隱球菌腦膜炎

大腦軟膜的炎症不僅可以由細菌、病毒和原生生物引起，還可以由真菌感染引起。當屬於人類機會性病原體的有囊酵母新型隱球菌受到影響時，會發生隱球菌性腦膜炎。 [1] 由於 Otto Busse 和 Abraham Buschke 於 1894 年首次對其進行描述，因此將其命名為 Busse-Buschke 病。 [2]

根據ICD-10，疾病代碼為G02.1（中樞神經系統炎症性疾病部分），以及真菌病（即真菌病）部分的B45.1。

流行病學

十分之八的隱球菌腦膜炎病例會影響艾滋病毒/艾滋病患者。

根據《柳葉刀傳染病》2017年春季公佈的數據，在艾滋病病毒感染者或艾滋病患者中，這種真菌每年導致約22萬例隱球菌性腦膜炎，超過18萬人死亡。大多數隱球菌腦膜炎病例發生在撒哈拉以南非洲。

據世界衛生組織統計，2017年，非洲共登記隱球菌腦膜炎16.58萬例，亞洲4.32萬例，美洲9700例，歐洲國家4.4萬例。

原因 隱球菌性腦膜炎

這種類型的腦膜炎的原因  是感染了真菌新型隱球菌（銀耳菌綱，絲狀孢子菌屬），它生活在環境中：土壤（包括灰塵）、腐爛的木頭、鳥類（鴿子）和蝙蝠的糞便中等等…… 感染通過產氣方式發生 - 通過吸入真菌的氣溶膠擔子孢子，儘管在大多數具有足夠免疫力的人中，新型念珠菌不會導致疾病的發展，並且仍然是一種可選的細胞內機會性微生物（不能感染其他人） ）。另請閱讀 - 隱球菌 - 隱球菌病的病原體 [3]

通常，隱球菌性腦膜炎會在 HIV 感染者（IVB 期）中發展 - 作為繼發性感染，以及在其他疾病中免疫系統功能低下並伴有長期免疫抑制的人群。 [4]

由於隱球菌腦膜的炎症被認為是腦或肺外形式 隱球菌，其新生隱球菌的血行播散從氣道和肺的腦和脊髓後發生。 [5]

風險因素

發生隱球菌性腦膜炎的最大風險因素是：

• 新生儿期（neonatal period）和嬰兒早產；
• 癌症（包括白血病、多發性黑色素瘤、淋巴肉瘤）、HIV 感染和艾滋病患者的免疫系統減弱 ；
• 糖尿病;
• 病毒性肝炎和其他免疫複合物疾病；
• 鐮狀細胞性貧血;
• 在存在腫瘤學診斷的情況下進行化療；
• 超過允許的電離輻射率；
• 長期使用抗生素或類固醇治療；
• 安裝血管內導管和分流器；
• 骨髓或內臟器官移植。

發病

隱球菌通過多醣膠囊（抑制吞噬作用）保護人體免疫細胞，分泌蛋白酶、脲酶、磷脂酶和核酸酶，這些酶可以破壞宿主細胞。 [6]

而隱球菌病的發病機制在於這些酶通過細胞膜裂解、分子修飾、細胞器功能障礙和細胞骨架的變化來破壞細胞。 [7]

真菌絲氨酸蛋白酶破壞細胞蛋白質的肽鍵，降解免疫效應細胞的免疫球蛋白和蛋白質，新生念珠菌在單核吞噬細胞（巨噬細胞）內復制，促進它們的增殖。 [8]

此外，通過內皮細胞和感染巨噬細胞內的轉移，隱球菌破壞了血腦屏障 (BBB) 的完整性。真菌通過血流擴散到腦脊液中，然後進入大腦的軟膜，在腦組織中以凝膠狀假囊腫的形式形成真菌細胞的“集落”。 [9]

症狀 隱球菌性腦膜炎

隱球菌性腦膜炎的最初跡像是發燒（體溫升高到 + 38.5-39 °C）和嚴重的頭痛。

此外，臨床症狀表現為噁心和嘔吐、癲癇發作、頸部僵硬（僵硬）、眼睛對光的敏感性增加、意識和行為受損。 [10]

據專家介紹，腦膜綜合徵的發展  比細菌對腦膜的損傷要慢。

 

並發症和後果

隱球菌引起的真菌性腦膜炎的並發症和後果是：

• 顱內壓顯著升高；
• 顱神經的孤立性損傷伴有面部麻痺/癱瘓和視神經萎縮性變化（導致眼科問題）；
• 炎症過程擴散到皮層下和大腦半球的組織 - 隱球菌腦膜腦炎;
• 腦膿腫的發展（隱球菌）;
• 滲入硬膜下腔（硬腦膜下）；
• 脊髓損傷;
• 心理變化和認知功能下降。

診斷 隱球菌性腦膜炎

除了病史和醫學檢查外，腦膜炎中新型隱球菌感染的診斷還必須包括血液檢查：一般臨床和生化、血清中新生隱球菌蛋白抗體的分析、血培養。

進行 腰椎穿刺並對腦脊液 進行抗原分析，並對腦脊液 進行 細菌鏡分析（細菌培養）。 [11]

儀器診斷是使用胸部 X 射線和大腦磁共振成像進行的。

鑑別診斷

鑑別診斷包括細菌和病毒病因引起的腦膜炎和腦膜腦炎、莢膜組織胞漿菌引起的腦損傷、粗球孢子菌、皮炎芽生菌或變形蟲（包括福氏奈格氏菌）。

治療 隱球菌性腦膜炎

病因治療旨在根除隱球菌，為此使用抗真菌藥物。

治療方案包括靜脈注射（點滴、通過中心靜脈導管或腹膜輸注）多烯抗真菌抗生素兩性黴素 B（Amphocyl）與抗真菌劑氟胞嘧啶（5-氟胞嘧啶）或氟康酮聯合使用，後者俱有殺真菌和抑真菌作用. 這些藥物的劑量根據患者的體重計算。

必須持續監測患者的病情，因為兩性黴素 B 對腎臟有毒性作用，氟胞嘧啶的副作用可能是抑制骨髓的造血功能、呼吸或心臟驟停、皮膚病變的發展表皮壞死松解症等。 

根據 2010 年 IDSA（美國傳染病學會）更新中發布的建議，治療方法已經十年沒有改變。一線抗真菌治療基於以下三類患者的誘導、鞏固和維持： [12]

與 HIV 相關的疾病

• 誘導治療
  • 兩性黴素 B 脫氧膽酸鹽（0.7-1.0 毫克/公斤/天）+ 氟胞嘧啶（100 毫克/公斤/天，口服）2 週（A1 證據）
  • 脂質體兩性黴素 B（3-4 毫克/公斤/天）或兩性黴素 B 脂質複合物（5 毫克/公斤/天；監測腎功能）+氟胞嘧啶（100 毫克/公斤/天）2 週（證據 B2）
  • 兩性黴素 B 脫氧膽酸鹽（0.7 至 1.0 毫克/公斤/天）或脂質體兩性黴素 B（3 至 4 毫克/公斤/天）或兩性黴素 B 脂質複合物（5 毫克/公斤/天，用於對氟胞嘧啶不耐受的患者）4 至6 週（證據 B2）
• 誘導治療替代方案
• 兩性黴素 B 脫氧膽酸鹽 + 氟康唑（B1 證據）
• 氟康唑 + 氟胞嘧啶（證據 B2）
• 氟康唑（B2 證據）
• 伊曲康唑（C2證據）
• 氟康唑（400 毫克/天），持續 8 週（數據 A1）
• 氟康唑（200 毫克/天）持續 1 年或更長時間（A1 證據）
• 伊曲康唑（400 毫克/天），持續 1 年或更長時間（證據 C1）
• 兩性黴素 B 脫氧膽酸鹽（1 毫克/公斤/週）1 年或以上（證據 C1）
• 鞏固療法
• 支持療法
• 支持性護理替代方案

移植相關疾病

• 誘導治療
  • 脂質體兩性黴素 B（3-4 毫克/千克/天）或兩性黴素 B 脂質複合物（5 毫克/千克/天）+氟胞嘧啶（100 毫克/千克/天）2 週（證據 B3）
• 誘導治療替代方案
• 脂質體兩性黴素 B（6 毫克/公斤/天）或兩性黴素 B 脂質複合物（5 毫克/公斤/天）4-6 週（證據 B3）
• 兩性黴素 B 脫氧膽酸鹽（0.7 毫克/公斤/天）4-6 週（證據 B3）
• 氟康唑（400 至 800 毫克/天），持續 8 週（證據 B3）
• 氟康唑（200 至 400 毫克/天） 6 個月至 1 年（證據 B3）
• 鞏固療法 
• 支持療法

非 HIV / 移植相關疾病

• 誘導治療
  • 兩性黴素B脫氧膽酸鹽（0.7至1.0毫克/公斤/天）+氟胞嘧啶（100毫克/公斤/天）4週或更長時間（證據B2）
  • 兩性黴素 B 脫氧膽酸鹽（0.7-1.0 毫克/公斤/天），持續 6 週（證據 B2）
  • 脂質體兩性黴素 B（3-4 毫克/千克/天）或兩性黴素 B 脂質複合物（5 毫克/千克/天）加氟胞嘧啶，4 週（證據 B3）
  • 兩性黴素B脫氧膽酸鹽（0.7mg/kg/天）+氟胞嘧啶（100mg/kg/天）2週（證據B2）
• 鞏固療法
• 氟康唑（400 至 800 毫克/天），持續 8 週（證據 B3）
• 氟康唑（200 毫克/天），持續 6-12 個月（證據 B3）
• 支持療法

發現兩性黴素 B 和氟胞嘧啶的組合是消除感染的最有效措施，與單獨使用兩性黴素相比，顯示出更大的生存益處。然而，由於其成本，氟胞嘧啶在疾病負擔顯著的資源有限環境中通常無法獲得。的兩性黴素B和氟康唑組合進行了研究，並與一個與兩性黴素B.已經獲得了最好的結果 [13]，  [14]， [15]

如果不進行治療，臨床病程會進展為意識模糊、癲癇發作、意識水平下降和昏迷。

在使用計算機斷層掃描或 MRI 進行充分的神經影像學評估後，可以通過脊柱減壓治療疼痛抵抗性頭痛。單次腰椎穿刺可引流的最大安全腦脊液量尚不清楚，但通常每取出 10 毫升後進行壓力檢查，最多可取出 30 毫升。 [16]

預防

預防由真菌新型隱球菌感染是必要的，首先，免疫系統較弱。 [17]建議避開塵土飛揚的地區並在土地上工作，艾滋病毒陽性者應接受持續的抗逆轉錄病毒治療。

預測

如果不進行治療，任何真菌性腦膜炎的預後都很差。 

初始預後取決於死亡率的預測因子，諸如以下 [18]，  [19]：

• 腦脊液的開啟壓力超過25厘米水柱。藝術。
• 腦脊液白細胞計數低
• 感覺障礙
• 晚期診斷
• CSF抗原滴度增加
• 感染清除率
• CSF中的酵母量超過10 mm ³  （巴西的慣例） [20]
• 除了已經提到的那些之外，非 HIV 患者和這些患者的預後因素：
  • 弱炎症反應的標誌物
  • 不頭痛
  • 主要血液系統惡性腫瘤
  • 慢性腎臟或肝臟疾病

死亡率因國家/地區而異，具體取決於資源設置。它在美國和法國仍然很高，10 週死亡率從 15% 到 26% 不等，由於診斷晚和免疫反應失調，在沒有 HIV 的患者中死亡率更高。另一方面，在資源有限的環境中，由於較晚獲得護理以及無法獲得藥物、壓力表和最佳監測，死亡率在 10 週內從 30% 增加到 70%。