風濕性多肌痛

風濕性多肌痛 (PMR) 是一種風濕性疾病，其特徵是頸部、肩部和臀部的疼痛和僵硬。這種疾病在 50 歲以上的成年人中更為常見。它是一種與紅細胞沉降率 (ESR) 和 C 反應蛋白 (CRP) 升高相關的炎症性疾病。風濕性多肌痛患者可能共存和/或發展為鉅細胞動脈炎(GCA)。一些作者認為鉅細胞動脈炎是與風濕性多肌痛相同疾病譜的極端表現。PMR 管理的挑戰在於對病情的正確診斷和適當的治療，這需要長時間的隨訪。本文探討了風濕性多肌痛的病因、病理生理學和表現。 [1]

流行病學

已經發現，在以白人為主的人群中，每 100,000 名 50 歲以上的人群中風濕性多肌痛的年發病率為 58 至 96。發病率隨著年齡的增長而增加，直至 80 歲。  在一些以白人為主的人群中[2]，  [3]PMR 被認為是繼類風濕性關節炎之後第二常見的自身免疫性炎症性風濕病。風濕性多肌痛在黑人、亞洲人和西班牙裔中少見。

原因 風濕性多肌痛

風濕性多肌痛的病因尚不清楚。

家族性 PMR 聚集表明遺傳傾向。[4]HLA II 類等位基因與 PMR 相關，其中最常相關的等位基因是 HLA-DRB1 * 04，在高達 67% 的病例中觀察到。 [5]ICAM-1、RANTES 和 IL-1 受體的遺傳多態性似乎也在某些人群的 PMR 發病機制中起作用。 [6]

有報導稱，在丹麥支原體肺炎和細小病毒 B19流行期間，PMR 和 GCA 的發生率增加，表明感染可能在發病機制中起作用。 [7] 愛潑斯坦-巴爾病毒 (EBV) 也被認為是風濕性多肌痛的可能誘因。 [8]然而，其他幾項研究並不支持傳染性病因假說。[9], [10]

也有報導稱 PMR 與憩室炎之間存在關聯，這可能表明微生物群改變和慢性腸道炎症在疾病免疫發病機制中的作用。 [11]

在流感疫苗接種後出現 GCA/PMR 的先前健康患者中還有一個病例係列。[12]疫苗佐劑可誘發自身免疫反應，導致自身免疫/炎症佐劑誘發綜合徵 (ASIA)，其臨床特徵可能類似於風濕性多肌痛。

發病

風濕性多肌痛是一種免疫介導的疾病，炎症標誌物升高是最常見的特徵之一。IL-6 似乎在介導炎症中發揮核心作用。 [13]干擾素 (IFN) 可能存在於 GCA 患者的顳動脈活檢中，但不存在於 PMR 患者，表明其在動脈炎的發展中起作用。[14]在 PMR 患者中已發現 IgG4 水平升高，但在 GCA 患者中較少見。[15]同一項研究發現，同時使用 GCA 觀察到的具有風濕性多肌痛特徵且 IgG4 水平沒有增加的患者數量有所增加。 

與健康成人相比，風濕性多肌痛患者的循環 B 細胞較少。循環 B 細胞的數量與 ESR 和 CRP 呈負相關。這種改變的 B 細胞分佈可能有助於 PMR 中的 IL-6 反應。[16]  在發病機制中起重要作用的自身抗體並不是風濕性多肌痛的徵兆。PMR 患者 Treg 和 Th1 細胞減少，TH 17 細胞 [17]增加。外周血單核細胞中 toll 樣受體 7 和 9 表達增加也表明先天免疫在發病機制中的作用。 [18]

症狀 風濕性多肌痛

風濕性多肌痛的特點是肩部、頸部和髖部周圍出現對稱的疼痛和僵硬。早晨疼痛和僵硬更嚴重，休息或長時間不活動後更嚴重。肩關節活動範圍受限很常見。患者經常抱怨前臂、臀部、大腿、上背部和下背部疼痛和僵硬。症狀出現很快，通常從一天到兩週。這會影響生活質量，因為疼痛會影響夜間睡眠和日常生活，例如起床或大便、淋浴、梳頭、開車等。

與風濕性多肌痛相關的疼痛和僵硬很可能與肩關節和髖關節以及上肢、肩峰下、三角肌下和轉子滑囊的炎症有關。[19]  近一半的患者會出現全身症狀，如疲勞、不適、厭食、體重減輕或低燒。[20]風濕性多肌痛患者很少出現持續發熱，應懷疑鉅細胞動脈炎。[21]

在四分之一的患者中，外周受累在關節炎中也很常見。可能存在其他外周特徵，如腕管綜合徵、遠端肢體水腫伴針尖水腫和遠端腱鞘炎。關節炎不會侵蝕、變形或發展為類風濕性關節炎。[22]伴有點狀水腫的遠端肢體腫脹對糖皮質激素反應迅速。[23]

在體格檢查中，瀰漫性壓痛通常出現在肩部，而不局限於特定結構。疼痛通常會限制肩部主動運動的範圍，而被動運動的範圍在仔細檢查時可能是正常的。由於疼痛導致頸部和臀部運動受限也很常見。可能會出現頸部、手臂和大腿的肌肉酸痛。儘管患者可能會抱怨非特異性無力，但經過仔細檢查，肌肉力量通常保持不變。

鉅細胞動脈炎和風濕性多肌痛

PMR 和 GCA 是常見的合併症，20% 的 PMR 患者會在後期診斷出 GCA。在活檢證實的鉅細胞動脈炎中，多達 50% 的病例存在風濕性多肌痛的跡象。

在一項針對風濕性多肌痛患者的研究中，這些患者的典型症狀持續存在但沒有顱骨 GCA 樣症狀，PET/CT 掃描結果顯示 60.7% 的大血管血管炎呈陽性。下背部、骨盆帶的炎症性疼痛和下肢的瀰漫性疼痛也是這些患者 PET/CT 掃描陽性的預測因素。[24]在另一項研究中，在需要更高劑量類固醇的患者中，或具有低燒和體重減輕等非典型特徵的患者中，48% 的 PET/CT 顯示大血管炎。已發現升高的 CRP 值與大血管炎相關。 [25]

在一項隨機抽取 68 名“純”風濕性多肌痛患者的研究中，顳動脈活檢的組織學檢查僅顯示 3 名患者 (4.4%) 的炎症變化。 [26]

風濕性多肌痛患者應在每次就診時篩查提示鉅細胞動脈炎的體徵。不推薦常規顳動脈活檢。出現新的頭痛、視覺和下巴症狀、顳動脈酸痛和脈搏消失、外周脈搏消失、炎症標誌物持續存在、高燒和經典症狀難治等跡像都是需要警惕的症狀急診鉅細胞動脈炎。

形式

2012 風濕性多肌痛分類初步標準：歐洲抗風濕病聯盟/美國風濕病學會聯合倡議 [30]

50 歲及以上患有雙側肩痛和異常 C 反應蛋白或 ESR 濃度加至少四分（無超聲）或五分或更多分（有超聲）的患者：

• 晨僵持續超過 45 分鐘（2 分）。
• 髖部疼痛或活動範圍受限（1 分）。
• 沒有類風濕因子或針對瓜氨酸蛋白的抗體（兩點）。
• 無其他伴隨疾病（1分）。
• 如果有超聲檢查，至少一個肩部有三角肌滑囊炎、肱二頭肌腱鞘炎或肱骨滑膜炎（後部或腋部）；至少一根股骨有滑膜炎或轉子滑囊炎（1分）。
• 如果可以進行超聲檢查，雙肩有三角肌滑囊炎、二頭肌腱鞘炎或肱骨滑膜炎（1 分）。

“Score = 4 具有 68% 的敏感性和 78% 的特異性，用於區分風濕性多肌痛的所有比較受試者。區分肩部疾病與 PMR 的特異性較高 (88%)，區分類風濕性關節炎與風濕性多肌痛的特異性較低 (65%)。加入超聲，評分 = 5，敏感性增加到 66%，特異性增加到 81%。這些標準不用於診斷目的。”[27]

並發症和後果

根據各種研究，風濕性多肌痛患者患心血管疾病的風險從 1.15 增加到 2.70。過早動脈粥樣硬化由慢性炎症導致過早是冠狀動脈疾病的最可能的原因。[28]

癌症和風濕性多肌痛之間的聯繫尚不完全清楚。[29]在一項關於淋巴漿細胞性淋巴瘤風險增加的研究中，Waldenstrom巨球蛋白血症與風濕性多肌痛相關，OR 為 2.9。[30]

風濕性多肌痛患者發生炎症性關節炎的機率更高。發現 PMR 患者小關節滑膜炎、年輕和抗 CCP 陽性的特徵與發生炎症性關節炎的風險有關。 [31]

診斷 風濕性多肌痛

只有在排除其他具有相似臨床和實驗室症狀（腫瘤病理學、類風濕性關節炎等）的疾病後，才有可能診斷風濕性多肌痛。

實驗室研究

ESR 升高是風濕性多肌痛的常見症狀。絕大多數作者認為 ESR 高於 40 mm。[32],  [33]  7-20% 的患者存在 ESR 低於 40 毫米/小時。ESR低的患者一般全身症狀較少，如發熱、體重減輕、貧血等。這些患者的治療反應、復發率和發生鉅細胞動脈炎的風險與 ESR 高的患者相當。[34], [35]C反應蛋白通常也升高。一項研究發現，CRP 是一種更敏感的疾病活動指標，而 ESR 是更好的複發預測指標。[36]

可能的正細胞性貧血和血小板增多症。有時肝酶，尤其是鹼性磷酸酶的水平會增加。血清學檢測如抗核抗體 (ANA)、類風濕因子 (RF) 和抗瓜氨酸蛋白抗體 (Anti-CCP AB) 均為陰性。肌酸磷酸激酶（CPK）值在正常範圍內。 

視覺研究

• 超聲波

通過評估肩峰下/三角肌下滑囊炎、二頭肌長頭腱鞘炎和肱骨滑膜炎的程度，超聲可用於診斷和監測治療。在一項研究中，三分之一的風濕性多肌痛患者在肩峰下/三角肌下囊中觀察到能量多普勒 (PD) 信號。診斷時的陽性 PD 信號與復發率增加相關，但 PD 結果的持續性與復發/復發無關。 [37]ACR/EULAR PMR 2012 分類標準包括超聲。

• 磁共振成像 (MRI)

MRI 可以像超聲一樣幫助診斷滑囊炎、滑膜炎和腱鞘炎，但它對髖部和骨盆帶的檢查結果更敏感。[38]骨盆 MRI 經常顯示雙側骨盆帶肌腱的根尖周病變，有時還顯示低嚴重程度的髖關節滑膜炎。股直肌近端起源的增加似乎是一個高度特異性和敏感的發現。[39]

• 正電子發射斷層掃描 (PET)

PET 掃描顯示風濕性多肌痛患者的肩部、坐骨結節、大轉子、肩部和胸鎖關節攝取 FDG。[40]  PET 在診斷大血管炎中的作用在下文鉅細胞動脈炎的討論中進行了描述。

鑑別診斷

風濕性多肌痛具有可以模仿許多其他疾病的非特異性特徵。如果臨床懷疑，在 PMR 診斷之前，其他實體應從研究中排除。下面列出了一些重要的區別：[41]

• 類風濕關節炎。
• 鉅細胞動脈炎。
• 與抗中性粒細胞胞漿抗體 (ANCA) 相關的血管炎。
• 炎性肌炎和他汀類藥物誘發的肌病。
• 痛風和焦磷酸鈣二水合物（CPPD）晶體沉積病。
• 纖維肌痛
• 過度使用或退行性肩關節異常，如骨關節炎、肩袖肌腱炎和肌腱斷裂、粘連性關節囊炎。
• 頸椎疾病，例如骨關節炎、神經根病。
• 甲狀腺功能減退症
• 阻塞性睡眠呼吸暫停。
• 沮喪。
• 病毒感染，例如 EBV、肝炎、人類免疫缺陷病毒、細小病毒 B19。
• 全身細菌感染，化膿性關節炎。
• 癌症。
• 糖尿病。

治療 風濕性多肌痛

口服糖皮質激素 (GC) 是一種成熟的治療方法。EULAR-ACR 2015治療指南的要點總結如下：[42]

• 作為初始治療，每天 12.5 至 25 毫克潑尼松等效劑量。
• 糖皮質激素水平應逐漸降低。
• 將劑量減少至每天 10 毫克潑尼松當量，持續 4 至 8 週。
• 一旦達到緩解，每 4 週減少 1 毫克的每日口服潑尼松，直到您停止服用。 
• 至少 12 個月的治療
• 在復發的情況下，將口服潑尼松增加至復發前劑量，並逐漸減少（4 至 8 週內）至復發時的劑量。
• 根據對患者疾病活動、實驗室指標和不良事件的定期監測，制定個性化的劑量減少計劃。
• 除糖皮質激素外，考慮早期使用甲氨蝶呤 (MT)，特別是在復發和/或長期治療風險高的患者中，以及在有風險因素、伴隨疾病和/或伴隨藥物的情況下，當副作用相關時與 GC 更明顯。可以發生

在臨床試驗中，甲氨蝶呤的口服劑量為每週 7.5 至 10 毫克。研究表明，來氟米特是一種有效的類固醇保留劑，也可用於風濕性多肌痛。[43]如果患者因各種原因無法服用甲氨蝶呤，這可以是一種替代方法。關於硫唑嘌呤治療風濕性多肌痛的數據很少，在甲氨蝶呤禁忌的情況下，使用硫唑嘌呤可能是一種選擇。[44]EULAR-ACR 2015 指南不推薦使用抗 TNF 藥物。

一系列觀察和開放標籤研究表明，托珠單抗 (TCZ) 有益於對 HA 反應反复或反應不足的風濕性多肌痛。[45]一項開放標籤研究表明，當用於新診斷的風濕性多肌痛患者時，6 個月後無需 HA 治療即可實現無復發緩解。[46]需要隨機對照試驗來評估 TCZ 是否對某些 PMR 患者俱有常規益處。 

維生素 D 和鈣補充劑是長期使用類固醇的常見建議。雙膦酸鹽預防是中高骨折風險患者的推薦選擇，其中包括 40 歲以上且 FRAX 評分 > 1% 和髖部骨折和嚴重骨質疏鬆性骨折風險分別為 10% 的患者。[47]

建議密切觀察。BSR 和 BHPR 發布的指南建議在出生後第一年的第 0.1-3 和 6 週進行隨訪，然後在第 3、6、9 和 12 個月（針對複發或副作用進行額外訪問）。[48]每 3 個月監測一次患者直至緩解，然後每 6 個月監測一次以監測復發似乎是謹慎的。復發通常會導致 ESR 和 CRP 升高以及症狀復發。發現復發風險的增加與使用較高的類固醇初始劑量、類固醇劑量的快速降低、HLA-DRB1 * 0401 以及持續的高炎症標誌物相關。 [49], [50]

預測

當診斷及時並開始適當治療時，風濕性多肌痛預後良好。與一般人群相比，風濕性多肌痛患者的死亡率沒有顯著增加。