朊病毒病：病因、症状、诊断、治疗

朊病毒病是一组以进行性脑损伤和死亡为特征的神经退行性疾病。

ICD-10代码

A81.9.未明确的中枢神经系统慢性病毒感染。

朊病毒病的病因是什么？

人类和动物朊病毒病的病因是一种名为朊病毒的蛋白质——一种存在于所有哺乳动物和人类体内的正常细胞蛋白的构象异构体（构象形式）。在人体中，编码细胞朊病毒蛋白合成的基因被命名为PRNP。非感染性的“细胞”朊病毒蛋白通常被命名为PrP ^{c （其中“C”是英文单词“}cell ”的首字母）。“细胞”朊病毒蛋白参与生理信号的传递，与突触成分相互作用，也就是说，它参与细胞信号传导系统（尤其是神经元）的功能。PrP ^c的半衰期为4-6小时。

为了表示具有感染性的细胞朊病毒蛋白的构象形式，我们将其命名为PrP ^Sc。朊病毒蛋白的感染性由最常见的朊病毒疾病——绵羊痒病（scrapie）的首字母“Sc”（源自英文scrapie）表示。感染性朊病毒是低分子量（分子量为27-30 kDa）的蛋白质颗粒，有时也称为PrP27-30。其多肽链长度为253-254个氨基酸残基。

感染性朊病毒蛋白的积累过程是由两种分子——初始蛋白PrP ^c和感染性朊病毒蛋白PrP ^{Sc ——的相互作用引起的。在与正常细胞蛋白PrPc}相互作用的过程中，感染性蛋白会诱导其结构（构象）变化，并将其转化为类似的、不可逆的感染性蛋白。因此，感染性朊病毒蛋白的积累过程并非源于^{受感染生物体中PrP Sc 分子的合成，而是由于生物体中原有的正常PrPc}分子发生了构象变化。感染性朊病毒蛋白的积累过程具有雪崩式的特征。

如果细胞感染单个感染性分子，一天内产生的PrP ^Sc分子数量可达500-1000个，一年内则可达50万个。这与细菌和病毒的繁殖速度（每小时产生数百万个粒子）相比，简直是微不足道，这也解释了朊病毒疾病的潜伏期为何如此之长。

不同动物物种的朊病毒在其一级结构上存在显著差异。由于感染性朊病毒仅启动正常细胞同源物转化为PrPS的过程，因此感染过程产生的朊病毒仅具有该物种特有的一级结构。分子生物学证据表明，朊病毒能够克服物种间的障碍并适应新的宿主，即朊病毒感染的病原体可以从动物传播给人类。

朊病毒的形态

感染细胞中的朊病毒主要存在于微粒体中。形态上，人体组织中的朊病毒呈聚合体形式（传染性朊病毒蛋白PrP27-30的聚集分子），形似杆状结构（原纤维）。它们的超微结构和组织化学特性与淀粉样蛋白相同，但这种淀粉样物质不具传染性，因为只有单个朊病毒分子才具有传染性。

朊病毒的物理化学特性

朊病毒的特点是对化学和物理因素具有异常高的抵抗力，这即使是耐热蛋白质也并不常见。朊病毒在90°C下可稳定保存30分钟，只有在135°C高压灭菌30分钟后才能灭活。传染性朊病毒分子具有疏水性，并且具有明显的相互聚集倾向，并与细胞蛋白质和结构聚集。朊病毒（PrP ^Sc）对以下物理影响和试剂具有抵抗力：醛类、核酸酶、有机溶剂、非离子和离子去污剂、紫外线照射和电离辐射。

朊病毒病的发病机制

朊病毒的初级繁殖发生在树突状细胞、淋巴腺、脾脏和胸腺中。PrP ^Sc在细胞内积聚，并积累在细胞质囊泡中。朊病毒可以通过轴突运输扩散，从脾脏经胸淋巴管，进一步沿神经干传播，造成脑和脊髓上部损伤。不同毒株的差异体现在潜伏期的长短、受影响脑结构的结构以及宿主特异性方面。

其特征是宿主生物体对感染完全缺乏免疫反应和炎症反应，这预先决定了疾病的慢性、进行性病程，且不会缓解。

朊病毒会诱导受感染细胞凋亡。PrP ^Sc分子能够阻断线粒体基因组复制并导致其退化，这一点已得到证实。PrP ^Sc在突触结构中的积累以及随之而来的突触紊乱，可能是导致严重神经系统缺陷和痴呆症的原因。从形态学角度来看，所有朊病毒疾病都具有共同的特征。由于朊病毒的破坏作用，神经元会出现空泡化和死亡，导致大脑看起来像海绵状变性（海绵状变性）。宏观上可观察到脑萎缩。组织学上可观察到海绵状变性、神经细胞萎缩和丢失、神经胶质细胞增生（星形胶质细胞增生）、白质纤维死亡（白质海绵状增生）、含有朊病毒蛋白的淀粉样斑块，以及炎症反应的缺失。本组疾病在病理组织学上，脑组织海绵状水肿、淀粉样变性和胶质增生的强度比例不同，且各有其独特的临床和流行病学特征。与病毒性慢性感染不同，本组疾病无脱髓鞘过程。

朊病毒疾病的症状有哪些？

格斯特曼-斯特劳斯勒-沙因克综合征

格斯特曼-施特劳斯勒-沙因克综合征是一种罕见的家族性疾病，被归类为常染色体显性遗传（PRNP 基因突变）的海绵状脑病。该病的发病率为每千万人口 1 例。该病的临床表现多出现在 30 至 40 岁之间。与克雅氏病不同，该病可能不会出现痴呆症。该病的初期表现是小脑疾病。根据 PRNP 突变的位置，疾病晚期可能以小脑或锥体外系疾病、凝视麻痹或耳聋失明为主。病程为 4-5 年。

家族性致死性失眠症

同义词：致命性家族性失眠症。

家族性致死性失眠症于 1986 年首次被描述。家族性致死性失眠症是一种罕见的常染色体显性遗传病。这种疾病的特征是 178 位密码子的突变，这种突变也出现在克雅氏病患者中。哪种疾病会发展取决于 129 位上的氨基酸：如果是蛋氨酸，就会发展为家族性致死性失眠症，如果是缬氨酸，就会发展为克雅氏病。一个家族中发现了 183 位密码子的突变。到 2003 年，已有 26 个来自意大利和意大利裔美国的家族被描述。这种疾病可以在 25 至 71 岁之间发病，病程不一（从 6-13 个月到 24-48 个月）。这种疾病的主要症状是：无法治愈的失眠症、昼夜节律丧失、运动障碍和痴呆。早期症状包括自主神经功能紊乱：出汗和唾液分泌改变、便秘、高血压、心动过速、呼吸急促，有时还会发热。大脑皮层海绵状病变罕见，主要位于丘脑核内。

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库鲁

ICD-10代码

A81.8. 其他中枢神经系统慢性病毒感染。

库鲁病的症状

库鲁病是第一种通过用从人类身上获取的生物材料感染猴子实验证明其传染性的朊病毒疾病。库鲁病是一种在新几内亚东部发现的地方性慢性感染。该疾病于 1953 年首次发现，并于 1957 年由美国研究员 D. Gajdusek 描述。这种疾病在进行仪式性食人肉的 Fore 部落中被发现。这些部落的代表，包括儿童，会不经烹饪就吃掉祖先的大脑。当食人肉的传统被法律废除后，岛上的这种疾病的发病率急剧下降，到 20 世纪末，只有在 1956 年食人肉正式废除之前出生的人群中才有这种疾病的病例。这种疾病可以在 5 至 60 岁及以上的人中发病。潜伏期很长，从 5 到 30 年（平均 8.5 年）。该病的主要临床症状是进行性小脑共济失调。随后，患者会出现构音障碍、头部震颤和无法控制的笑声（“库鲁病”意为“大笑”或“因恐惧而颤抖”）。病程可持续4个月至3年。患者死于呼吸衰竭或支气管肺炎，并伴有严重的肌张力减退和肌无力。痴呆症仅在疾病晚期出现。脑电图通常无变化。尸检显示小脑萎缩，主要为小脑蚓部萎缩。显微镜下观察，最大的病变也位于小脑。这些病变表现为神经元丢失、神经胶质增生和淀粉样斑块。在大脑皮层，病变表现为轻度神经胶质细胞海绵状增生。

朊病毒疾病的分类

人类朊病毒疾病有 4 种已知的疾病变体：

• 克雅氏病（散发性、家族性和传染性）- 医源性和新变种：
• Gerstmann-Sträussler-Scheinker 综合征；
• 家族性致死性失眠症；
• 库鲁病。

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朊病毒疾病如何诊断？

朊病毒疾病的诊断方法尚未开发。

脑电图 (EEG)。已证实 60% 至 80% 的克雅氏病患者可出现 0.5-2.0 Hz 的全身两相或三相脑电图，频率为每秒 1 次（类似的脑电图特征也见于其他脑部病变）。然而，阴性脑电图结果不能作为取消克雅氏病诊断的依据。

MRI 的诊断价值较低，因为 80% 的受检者会记录到非特异性信号。然而，MRI 可以检测到脑萎缩，其严重程度会随着病情进展而加重。

脑脊液检查。可以检测神经特异性蛋白14-3-3的存在。通过ELISA或Western印迹法进行的此项研究，在散发性克雅氏病病例中，无论在疾病早期还是晚期，均显示出良好的敏感性和特异性。对于家族性克雅氏病和医源性克雅氏病，该方法的诊断价值较低（特异性约为50%）。

血液检查。可以通过外周淋巴细胞的免疫印迹法来识别朊病毒。

分子遗传学研究。目前，已经开发出使用单克隆抗体（MKA-15BZ）的免疫印迹方法，可以识别 PrP ^Sc和 PrP ^c。

采用PCR方法对人类基因组进行测序，并分析PRNP基因突变的定位。

尸检材料检查。发现海绵状水肿（神经组织空泡化形式）、脑淀粉样变性体征、特征性淀粉样斑块形成。

生物诊断方法。世界卫生组织建议使用携带正常人类PrP编码基因的转基因小鼠来检测疑似被朊病毒污染的材料的传染性。

朊病毒病的鉴别诊断

朊病毒病（包括克雅氏病）的鉴别诊断与所有以痴呆为表现之一的疾病有关：阿尔茨海默病、血管炎、神经梅毒、链球菌性脑膜炎、疱疹性脑炎、肌阵挛性癫痫、帕金森病等。

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朊病毒疾病的治疗

朊病毒疾病无法治疗。

出现临床表现的患者禁用。朊病毒病预后不良，最终导致死亡。

如何预防朊病毒疾病？

建议在医院实际使用并灭活朊病毒的消毒方法

对于朊病毒，只有用灭活剂处理感染性材料，并用该处理过的样本对实验动物进行脑内感染后，才能证明灭活方法的有效性。由于尚未就潜伏期的最长持续时间达成共识，因此也无法判断经灭活剂处理的样本是否不存在残留感染活性。目前尚无法律认可的滴定朊病毒感染活性的方法。

世卫组织目前建议对非一次性医疗器械进行三种处理方式：

• 物理处理：134-138℃高压灭菌18分钟；
• 化学处理：在20℃的1N NaOH溶液中浸泡1小时；
• 化学处理：在20℃下，用2.5-12.5％的漂白剂溶液浸泡1小时。

处理病理样本具有一定的风险，因此严格要求实验室人员将任何一次性器械与被检查材料的样本一起焚烧。

与治疗患有克雅氏病 (CJD) 的患者或有患上克雅氏病风险的患者的用过的材料将被立即焚烧。

如果怀疑患者患有克雅氏病，则必须隔离其内窥镜设备。如果医护人员在医疗操作过程中出现皮肤割伤或刺伤，建议克雅氏病患者在彻底冲洗伤口后，用12.5%浓度的漂白剂处理伤口5-10分钟。如果受污染物质接触到眼睛，必须用水或等渗氯化钠溶液彻底、持续地冲洗眼睛。

朊病毒病无法在紧急情况下预防，即人员感染的紧急预防尚未发展。