受刺激區域，用紗布覆蓋以避免其蒸發。30-60分鐘後，將濾紙移出並在蒸餾水中洗脫。測量收集的汗水量。為了獲得可靠的結果，有必要收集至少50毫克（優選100毫克）的汗水。

氯化物濃度超過60 mmol / l時，囊性纖維化的診斷被認為是可能的; 在氯化物濃度超過100毫摩爾/升時可靠; 而氯和鈉的濃度差別不應超過8-10毫摩爾/升。Hadson（1983）推薦使用潑尼松龍鈉和氯化物含量邊界值的樣品（口服5mg，持續2天，然後用汗液中的電解質）。在沒有囊性纖維化的人群中，汗液中的鈉水平下降到正常值的下限值，伴有囊性纖維化 - 它不會改變。每名患有慢性咳嗽的兒童都建議出汗樣本。

對囊性纖維化基因主要突變的血斑或DNA樣本的分析是最敏感和特異的診斷測試。但是，這種方法適用於delta-P508突變頻率高於80％的國家。另外，該技術非常昂貴且技術複雜。

產前診斷囊性纖維化 - 通過確定羊水中鹼性磷酸酶的同工酶進行。這種方法是可能的懷孕18-20週。

診斷囊性纖維化的主要標準如下：

• 兒童發育遲緩史，慢性呼吸系統疾病，消化不良和腹瀉，近親中存在囊性纖維化;
• 慢性阻塞性支氣管炎，經常反復發作，伴有支氣管擴張和肺氣腫，常有反復發作的肺炎;
• 慢性複發性胰腺炎，外分泌功能明顯下降，吸收不良綜合徵;
• 增加患者汗液中的氯含量;
• 不育與保留的性功能。

鑑定風險人群有助於成功診斷和鑑別囊性纖維化。

囊性纖維化檢查方案

1. 一般分析血，尿，痰。
2. 痰的細菌學分析。
3. Coprologic分析。
4. 的血液生化分析：測定總蛋白和蛋白組分，葡萄糖，膽紅素，轉氨酶，鹼性磷酸酶，γ-谷氨酰轉，鉀，鈣，鐵，脂肪酶，澱粉酶，胰蛋白酶。
5. 檢查胰腺的外分泌功能和腸道吸收功能。
6. X線和肺部X線攝影，肺部CT。

7. 心電圖。
8. 超聲心動圖。
9. 支氣管鏡檢查和支氣管造影。
10. Spirography。
11. 汗水測試。
12. 諮詢遺傳學家。
13. 分析囊性纖維化基因主要突變的血斑或DNA樣本。

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治療 囊性纖維化

囊性纖維化症狀的類型和嚴重程度可能非常不同，因此沒有典型的治療計劃，每種情況都是個體化的。

治療包括以下治療措施：

• 呼吸練習和體位引流，有助於擺脫積聚在肺部的粘稠的粘液。某些氣道清潔方法需要家人，朋友或肺科醫生的幫助。許多人使用高頻振動的充氣式乳房背心。

• 引起支氣管擴張，引流（粘液溶解）和抗菌作用的吸入藥物（如氟喹諾酮類）。
• 含有胰酶的製劑可改善消化。這些藥物與食物一起服用。
• 多種維生素（包括脂溶性維生素）。

2015年，FDA批准了第二種用於治療囊性纖維化的藥物，後者影響了一種稱為CFTR的缺陷蛋白。第一種藥物，即所謂的CFTR調節劑，於2012年獲得批准。預計CFTR調節劑可延長一些囊性纖維化患者的壽命達數十年。

可能需要手術治療以治療以下呼吸系統並發症：

• 氣胸，大量反复或持續性咯血，鼻息肉，持續性和慢性鼻竇炎。
• Meconial梗阻，腸套疊，直腸脫垂。

肺移植在疾病的末期進行。

預測

囊性纖維化患者的平均存活年齡從35歲到40歲不等。男性的平均生存年齡高於女性。

由於現代治療策略，80％的患者達到成人期。儘管如此，囊性纖維化顯著限制了患者的功能。這種疾病的藥物尚未開發。

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