脑膜炎

脑膜炎是大脑或脊髓膜的炎症。该疾病通常具有传染性，是中枢神经系统最常见的传染病之一。

除了脑膜之外，脑组织也可能参与这一过程（脑膜脑炎）。脑膜炎的临床症状可能发展迅速——在几小时或几天内（急性脑膜炎），或在更长的时间内（亚急性或慢性脑膜炎）。

急性无菌性脑膜炎综合征是一种中度严重、自限性的病毒感染，会导致脑膜发炎。脑炎是指脑组织炎症，通常伴有意识障碍、认知障碍或局灶性神经系统症状。

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脑膜炎流行病学

病毒是急性无菌性脑膜炎最常见的病原体。在一些大国（例如美国），每年登记的病例数为8000至12000例。基于分子分型方法的现代诊断系统的引入，使得50%至86%的病例能够确诊病原体。

肠道病毒被认为是80%至85%病毒性脑膜炎病例的病因。新生儿和儿童由于缺乏特异性抗体最易受感染。在欧洲（芬兰），出生后第一年儿童的发病率高达每十万人219例，而一岁以上儿童的发病率则为每十万人19例。

虫媒病毒是经昆虫传播的脑膜炎的病原体，约占该病所有病例的15%。蜱传脑炎病例的发生正是这类病原体造成的。

疱疹病毒被认为是0.5-3.0%无菌性脑膜炎的病因，这类脑膜炎通常是原发性生殖器疱疹（HSV 1 - 单纯疱疹病毒2型）的并发症，极少见于复发性脑膜炎。对于免疫功能紊乱的患者，脑膜炎可由巨细胞病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、1型和6型单纯疱疹病毒引起。对于无免疫功能紊乱的患者，最严重的病毒性脑膜脑炎病程与2型单纯疱疹病毒感染有关；对于免疫功能紊乱的患者，任何病毒性神经感染都可能危及生命。

由于细菌性脑膜炎死亡率高，因此细菌防治已成为亟待解决的问题。全球范围内，细菌性脑膜炎的发病率差异很大，每十万人发病3至46例，死亡率因病原体而异，从3%-6%（流感嗜血杆菌）到19%-26%（肺炎链球菌）和22%-29%（单核细胞增生李斯特菌）不等。需氧革兰氏阴性菌（克雷伯菌属、大肠杆菌、粘质沙雷菌、铜绿假单胞菌）和葡萄球菌（金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌）正成为创伤性脑损伤（TBI）、神经外科手术和免疫抑制患者中日益重要的脑膜炎病原体。葡萄球菌引起的脑膜炎死亡率为14%至77%。

真菌。念珠菌引起的脑膜炎最为常见；约15%的播散性念珠菌病发热患者会出现中枢神经系统损害。危险因素包括肿瘤疾病、中性粒细胞减少症、慢性肉芽肿性疾病、糖尿病和肥胖症。隐球菌（新型隐球菌）引起的脑膜炎也可在免疫功能紊乱的背景下发生。约6%-13%的艾滋病患者会患上由该菌群引起的脑膜炎。

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什么原因导致脑膜炎？

脑膜炎可由病毒、细菌、螺旋体、真菌、某些原生动物和蠕虫引起。

病毒

肠道病毒、虫媒病毒、腮腺炎病毒、淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒、疱疹病毒。

细菌

流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌、单核细胞增生李斯特菌、无乳链球菌、需氧革兰氏阴性菌-克雷伯氏菌属、大肠杆菌、粘质沙雷氏菌、铜绿假单胞菌、沙门氏菌属、葡萄球菌-金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、其他细菌-脑膜炎诺卡氏菌、肠球菌属、厌氧菌、白喉杆菌、结核分枝杆菌。

螺旋体

梅毒螺旋体、伯氏疏螺旋体。

蘑菇

新型隐球菌、念珠菌属、粗球孢子菌。

脑膜炎的发病机制

病原体可以通过多种方式进入蛛网膜下腔，每种方式都有其自身的致病特征。在大多数情况下，无法确定细菌进入中枢神经系统的确切机制。细菌性脑膜炎通常分为原发性（细菌从粘膜进入蛛网膜下腔）和继发性（通过接触从附近的感染部位传播，例如耳鼻喉器官，或通过血源传播，例如从肺部或其他远处感染部位）。病原体穿透粘膜下层后，会随着淋巴液或血液进入蛛网膜下腔。由于稳定的温度、湿度和营养物质的存在，以及由于血脑屏障的存在而缺乏体液和细胞抗感染防御系统，蛛网膜下腔为细菌的生长提供了理想的环境。细菌在蛛网膜下腔中无限增殖，直到被小胶质细胞吞噬，小胶质细胞在中枢神经系统中充当组织巨噬细胞并引发炎症反应。由于炎症，中枢神经系统毛细血管的通透性急剧增加，并出现蛋白质和细胞的渗出，这些渗出在脑脊液中的存在，结合临床症状，可以证实存在脑膜炎。

病原体入侵中枢神经系统的主要机制

• 致病菌或机会性菌群在上呼吸道黏膜的定植。入侵时机的选择与微生物的不利条件（例如体温过低、过度劳累、适应不良）有关，此时病原体会通过未知机制进入黏膜下层。随着淋巴液和血液的流动，病原体进入蛛网膜下腔。
• 先天性（硬脑膜瘘）或后天性（颅底骨折）疾病（主要由肺炎链球菌引起）导致组织完整性缺陷和漏液。通常，该疾病发作前会伴有鼻腔或耳部漏液增多。
• 血源性播散通常发生在各器官和组织原发性感染灶形成后。最常发生在肺炎球菌引起的肺炎背景下，肺炎球菌对脑膜结构具有遗传亲和性。此外，大量血源性播散可因栓塞而形成缺血灶，并在小动脉和毛细血管的末端形成微脓肿，这有可能导致脑组织参与炎症过程并形成脑炎灶。
• 接触传播。通常由于耳鼻喉感染的传播、神经外科手术后以及开放性创伤性脑损伤的组织感染而发生。
• 神经元播散。某些病毒的特征，如 HSV（单纯疱疹病毒）1 型和 6 型、VZV（带状疱疹病毒）。

病毒感染中中枢神经系统损伤机制

病毒通过血行（病毒血症）和神经元途径侵入中枢神经系统 (CNS)。病毒必须突破上皮细胞才能进入血液；病毒也通过吸血昆虫叮咬进入。病毒通过血液进入区域淋巴结和其他器官，包括中枢神经系统 (CNS)。在大多数情况下，病毒在肝脏和脾脏中活跃复制，为大量继发性病毒血症创造条件，这通常会导致中枢神经系统 (CNS) 感染。中枢神经系统损伤伴有皮质和脑干结构功能障碍，这是病毒直接的细胞病变作用和机体免疫反应共同作用的结果。然而，病毒入侵被认为是该疾病最重要的诱因。在脑实质中可以检测到神经吞噬症、病毒抗原和核酸的存在。脑炎后，即使没有病毒入侵，一些症状也可能永远存在。显微镜检查发现脱髓鞘和免疫细胞在血管周围聚集，而病毒和病毒抗原均不存在。脑膜炎和脑炎是两种不同的传染病，但有时很难区分。除狂犬病毒外，所有嗜神经病毒均可引起脑膜炎、脑炎及其组合——脑膜脑炎。该疾病临床表现的变化反映了脑部不同部位在感染过程中的参与。因此，在许多情况下，最初很难确定中枢神经系统损伤的形式、过程和程度，也很难预测疾病的结局。

细菌感染中中枢神经系统损伤机制

细菌进入蛛网膜下腔后会迅速繁殖，引发炎症。淋巴系统播散通常会导致炎症，主要影响蛛网膜下腔和脑室系统。血源性播散不仅会进入脑腔，还会在脑内形成小的弥漫性炎症灶，有时甚至会形成较大的灶性炎症，并很快发展为脑炎。几乎所有细菌性脑膜炎病例都会出现不同程度的颅内高压，伴有脑脊液分泌过多及其流变学特性的破坏（粘度增加）、脑实质间质水肿和血管性多血。严重的颅内高压和脑实质压缩会导致脑疝和脑脱位，表现为脑部前后、侧向和螺旋状位移，从而严重扰乱脑血液循环。因此，微生物成为炎症发展的诱因，而炎症因颅内高压和血管疾病而变得复杂，决定了疾病的结果。

脑膜炎的症状

在大多数情况下，传染性脑膜炎始于病毒感染的模糊警示信号。脑膜炎的经典三联征——发热、头痛和颈部僵硬——会在数小时至数天内出现。颈部被动屈曲受限且疼痛，但旋转和伸展则无限制。在严重病例中，仰卧位患者快速屈曲颈部会导致髋部和膝部不自主屈曲（布鲁津斯基征），而在髋部屈曲的情况下尝试伸展膝关节可能会遇到强大阻力（克尔尼格征）。颈部僵硬、布鲁津斯基征和克尔尼格征被称为脑膜征；它们的出现是因为张力刺激了穿过发炎脑膜的运动神经根。

尽管在疾病的早期阶段脑组织尚未参与炎症过程，但患者可能会出现嗜睡、意识模糊、癫痫和局灶性神经功能缺损，尤其是在未得到治疗的情况下。

病毒性脑膜炎：症状

患者的年龄、免疫状态以及病毒的特性决定了感染的临床表现。肠道病毒性脑膜炎起病急，发热（38-40℃）3-5天，乏力、头痛，半数患者有恶心、呕吐等症状。颈部肌肉僵硬、畏光是该病的主要症状，儿童患者可出现癫痫发作和电解质紊乱。单纯疱疹病毒2型引起的脑膜炎，除脑膜炎症状（颈部肌肉紧张、头痛、畏光）外，还可出现尿潴留、感觉运动障碍、肌无力、反复强直阵挛性癫痫发作等症状。此外，EB病毒感染可出现咽炎、淋巴结肿大、脾肿大。

细菌性脑膜炎：症状

特征性体征包括急性起病、发热、头痛、脑膜综合征、脑功能受损体征（意识水平下降）。需要注意的是，并非所有脑膜炎患者都会出现脑膜综合征（枕肌强直、克氏征和布鲁津斯基征阳性）。10-20%的患者会出现脑神经（III、IV、VI和VII）麻痹，超过30%的患者会出现抽搐。仅1%的患者在发病初期出现视神经乳头水肿，这表明存在慢性颅内高压，这对于脑膜炎的诊断并不重要。昏迷、颅内高压、心动过缓和第三对脑神经麻痹提示颅内高压程度较高。

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真菌性脑膜炎：症状

念珠菌脑膜炎的临床症状最为急性，而其他病因（隐球菌、球虫）引起的脑膜炎则进展缓慢。患者通常会出现发热、头痛、脑膜综合征，接触能力下降，有时还会出现脑神经麻痹和局部神经系统症状。隐球菌性脑膜炎可观察到视神经受侵，眼底可出现特征性改变。球虫性脑膜炎病程为亚急性或慢性，通常无脑膜综合征。

脑膜炎的分类

可区分以下类型：

• 中枢神经系统病毒感染
• 急性无菌性脑膜炎综合征
• 脑炎
  • 急性（在短时间内（几天）内消退），
  • 慢性（疾病持续数周或数月）
• 脑膜脑炎
• 中枢神经系统的细菌和真菌感染

最常见的脑膜炎类型包括细菌性脑膜炎和无菌性脑膜炎。急性细菌性脑膜炎是一种严重的疾病，其特征是脑脊液中存在脓液。细菌性脑膜炎进展非常迅速，如果不治疗，可能会致命。无菌性脑膜炎病程较轻，通常会自行消退；无菌性脑膜炎通常由病毒引起，但也可能由细菌、真菌、寄生虫和多种非感染性因素引起。

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脑膜炎的诊断

急性脑膜炎是一种需要紧急诊断和治疗的严重疾病。首要的紧急诊断措施是进行血培养以确认无菌，以及腰椎穿刺，随后进行脑脊液细菌学检查（革兰氏染色和培养）、生化分析（包括蛋白质和葡萄糖水平测定）以及细胞学检查（包括分类细胞计数）。如果患者出现颅内占位症状（局灶性神经功能缺损、视神经乳头充血、意识障碍、癫痫发作），则在进行腰椎穿刺前，有必要进行CT扫描以排除脓肿或其他占位性病变导致楔形的可能性。

脑脊液分析结果有助于脑膜炎的诊断。染色涂片中发现细菌或培养物中发现细菌是诊断“细菌性脑膜炎”的基础。约80%的病例在革兰氏染色的脑脊液涂片中可发现细菌，而这些细菌通常在检查的这个阶段即可被识别。淋巴细胞增多且脑脊液中未发现病原体提示无菌性脑膜炎，尽管这些情况也可能出现在已治疗的细菌性脑膜炎中。

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脑膜炎的脑脊液分析

为了诊断任何病因的脑膜炎，必须进行腰椎穿刺、脑脊液涂片显微镜检查、蛋白质和糖浓度研究、培养和其他诊断方法。

病毒性脑膜炎

脑脊液压力通常不超过400 mm H2O。病毒性脑膜炎的特征是淋巴细胞增多，数量在10-500个之间，在某些情况下可达数千个。发病初期（6-48小时）中性粒细胞可能占细胞总数的50%以上，在这种情况下，一些专家建议在5-8小时后再次进行腰椎穿刺，以确保细胞增多的性质发生变化。蛋白浓度中度升高（小于100 mmol/l）。血糖水平通常约为血糖的40%。

细菌性脑膜炎

脑脊液压力通常超过400-600 mm H2O。中性粒细胞增多是脑脊液的常见特征，每1 μl脑脊液中细胞增多量为1000-5000个，有时甚至超过10,000个。约10%的患者在发病初期，细胞增多可能以淋巴细胞为主，这种情况最常见于由单核细胞增生李斯特菌引起的脑膜炎新生儿（高达30%），脑脊液中细胞增多量低，细菌含量高。约4%的细菌性脑膜炎患者可能无脑脊液细胞增多，这些患者通常为新生儿（高达15%）或4周龄以下儿童（17%）。因此，即使无细胞增多，所有脑脊液样本也应进行革兰氏染色。约60%的患者脑脊液葡萄糖浓度下降（<2.2 mmol/l），血糖与脑脊液葡萄糖比值低于31（70%的患者）。几乎所有患者的脑脊液蛋白浓度均升高（>0.33 mmol/l），这被认为是既往未接受过抗生素治疗的患者与非细菌性脑膜炎鉴别诊断的征象。

脑脊液涂片革兰氏染色被认为是一种快速准确的方法，可用于检测 60-90% 的细菌性脑膜炎病例中的病原体，该方法的特异性达到 100%，与特定细菌抗原和细菌的浓度相关。在细菌浓度为 103 CFU/ml 时，使用革兰氏染色检出细菌的概率为 25%，在浓度为 105 及以上时为 97%。已经接受抗生素治疗的患者中细菌浓度可能会降低（使用染色检测时高达 40-60%，使用培养时低于 50%）。已经证明，在患有细菌性脑膜炎的新生儿和儿童中，从诊断性腰椎穿刺期间获得的脑脊液样本中分离出细菌，在开始足够的抗菌治疗后 24-36 小时内，90-100% 的脑脊液无菌性恢复

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真菌性脑膜炎

念珠菌引起的脑膜炎，脑脊液中平均每1微升脑脊液有600个细胞增多，增多的细胞类型可为淋巴细胞或中性粒细胞。显微镜检查发现约50%的病例存在真菌细胞。大多数病例中，脑脊液中可检测到真菌生长。隐球菌引起的脑膜炎，脑脊液中脑脊液细胞增多通常较少（20-500个细胞），50%的病例可见中性粒细胞增多，蛋白质浓度增高至1000毫克/升或更多，这可能提示蛛网膜下腔阻塞。真菌的鉴别诊断通常采用特殊染色法，50%-75%的病例可获得阳性结果。球虫引起的脑膜炎，脑脊液中可见嗜酸性粒细胞增多，25%-50%的病例可分离出病原体。

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脑膜炎病因诊断

病毒性脑膜炎

随着分子诊断方法（PCR）的发展，诊断中枢神经系统病毒感染的效率显著提高。该方法能够识别DNA或RNA的保守片段（特定病毒的特征片段），在研究正常无菌环境时具有较高的灵敏度和特异性。由于其高效快速（检测时间少于24小时），该方法实际上已经取代了病毒学和血清学诊断方法。

细菌性脑膜炎

有几种方法可以确认脑膜炎的病因：

• 逆向免疫电泳法（检测时间约为24小时）可检测脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、B组链球菌和大肠杆菌的抗原。该方法的灵敏度为50-95%，特异性超过75%，可检测脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、B组链球菌和大肠杆菌的抗原。
• 乳胶凝集（测试时间少于 15 分钟）可以检测脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、B 组链球菌、大肠杆菌的抗原。
• PCR诊断（检测时间少于24小时）可以检测脑膜炎奈瑟菌和单核细胞增生李斯特菌的DNA，该方法的敏感性为97％，特异性约为100％。

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脑膜炎的放射诊断

颅骨CT和MRI检查不用于诊断脑膜炎。然而，这些方法被广泛用于诊断该疾病的并发症。适用症状包括异常长时间的发热、颅内压（ICP）升高的临床症状、持续性局部神经系统症状或癫痫发作、头围增大（新生儿）、存在神经系统疾病以及脑脊液循环过程异常持续时间。这些检查对于诊断因颅底骨折导致的脑膜炎患者的漏尿，以及检测颅骨和鼻旁窦内的积液最为有效。

脑膜炎的治疗

如果出现脑膜炎症状，应在血培养后立即开始脑膜炎抗菌治疗。如果诊断有疑问且病程不严重，可推迟抗生素治疗，直至获得脑脊液培养结果。

约 14% 的患者在第一次腰椎穿刺时发现脑脊液蛋白水平 <100 mg/dL。

注：血压、细胞增多和蛋白水平均为近似值；常见例外情况。PML 也可能以淋巴细胞增多为特征的疾病为主，尤其是在病毒感染或结核性脑膜炎的早期阶段。血糖变化较少见。