隐球菌病：病因、症状、诊断、治疗

隐球菌病- 一种由隐球菌属（Cryptoccocus）酵母样真菌引起的疾病，与机会性感染有关。在免疫功能正常的个体中，病原体位于肺部；在免疫缺陷状态下，病原体会扩散至脑膜、肾脏、皮肤和骨骼。隐球菌病与艾滋病相关疾病有关。

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隐球菌病的流行病学

隐球菌属真菌普遍存在，并经常在环境中发现。新型隐球菌变体主要分布在北美、欧洲和日本。加蒂隐球菌变体在澳大利亚、越南、泰国、柬埔寨、尼泊尔和中美洲很常见。已从牛奶、黄油、各种蔬菜和水果以及室内空气中分离出真菌。据信，人类感染的主要来源是鸽粪和被鸽粪严重污染的土壤。感染通过吸入带有灰尘颗粒的细小酵母细胞在空气中传播，但在某些情况下，感染也可能通过受损的皮肤、黏膜和食物途径进行。宫内传播以及人际传播尚未见报道。鉴于隐球菌分布广泛，人们普遍认为几乎所有人都易受感染，但出现明显临床症状的风险非常小。出现该疾病临床表现的风险人群包括患有各种免疫缺陷疾病的个体。

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隐球菌病的病因是什么？

隐球菌病是由隐球菌属（Cryptoccocus）的酵母样真菌引起的，该属包含大量菌种，其中只有新型隐球菌（C. neoformans）被认为对人类致病。该菌在大多数培养基中生长良好，可在-20°C至+37°C的宽温度范围内生长。该病原菌对环境因素具有很强的抵抗力，并能在土壤中长期存活。

新型隐球菌（C. neoformans）有两种变种。在欧洲和北美，新型隐球菌变种（C. neoformans var. neoformans）很常见；而在热带和亚热带地区，新型隐球菌变种（C. neoformans var. gatti）很常见。这两种变种对人类均有致病性。在艾滋病患者中，新型隐球菌变种（C. neoformans var. neoformans）占主导地位（即使在热带地区，以前只有加蒂型隐球菌（C. neoformans var. gatti）常见，但现在艾滋病毒感染者中也主要存在新型隐球菌变种）。新型隐球菌的酵母菌形态为球形、圆形或椭圆形，平均细胞大小为8微米至40微米，同一患者体内可分离出大小两种变种。该病原菌通过出芽繁殖。真菌厚厚的菌壁被一层光折射的粘多糖荚膜包裹，荚膜大小从几乎无法察觉到厚度相当于真菌细胞自身直径的两倍不等。本文描述了新型隐球菌（C. neoformans）在脑和肺组织切片中的丝状化现象。培养中可能形成菌丝体和假菌丝体。完美形态的隐球菌具有菌丝，其上形成大量侧生和顶生担子，单倍体担孢子由此形成。

组织中最常见的形式是圆形、有荚膜的细胞。虽然隐球菌病的病原体能够影响身体的所有组织，但主要在中枢神经系统中繁殖。有几种假设可以解释这种寄生虫的神经嗜性。人们认为，人体血清中含有抗隐球菌（其他来源则认为是更普遍的抑菌剂）因子，而脑脊液中不存在这种因子。脑脊液中过量的硫胺素、谷氨酸和碳水化合物也促进了病原体的生长。中枢神经系统不具备在限制真菌菌群生长方面发挥主导作用的细胞免疫因子。然而，隐球菌的主要致病因子是多糖荚膜，它促进了隐球菌在被感染生物体内的入侵、繁殖和蔓延。除荚膜抗原外，该病原体还具有体细胞抗原，这些抗原具有革兰氏阴性细菌内毒素的特性。值得注意的是，所有隐球菌抗原尽管具有明显的致病作用，但免疫原性较低。

隐球菌病的发病机制

感染的入口是呼吸道。含有病原体（灰尘、患者或携带者的黏膜分泌物）的气溶胶进入呼吸道，导致肺部形成原发性病变，在免疫抑制个体中，这可进一步通过血源性播散至器官和组织。据信，感染细胞是小型的、无荚膜的酵母样细胞，直径小于2微米，能够随气流到达肺泡。担孢子由于其体积小，也被认为是致病的。隐球菌还可以通过受损的皮肤、黏膜和胃肠道进入人体。在免疫功能正常的个体中，该疾病是潜伏性的、局部性的，并随着身体的恢复而自行结束。导致隐球菌感染的一个因素是先天性或获得性免疫缺陷，主要是其细胞方面的缺陷。在免疫力正常的人群中，隐球菌病原体进入肺部后，会在肺部存活数月甚至数年，只有在免疫力下降（免疫抑制）的情况下才会开始在体内繁殖和扩散，影响各种组织和器官。艾滋病患者隐球菌病的高发病率就是间接证据。

隐球菌病的症状

隐球菌病的症状取决于感染者的免疫系统状态。其显性感染形式包括：在健康个体中为慢性感染（慢性复发性脑膜脑炎），而在存在各种免疫系统缺陷的个体中则为急性（通常为暴发性）感染。

免疫功能正常的人群感染过程通常较为隐匿，隐球菌病的症状不具有特异性，如头痛（始为周期性，后转为持续性）、头晕、恶心、呕吐、烦躁、乏力、记忆力减退、精神异常等。颅内压增高可导致视神经乳头充血和脑膜刺激征。脑神经受损可导致视力下降、复视、视神经视网膜炎、眼球震颤、眼睑异位、眼睑下垂、视神经萎缩、面神经麻痹等。患者体温可能略有升高，但有时会出现持续性低热，并伴有盗汗和胸痛。健康人群有时可出现呼吸道症状，如轻微咳嗽，偶可伴有痰。许多病例可自行消退，主要在预防性X光检查中发现肺部残留物。在没有免疫缺陷的人中，如果皮肤受损，可能会出现病变。一般而言，免疫状态正常的人群中，隐球菌感染是良性的，最终会恢复，并会留下残留病变，尤其是在脑膜脑炎之后。

免疫抑制患者的隐球菌病病程呈急性。隐球菌病通常始于急性脑膜脑炎，伴有发热和迅速加重的脑功能障碍体征：情感淡漠、共济失调、意识障碍、嗜睡、昏迷。病程很快进展为全身性病变。患者迅速出现低血压、酸中毒，灌注-通气参数失衡迅速加重，并伴有肺间质的继发性病变。有时原发病变位于肺部，此时患者首先出现胸部钝痛、隐隐作痛、咳嗽伴痰和痰中带血。由于病变累及肺组织间质，因此会迅速出现呼吸衰竭（呼吸急促、窒息、肢体发绀迅速加重）。肺隐球菌病的X线片显示孤立的肺实质浸润，其特征性表现为在肺中叶或下叶清晰可见的“钱币状”孤立浸润（直径2-7厘米）。但也可发现较大、不明显的浸润，常类似于肺部恶性病变。干酪样空洞极为罕见且不典型，但有时会发现类似粟粒性结核的小灶性广泛性肺部病变。同时，钙化并非隐球菌病的特征，且无纤维化。全身型患者面部、颈部、躯干和四肢的皮肤可出现小丘疹、脓疱、溃疡性营养灶或类似皮肤基底膜癌的溃疡性缺损。淋巴结无肿大。播散性病变中，隐球菌可侵入颅骨、肋骨和大型管状骨。病变部位可出现肿胀和疼痛，并可能出现所谓的冷脓肿，类似骨结核。X 射线检查通常可见破坏性局灶性病变。播散性隐球菌病可能损害肾上腺、心肌、肝脏、肾脏和前列腺。

HIV 患者的感染过程十分独特。中枢神经系统隐球菌病占 HIV 隐球菌病所有病例的 60% 至 90%。HIV 患者在艾滋病期出现中枢神经系统损害，其背景为全身性隐球菌病。患者体温很少超过 39°C，主要症状是剧烈的、令人虚弱的头痛。隐球菌病的症状通常伴随恶心、呕吐、抽搐、感觉过敏（光、听、触）。患者可能出现或未出现脑膜炎的体征。脑膜炎的临床表现与细菌性脑膜炎相似。中枢神经系统隐球菌病的病变范围覆盖脑膜、蛛网膜下腔和血管周围区域，这是脑膜脑炎的典型特征。隐球菌性脑膜脑炎的一个显著特征是脑脊液的特征性外观：略微浑浊或呈乳白色，并非脓性；如果脑脊液中含有大量隐球菌，则可能呈胶冻状。由于脑脊液的这些变化，脑脊液从脑室流向蛛网膜下腔的功能受到干扰，从而引发闭塞性脑积水和室管膜炎。局部中枢神经系统损伤可表现为边界清晰的肉芽肿，类似于树胶肿。

HIV感染者患肺隐球菌病时，症状包括体重下降、发热、咳嗽，有时伴有痰稀少、呼吸困难以及因胸膜受累引起的胸痛。放射学检查可见单个或弥漫性间质浸润，伴有肺根部损伤，有时可出现胸腔积液。播散性肺隐球菌病患者，隐球菌在肺泡间质内积聚，可发展为急性间质性肺炎。

HIV感染者由隐球菌引起的皮肤损害表现为色素性丘疹、脓疱、溃疡坏死灶。皮肤损害可表现为局限性损害或弥漫性损害。

HIV感染者常有肾脏损害，且过程无症状，但可进展为肾盂肾炎，并导致肾髓质坏死。此外，即使接受初步治疗，前列腺也可能成为持续感染的源头。

隐球菌病的诊断

隐球菌病的症状多种多样，因此必须根据病变部位进行鉴别诊断，并且必须记住，这种疾病可能仅仅反映了由潜在疾病或导致免疫抑制的不利因素引起的免疫抑制状态，或者它可能作为艾滋病毒感染的标志。隐球菌性脑膜炎与结核性脑膜炎、病毒性脑膜脑炎、转移性脑膜炎、各种霉菌性脑膜炎和细菌性脑膜炎不同。肺部病变迫使我们排除肺肿瘤、恶性肿瘤转移、结核病和肉瘤。由于隐球菌病的皮肤病变无特异性，因此需要排除梅毒、皮肤结核病和基底细胞皮肤癌。骨病变应与骨髓炎、细菌性或结核性骨膜炎相鉴别。

隐球菌病的诊断基于一系列临床和实验室数据。对于HIV感染者，如果出现脑膜脑炎和脑膜炎，则始终需要检查隐球菌病，因为这种病原体是导致这些患者中枢神经系统损伤的主要原因之一。实验室诊断方法包括对脑脊液、痰液、脓液、其他生物分泌物和体组织进行墨汁染色制剂的显微镜检查。在相同的生物培养基中，可以利用乳胶凝集反应检测新型隐球菌抗原。

诊断依据是，用墨汁染色后，发现芽殖酵母细胞被透明荚膜包裹。由于新型隐球菌很容易从艾滋病患者血液中分离出来，因此可以通过纯培养并鉴定病原体来确诊。

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隐球菌病的治疗

对于未感染 HIV 的个体发生隐球菌性脑膜炎，建议静脉注射两性霉素 B 0.7-1.0 mg/kg，每天一次，联合静脉注射氟胞嘧啶 25 mg/kg，每天 4 次，持续 2 周，然后口服氟康唑 0.4 g，每天一次，持续 10 周，然后维持治疗：口服氟康唑 0.2-0.4 g，每天一次，或口服曲康唑 0.2 g，每天 2 次，或静脉注射两性霉素 B 1 mg/kg，每周 1-3 次，持续 6-12 个月。针对HIV感染的治疗：两性霉素B静脉注射0.7-1.0mg/kg，每日一次，联合氟胞嘧啶静脉注射25mg/kg，每日4次，疗程3周；之后口服氟康唑0.4g，每日一次，疗程10周；之后维持治疗：氟康唑0.2g，每日一次，终生服用。对于无HIV感染的肺隐球菌病，建议每日口服氟康唑0.2-0.4g，疗程3-6个月。对于HIV感染的肺隐球菌病，建议每日口服氟康唑0.2-0.4g，每日一次，或伊曲康唑0.2g，每日两次，终生服用。