嗜酸性肺部疾病：病因、症状、诊断和治疗

肺嗜酸性粒细胞增多症是一组嗜酸性粒细胞在肺实质和支气管肺泡液中积聚的疾病，常伴有外周血嗜酸性粒细胞增多，导致炎症、浸润和呼吸道症状。该组疾病包括急性和慢性嗜酸性肺炎、过敏性支气管肺真菌病、药物和寄生虫引起的变异型，以及嗜酸性粒细胞增多综合征的肺部表现。[1]

其临床表现多种多样，从暴发性起病伴呼吸衰竭的急性嗜酸性肺炎，到亚急性病程伴复发的慢性嗜酸性肺炎，均有不同程度的临床表现。准确查明病因至关重要，因为治疗方法多种多样，从停药和驱虫治疗到全身性糖皮质激素治疗和靶向生物制剂治疗，不一而足。[2]

支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞比例增高被认为是一项关键的诊断特征。20%-25%的阈值强烈支持嗜酸性肺泡炎的诊断，并有助于将其与其他间质性和感染性病变相鉴别。然而，解读时必须考虑具体情况，包括发病时间、用药情况以及合并感染。[3]

根据病因和表型进行分类有助于改善预后和治疗选择。近期研究强调，多学科协作在准确分类和评估复发或纤维化风险方面发挥着重要作用，其中涉及肺科医生、放射科医生、病理科医生和传染病专家。[4]

流行病学

肺嗜酸性粒细胞增多症相对罕见，在所有间质性肺疾病中仅占一小部分，但由于人群暴露情况、寄生虫负荷和用药情况的差异，其发病率因地区而异。过敏性支气管肺真菌病在哮喘患者中占相当大比例。[5]

急性嗜酸性肺炎在年轻人中更为常见，可由剧烈的环境暴露诱发，包括吸入模式的改变，例如吸烟量迅速增加或接触气溶胶。该病可能在数天内发病，需要紧急护理。[6]

慢性嗜酸性肺炎在中年女性中更为常见，常伴有哮喘，其特征是停用或快速减量糖皮质激素后容易复发。由于需要长期监测和反复疗程，这给医疗保健系统带来了压力。[7]

靶向治疗的出现，包括抗白细胞介素 5 和抗白细胞介素 5 受体药物，扩大了难治性病例的治疗选择，但此类治疗仍然侧重于有限的亚组，需要根据表型和药物可用性进行选择。[8]

原因

病因谱包括非感染性免疫过程、感染、药物和全身性疾病。非感染性病因包括特发性急性和慢性病因、过敏性支气管肺真菌病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎以及嗜酸性哮喘表型。感染性病因主要为寄生虫，细菌或真菌较少见。[9]

药物性嗜酸性肺炎已被描述为与多种药物有关，包括抗生素、非甾体类抗炎药和抗肿瘤药。如果怀疑药物引起嗜酸性肺炎，应立即停药，并在治疗后评估疗效。[10]

过敏性支气管肺真菌病最常由曲霉菌引起，发生于哮喘或囊性纤维化患者。其特征是机体对真菌抗原的免疫高反应性，导致黏液栓形成和支气管扩张，进而引发嗜酸性粒细胞性炎症、病情加重和进行性支气管重塑。[11]

寄生虫感染经肺部移行可引起明显的血液嗜酸性粒细胞增多症和肺部症状。在流行地区，且有相关旅行史的患者，应在开始免疫抑制治疗前排除寄生虫病因。[12]

风险因素

急性嗜酸性肺炎与剧烈吸入性暴露有关，例如突然开始吸烟或增加吸烟量、接触烟雾或气溶胶。在某些情况下，短时间内吸入模式的改变也是诱因。[13]

对于慢性嗜酸性肺炎，伴随哮喘和过敏症是危险因素。快速减量或过早停用糖皮质激素，以及持续接触家中过敏原，更容易导致复发。[14]

在过敏性支气管肺真菌病中，真菌在呼吸道的定植和致敏作用起着关键作用。支气管扩张、免疫球蛋白E浓度升高以及血嗜酸性粒细胞增多会增加诊断的可能性，并可能使病情恶化，且病情频繁发作。[15]

前往疫区旅行、与动物接触以及食用未煮熟的食物时，寄生虫病的发病率更高。及时收集流行病学史有助于避免错误的免疫抑制治疗。[16]

发病

嗜酸性粒细胞在细胞因子级联反应（主要是白细胞介素-5）的激活下，迁移至肺组织，释放炎症介质，增加血管通透性，并促进肺泡浸润。如果触发因素持续存在，则会发展为慢性炎症，并有重塑和弥散能力下降的风险。[17]

在过敏性支气管肺真菌病中，免疫球蛋白 E 介导和非免疫球蛋白 E 依赖性机制参与了粘液栓的形成、支气管扩张和真菌元素的沉积，从而维持嗜酸性炎症和支气管阻塞。[18]

药物诱导和寄生虫诱发的嗜酸性粒细胞变异型会触发类似的嗜酸性粒细胞活化终末环路，但消除致病因素可以迅速阻断这一级联反应。这解释了许多变异型在诱因消除后对类固醇表现出显著的敏感性。[19]

在许多重度哮喘和慢性嗜酸性肺炎病例中，针对性地抑制白细胞介素-5或其受体可减少嗜酸性粒细胞炎症并产生类固醇抑制作用，这证实了该轴的关键作用。[20]

症状

急性嗜酸性肺炎表现为发热、呼吸急促加剧、干咳、肌痛，有时甚至迅速发展为呼吸衰竭。通常需要住院治疗和吸氧支持。症状会在数天内进展。[21]

慢性嗜酸性肺炎呈亚急性起病，每周或每月发作一次，特征为干咳、运动时气促、盗汗和体重减轻。糖皮质激素治疗可迅速改善症状，但减量后易复发。[22]

过敏性支气管肺真菌病伴有哮喘发作、咳痰（伴有痰液栓）、喘息，有时还伴有咯血。长期进展会导致支气管扩张和生活质量下降。[23]

药物诱发和寄生虫引起的肺炎可与感染性肺炎相似。血液嗜酸性粒细胞增多、相关病史以及特征性断层扫描特征应提示该病程具有嗜酸性粒细胞增多的特征。[24]

形式和阶段

特发性嗜酸性肺炎可分为急性和慢性嗜酸性肺炎，以及继发性类型：过敏性支气管肺真菌病、药物性或寄生虫性变异型、嗜酸性肉芽肿性多血管炎以及嗜酸性粒细胞增多综合征的肺部表现。病因分类有助于诊断和治疗。[25]

急性型表现为病变快速进展，伴有明显的肺泡炎症活动，起病时血液嗜酸性粒细胞增多通常正常或中度，但支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞比例较高。慢性型进展较慢，血液嗜酸性粒细胞增多明显。[26]

过敏性支气管肺真菌病的特点是在哮喘的背景下经历加重期和缓解期，并可能进展为支气管扩张和固定性阻塞。早期诊断、抗真菌治疗以及抗炎策略可降低结构性改变的风险。[27]

严重程度取决于呼吸衰竭的严重程度、浸润量、肺功能和嗜酸性粒细胞增多症的水平，用于选择治疗强度和监测频率。[28]

并发症和后果

若不及时诊断和治疗，可能会进展为呼吸衰竭、继发感染以及肺动脉高压。急性期，这些事件可能迅速发展，需要重症监护。[29]

慢性型易复发，导致类固醇过量及相关不良反应，包括代谢紊乱、骨质疏松症和感染风险。这促使人们探索类固醇减量策略，包括吸入药物和生物疗法。[30]

过敏性支气管肺真菌病可导致支气管扩张、黏液栓和固定性阻塞，使预后恶化，并增加住院风险。复发性感染需要长期观察和综合治疗。[31]

延迟排除寄生虫病因可能导致不适当的免疫抑制治疗和严重的并发症。因此，对于高危患者，在开始全身性类固醇治疗前应进行适当的检测。[32]

诊断

诊断基于临床表现、实验室数据、影像学检查以及支气管镜检查和支气管肺泡灌洗的综合结果。支气管肺泡液中嗜酸性粒细胞计数升高强烈支持肺嗜酸性粒细胞增多症的诊断。对于急性型肺嗜酸性粒细胞增多症，其典型值至少为25%，但阈值因分期而异。[33]

急性嗜酸性肺炎的诊断标准包括：1个月内急性发作的呼吸系统疾病、影像学检查显示双侧肺浸润、低氧血症、支气管肺泡灌洗液嗜酸性粒细胞增多，以及排除其他可能的原因（包括感染）。这些特征有助于将其与其他急性间质病变相鉴别。[34]

慢性嗜酸性肺炎的特征是：高清计算机断层扫描 (HDCT) 显示外周胸膜下浸润影，血液中嗜酸性粒细胞明显增多，且对糖皮质激素治疗反应迅速，但减少剂量后有复发风险。查明病因仍是关键。[35]

如果怀疑是过敏性支气管肺真菌病，则使用的标准应考虑对真菌抗原的致敏、免疫球蛋白 E 水平升高、血液嗜酸性粒细胞增多以及计算机断层扫描的特征性变化 - 中央支气管扩张和粘液栓。[36]

测试和仪器诊断

如果怀疑患有过敏性支气管肺真菌病，则必须进行全血细胞计数（包括白细胞计数）、生化和炎症标志物检查、痰液分析以及真菌抗原致敏的免疫学检测。如果存在寄生虫病的风险，则需要进行血清学和其他特异性检测。[37]

急性期高清计算机断层扫描 (HDCT) 显示弥漫性毛玻璃影和实变区，而慢性期则可见外周胸膜下浸润影，有时因其分布于外周而被称为“反向征”。支气管扩张和黏液栓是过敏性支气管肺真菌病的特征。[38]

支气管镜检查及支气管肺泡灌洗是确诊嗜酸性肺泡炎、排除感染和指导进一步治疗的关键步骤。对于病情迁延或复发的病例，需进行随访检查。[39]

功能性呼吸检查常可发现肺炎的限制性改变，以及过敏性支气管肺真菌病和哮喘的阻塞性改变。用力肺活量和弥散量的变化可反映治疗的有效性和复发风险。[40]

鉴别诊断

主要的替代诊断包括感染性肺炎、其他间质性肺疾病、肺出血综合征、血管炎、过敏性肺炎和药物性损伤。比较临床表现、支气管肺泡灌洗数据、血清学和影像学检查有助于缩小诊断范围。[41]

对于急性起病伴低氧血症的病例，需与急性呼吸窘迫综合征、病毒性感染和非典型感染相鉴别。支气管肺泡液中嗜酸性粒细胞比例高，且对类固醇的快速反应支持该病嗜酸性粒细胞增多的性质。[42]

慢性型需与结节病、过敏性肺炎和机化性肺炎相鉴别。外周浸润分布、明显的血液嗜酸性粒细胞增多以及快速的类固醇反应是慢性嗜酸性肺炎的典型特征。[43]

对于过敏性支气管肺真菌病，必须排除单纯性哮喘和其他引起支气管扩张的原因。真菌抗原致敏及放射学三联征的存在可提高诊断准确性，并指导治疗。[44]

治疗

基本原则是消除病因。如果是药物引起的，需要立即停药；如果是寄生虫引起的，建议进行针对性的驱虫治疗。所有病例均需考虑是否需要抗炎治疗以及治疗持续时间。[45]

对于急性嗜酸性肺炎，全身性糖皮质激素治疗可使大多数患者的临床和放射学症状迅速改善。氧疗和病情恶化时的早期加量治疗至关重要。治疗疗程应根据症状消退情况个体化调整。[46]

慢性嗜酸性肺炎对糖皮质激素治疗反应良好，但快速停药易复发。因此，目前正在讨论缓慢减量、使用高剂量吸入类固醇作为类固醇的替代选择以及定期监测。生物制剂，尤其是抗白介素-5和抗白介素-5受体，正在研究用于难治性病例。[47]

过敏性支气管肺真菌病的治疗采用全身性糖皮质激素和抗真菌药物，目前的指南允许在特定临床情况下单独使用各类药物，或联合使用。对于难治性病例，我们会根据需要讨论抗免疫球蛋白E和抗白细胞介素5的治疗策略。[48]

预防

预防措施包括：根据安全性合理用药、早期识别不良反应，以及对患者进行教育，使其在开始治疗后能够报告新出现的症状。在流行地区，采取卫生措施和推荐饮食至关重要。[49]

对于过敏性支气管肺真菌病患者，复发预防基于哮喘控制、环境护理、定期监测以及在出现病情恶化迹象时及时升级治疗。个性化的类固醇减量计划有助于降低复发风险。[50]

预报

急性嗜酸性肺炎，若早期开始使用类固醇治疗且无严重并发症，预后良好。大多数患者可获得完全缓解，但需监测复发情况并排除致病因素。[51]

慢性型易复发，但通过控制剂量减少、类固醇减量策略以及对难治性患者的靶向治疗，有可能维持缓解并减少累积类固醇负荷。对于过敏性支气管肺真菌病，预后取决于控制炎症和预防支气管结构改变。[52]

表格

表1. 肺嗜酸性粒细胞增多症的分类

类别	示例	主要特点
特发性	急性和慢性嗜酸性肺炎	急性 - 快速发病，慢性 - 亚急性病程和复发
传染性	肺部寄生虫感染	常有明显的血液嗜酸性粒细胞增多症，有流行病学史
药用	抗生素、抗肿瘤药、其他类	停用可疑药物后症状改善
免疫	过敏性支气管肺真菌病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎	对真菌抗原的致敏、支气管扩张、血管炎的全身表现

表 2. 支气管肺泡灌洗的诊断标志

指标	近似阈值	评论
嗜酸性粒细胞计数	≥ 20-25% 支持诊断	急性期尤其有用
微生物学	排除感染	开始免疫抑制治疗前的重要事项
动力学	治疗期间减少	用于监测响应

表 3. 计算机断层扫描模式

疾病分类学	常见症状	实用技巧
急性嗜酸性肺炎	双面磨砂玻璃，密封条	与急性肺泡炎症相关
慢性嗜酸性肺炎	周围胸膜下浸润	对类固醇反应迅速，复发风险
过敏性支气管肺真菌病	中央支气管扩张、粘液栓	与哮喘和蘑菇致敏有关

表 4. 根据病因治疗

情况	第一行	此外	笔记
急性嗜酸性肺炎	全身性糖皮质激素	氧气支持疗法	快速临床反应
慢性嗜酸性肺炎	缓慢减量糖皮质激素	高剂量吸入类固醇、生物制剂治疗复发	复发控制和类固醇节约
过敏性支气管肺真菌病	糖皮质激素或抗真菌药物	根据适应症组合不同类别的生物制剂	遵循当前建议

表 5. 支持其他诊断的危险信号

符号	可能的替代方案	行动
支气管肺泡液中无嗜酸性粒细胞增多	其他间质疾病、感染	扩大搜索范围，推迟免疫抑制治疗
局部空化，明显中性粒细胞增多	细菌或真菌感染	靶向微生物学、抗感染治疗
咯血伴贫血	肺出血、血管炎	免疫学概况，咨询风湿病专家

表 6. 慢性嗜酸性肺炎的复发和类固醇减量治疗方案

战略	证据基础	预期效果
缓慢减量糖皮质激素	历史队列观察	减少复发频率
高剂量吸入类固醇	观察数据和早期研究	降低系统负载
抗白介素-5和抗白介素-5受体	案例系列和评论	减少复发和类固醇需求

常问问题

• 支气管肺泡液分析的可靠性如何？

支气管肺泡液中嗜酸性粒细胞比例高是强有力的支持指标，尤其是在急性起病时。然而，结果解读必须结合临床表现并排除感染因素。[53]

• 系统性使用类固醇是否总是必要的？

在急性病例中，这些药物几乎总是有效，因为它们能迅速改善病情。在慢性病例中，是的，但剂量减少策略需根据个体情况而定，例如加用吸入性类固醇，或考虑对难治性患者使用生物制剂。[54]

• 什么时候应该考虑过敏性支气管肺真菌病？

哮喘患者，CT扫描显示免疫球蛋白E升高、嗜酸性粒细胞增多、黏液栓及中央支气管扩张。现行指南已详细说明诊断和治疗方案。[55]

• 生物治疗有作用吗？

是的，对于复发性慢性嗜酸性肺炎和重度嗜酸性哮喘表型的患者，可以使用抗白介素-5和抗白介素-5受体药物，以减少全身类固醇负荷。治疗决定需在排除继发性病因后做出。[56]