乳糜泻：麸质肠病、症状和治疗

乳糜泻是一种由麸质（存在于小麦、黑麦和大麦中的一种蛋白质）引发的小肠自身免疫性疾病，常发生在遗传易感人群（HLA-DQ2/DQ8 携带者）中。该病的特征包括特异性血清学检查、不同程度的黏膜绒毛萎缩以及对终身无麸质饮食的临床反应。该病可在任何年龄发病，并影响多个器官，因此临床表现范围广泛，从“无症状”症状到严重的吸收不良。[1]

在过去十年中，诊断方法变得更加准确：目前的标准是检测组织型转谷氨酰胺酶IgA抗体（抗tTG IgA），并强制检测总IgA，并通过肌内膜抗体（EMA）进行确认，必要时进行十二指肠活检。对于儿童，根据欧洲儿科胃肠病学、肝病学和营养学会（ESPGHAN）的标准，如果tTG IgA滴度较高（≥正常上限的10倍），且独立样本中EMA呈阳性，则可以进行“无需活检”的确认。[2]

对免疫发病机制的理解已变得更加清晰：组织型转谷氨酰胺酶2（TG2）使麸质肽脱氨基，增加其对HLA-DQ2/8的亲和力；这随后激活T细胞应答，导致炎症，上皮内淋巴细胞计数增加和绒毛损伤。这为靶向药物（TG2抑制剂ZED1227等）铺平了道路，这些药物目前正作为膳食补充剂进行临床开发。[3]

乳糜泻与骨质疏松症、缺铁性贫血、高转氨酶血症、不孕症、神经系统和皮肤表现（疱疹样皮炎）有关，在难治性病例中，还存在罹患肠病T细胞淋巴瘤的风险。早期诊断和严格控制饮食可减少并发症，并恢复正常生活质量。[4]

根据 ICD-10 和 ICD-11 进行编码

在 ICD-10 中，乳糜泻的编码为 K90.0（乳糜泻、非热带口炎性腹泻、麸质敏感性肠病）。此代码用于确诊；在患者管理过程中，还会添加相关疾病（贫血、骨质疏松症、脾功能低下等）的代码——这对于医疗流程的安排、报告和费用支付至关重要。[5]

在 ICD-11 中，小肠疾病被归类于 DA90-DA9Z 区块；乳糜泻本身被编码为 DA95“乳糜泻”（MMS 版本 2025-01）。ICD-11 系统支持后协调（添加扩展项），允许对器官表现和严重程度进行编码。这有助于在各个登记系统和研究中保持一致的编码。[6]

表 1. ICD-10 和 ICD-11 中的乳糜泻代码

分类	代码	姓名/备注
ICD-10	K90.0	乳糜泻（麸质肠病），包括“非热带口炎性腹泻”
ICD-11（彩信）	DA95	乳糜泻；允许并发症/器官的后期协调

流行病学

全球人群中乳糜泻的患病率估计约为0.7%-1.4%：血清学检测约为1.4%，活检约为0.7%（荟萃分析）。患病率因地区而异：欧洲和大洋洲——活检约为0.8%；北美洲——患病率相当；南美洲——患病率较低。该疾病在女性中更常见。[7]

在西班牙，估计患病率约为总人口的 1%，且存在年龄差异：一些研究报告称儿童患病率较高（例如，早期系列研究中儿童患病率为 1:71，而成人患病率为 1:357），但目前的区域数据表明，自治区之间存在报告不足和差异。[8]

一级亲属的风险显著高于一般人群：约11%血清学阳性，7%经活检确诊为乳糜泻（34项研究的2024年荟萃分析）。这说明该群体应积极筛查。[9]

近年来的发病趋势显示，成人和老年人的检出率有所上升，而儿童的检出率则趋于稳定，这在一定程度上反映了人们认识的提高和检测的便利性。在新发病例中，典型的“吸收不良”症状正在减少。[10]

表 2. 流行病学标志

指标	年级
全球患病率（血清学/活检）	≈1.4% / ≈0.7%
欧洲（活检）	≈0.8%
西班牙（一般）	~1%，严重漏诊
一级亲属	11% 血清阳性；7% 活检确诊为乳糜泻

原因

主要原因是 HLA-DQ2 或 HLA-DQ8 携带者对麸质肽（主要是麦醇溶蛋白）的免疫反应。这些主要组织相容性复合体分子将脱氨基的麸质肽呈递给 T 细胞，从而引发小肠黏膜的炎症级联反应。如果不接触麸质，就不会发生这种疾病。[11]

组织转谷氨酰胺酶2 (TG2) 发挥着核心作用，它能使麸质表位脱氨基，并增强其与 HLA-DQ2/8 的亲和力。TG2 抗体的产生是该病的血清学诊断标志。新药研发（TG2 抑制剂）正是针对这一关联而开发的。[12]

除了HLA基因外，许多非HLA基因位点也参与先天免疫和适应性免疫。微生物群、感染和其他环境因素虽然起着辅助作用，但也能改变风险和临床表型。[13]

当停止摄入麸质时，炎症消退，粘膜恢复，这证实了因果关系，并解释了严格饮食的有效性。[14]

风险因素

一级亲属（父母、子女、兄弟姐妹）的风险最高。一项2024年的荟萃分析发现，11%的亲属血清阳性，7%确诊患有乳糜泻；女儿和姐妹的风险最高。这说明即使没有症状，也应该定期检测。[15]

遗传综合征（唐氏综合征、特纳综合征、威廉姆斯综合征）、自身免疫性疾病（自身免疫性甲状腺炎、1 型糖尿病）、IgA 缺乏症和疱疹样皮炎是患病概率增加的标志。对于这些人群，筛查门槛较低是标准。[16]

女性和欧洲血统的患病率较高，但乳糜泻在世界各地和所有族群中均有发生。对于“非典型”症状（贫血、骨质减少、转氨酶升高、神经系统症状），应谨慎处理。[17]

在肠易激综合征患者中，乳糜泻的发病率高于人群：活检结果显示乳糜泻发病率约为 2%（血清学结果显示乳糜泻发病率约为 6%），因此对腹泻型或混合型患者进行检测是合理的。[18]

表3. 针对性筛查的高危人群

团体	近似数字/注释
一级亲属	7% - 活检确诊的乳糜泻
自身免疫性疾病	甲状腺炎、1型糖尿病
遗传综合征	唐恩、特纳、威廉姆斯
胃肠道表型	IBS-D/混合亚型：活检结果高达 2%

发病

摄入麸质后，其片段（脱氨基的麦醇溶蛋白肽）被TG2修饰，并与抗原呈递细胞上的HLA-DQ2/8结合；CD4+ T细胞被激活，B细胞产生抗体（针对TG2和EMA），上皮内淋巴细胞数量增加。结果导致炎症、隐窝增生和绒毛萎缩。[19]

随着时间的推移，持续接触麸质会导致铁、叶酸、维生素D缺乏症、骨质减少/骨质疏松症、转氨血症和神经系统症状。少数患者可能出现难治性病程，并伴有非典型T细胞克隆。[20]

“触发疗法”的基本理念得到了临床观察和转录组数据的支持：阻断麸质的脱氨作用（TG2抑制剂）或酶促降解可在分子和组织学水平上减轻麸质引起的炎症。[21]

形态学变化根据改良的 Marsh-Oberhuber 分类（Marsh 0 至 3c）进行描述 - 从简单的淋巴细胞增多到完全的绒毛萎缩；然而，观察者之间的差异需要标准化的活检技术和经验丰富的形态学家。[22]

症状

典型的肠道表现包括慢性腹泻、体重减轻、脂肪泻、腹胀和腹痛。许多成年人主要出现“非肠道”症状，包括缺铁性贫血、骨质减少/骨质疏松症、生育能力受损、慢性疲劳、周围神经病变和抑郁症。[23]

常见轻度和单一症状的变体：单纯性贫血、持续性转氨酶升高、口疮性口炎或疱疹样皮炎。疱疹样皮炎几乎是其特征性表现：其症状与乳糜泻相同，需要相同的诊疗方法。[24]

儿童可观察到生长迟缓、腹胀、慢性腹泻，以及罕见的无症状进展但血清学检测阳性的情况。重要的是要识别年龄相关因素，并在IgA tTG滴度高时及时就诊。[25]

疑似病例的危险信号包括：体重明显下降、脱水、低蛋白血症、难治性贫血、血便（需要寻找其他原因）、夜间症状和发烧——这些症状应促使及时诊断并排除并发疾病。[26]

分类、形式和阶段

乳糜泻可分为经典型（吸收不良）和非经典型（主要为肠外型），以及“隐匿型”（筛查检测出但无明显不适症状）和潜在型乳糜泻（血清学检测阳性但无萎缩）。这决定了监测和重新评估的方法。[27]

组织学活动性根据 Marsh-Oberhuber 标准描述：Marsh 1 - 上皮内淋巴细胞增多；Marsh 2 - 新增隐窝增生；Marsh 3a-3c - 绒毛萎缩期。对于成人患者，如果症状持续存在且存在疑虑，传统上会考虑进行对照活检。[28]

难治性乳糜泻 (RCD) 是指萎缩和症状持续存在≥12个月，且患者已证实饮食依从；RCD 分为 RCD-1（多克隆乳糜泻）和 RCD-2（异常乳糜泻克隆，预后较差）。RCD-1 和 RCD-2 是罕见但具有临床意义的变异型。[29]

表 4. Marsh-Oberhuber 分类（简化）

步	组织学特征
3月0日	规范
3月1日	上皮内淋巴细胞增多（每100个肠细胞>25-30个）
3月2日	+ 隐窝增生
沼泽 3a-3c	+ 绒毛萎缩（部分→次全→全）

并发症和后果

未能坚持饮食会导致持续性营养缺乏（铁、叶酸、维生素D/B12）、骨质疏松症和骨折、生育能力受损、不良妊娠结局、多发性神经病和认知功能障碍。控制炎症可以降低这些风险。[30]

难治性疾病会增加肠病 T 细胞淋巴瘤和小肠腺癌的风险；早期识别 RCD-2 对于肿瘤警觉和针对性治疗至关重要。[31]

疱疹样皮炎如果不进行饮食控制，仍会出现瘙痒的水疱和红斑，但严格控制饮食对治疗效果良好；砜类药物可短期用于治疗，作为饮食控制效果的过渡。[32]

表 5. 乳糜泻常见并发症

系统	并发症
骨	骨质减少/骨质疏松症、骨折
造血	缺铁性贫血、叶酸缺乏症
神经/心理	周围神经病变、抑郁症、认知障碍
肿瘤风险（罕见）	EATL，RCD 中的小肠腺癌

何时就医

如果您出现严重腹泻、脱水、体重逐渐下降、儿童出现吸收不良的迹象、严重贫血、夜间症状持续和发烧等症状，应立即就医 - 这些都需要紧急检查和纠正。[33]

如果出现不明原因的持续性缺铁性贫血、骨质减少/骨质疏松症、慢性腹泻、转氨酶升高、疱疹样皮炎，以及一级亲属患有乳糜泻，则需要进行常规会诊。[34]

如果乳糜泻患者出现症状复发、饮食控制后抗体滴度仍然较高、体重减轻、夜间疼痛或出现新的肠外症状，则应咨询确诊乳糜泻的患者 - 这可能表明患者摄入了麸质、患有潜在疾病或 RCD。[35]

诊断

步骤1. 以麸质摄入为背景进行血清学检测。检测1：抗tTG IgA加总IgA；如果IgA缺乏，则进行tTG IgG/脱氨基麦胶蛋白肽（DGP-IgG）检测。阳性结果经EMA IgA/IgG确认。血清学检测应在任何饮食开始前进行。[36]

第二步：内镜检查及十二指肠多处活检。对于血清学检测呈阳性的成人，以组织学确诊为标准（至少4-6个D2活检样本+1-2个球部活检样本）。考虑到病变可能存在“马赛克”特征，采用Marsh-Oberhuber评估法。[37]

步骤3：儿科“无活检”方法（ESPGHAN）。对于有症状的儿童，如果IgA tTG≥10倍正常值上限，且独立样本中EMA检测呈阳性，则无需活检即可诊断（采用正确的检测技术）。对于有争议的病例，应进行活检；如果结果不一致，则应复核切片/寻求第二意见。[38]

步骤4：HLA分型及其他检测。HLA-DQ2/DQ8基因检测是确诊的必要条件，但并非充分条件；缺失这些等位基因则极不可能罹患乳糜泻。在“非典型”情况下（检测前长期GFD，可能患有乳糜泻），HLA有助于风险分层。筛查基因缺陷和骨密度评估是基线评估的一部分。[39]

表 6. 血清学检测：内容和时间

测试	角色	评论
抗tTG IgA + 总IgA	成人和儿童的筛查一号	在麸质背景下做
EMA免疫球蛋白A	确认	高特异性
DGP抗体	针对婴儿IgA缺乏症	成人特异性较低
HLA-DQ2/DQ8	专属含义	如果 HLA 为阴性，则不太可能患有乳糜泻。

鉴别诊断

有必要与非腹腔麸质/小麦敏感性（症状 - 有，血清学/活检典型体征 - 无）、乳糖酶缺乏症、肠易激综合征、显微镜下结肠炎、小肠慢性感染和炎症性肠病相鉴别。[40]

不伴腹泻的缺铁性贫血需要排除隐匿性出血、HP相关胃炎和胃酸缺乏症，但如果没有病因，则需要进行乳糜泻血清学检查。如果转氨酶升高，应排除病毒性肝炎和脂肪肝；乳糜泻仍然是常见的“隐匿性”病因。[41]

儿童患者需与功能性疾病和食物过敏相鉴别；成人患者需与肠易激综合征（IBS）相鉴别（乳糜泻在IBS患者中比在普通人群中更常见）。Marsh 1-2 级的诊断范围非常广泛，因此血清学、形态学和临床评估的结合非常重要。[42]

表 7. 乳糜泻和类似疾病

状态	相似之处	有何不同
NCGH/小麦敏感性	疼痛、腹胀、腹泻	tTG/EMA 检测结果阴性且活检结果阴性
肠易激综合症	排便疼痛/困难	血清学/活检正常
显微镜结肠炎	水样腹泻	结肠活检（淋巴细胞性/胶原性结肠炎）
乳糖不耐症	腹胀、胀气	与含糖乳制品的关联

治疗

最主要且唯一行之有效的基本方法是严格终生无麸质饮食 (GFD)，不食用小麦、黑麦和大麦；大多数患者可以耐受“纯”燕麦，但前提是保证没有交叉污染。饮食再训练最好由熟悉乳糜泻的营养师进行：这可以提高依从性，减轻焦虑，并加速黏膜愈合。标志物 (tTG/EMA) 应在最初 6-12 个月内下降。[43]

营养支持至关重要：纠正铁、叶酸、维生素D和B12缺乏症，以及钙缺乏症；对于存在风险因素（绝经后女性、长期未治疗的疾病），需进行密度测定。对于严重的吸收不良，需要逐步进行饮食康复；对于低乳糖血症，需要暂时限制乳糖摄入。[44]

监测包括第一年每6-12个月进行一次临床检查和血清学检查，之后每次检查均单独进行；如果对GFD“无反应”，则需检查隐性麸质摄入量（膳食调查，寻找食物中麸质的痕迹）、伴随疾病（显微镜下结肠炎、小肠细菌过度生长、胰腺功能不全）以及治疗方案的依从性。如有指征，可考虑进行结肠镜检查/重复活检。[45]

难治性乳糜泻 (RCD-1) 的治疗方案为“从简单到复杂”：开放标签布地奈德胶囊（3-9 毫克/天）治疗 3 个月，若出现缓解，则改为服用硫唑嘌呤 2-2.5 毫克/千克；目标是达到临床和组织学缓解，并减少类固醇激素用量。监测内容包括骨组织和感染风险。[46]

RCD-2 需要在参考中心进行管理：布地奈德/全身性类固醇通常与硫嘌呤类药物联用；若无缓解，则在血液肿瘤科医生的监督下讨论克拉达宾、阿仑单抗和其他治疗方案。EATL 的筛查和监测是强制性的。[47]

疱疹样皮炎：严格遵循无菌饮食 (GFD) 是治疗的基础；为了快速控制皮肤症状，可先使用最低有效剂量的氨苯砜（在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 (G6PD) 和血液学监测下），然后根据饮食控制的有效性逐渐停药。长期使用砜类药物不能取代无菌饮食。[48]

新颖且前景光明的方法：口服TG2抑制剂ZED1227已被证明在一项随机试验中可减少麸质诱导的黏膜损伤，并有分子转录组数据支持；该药物正被考虑作为GFD的辅助用药，以抵御外来麸质的侵害。进一步的研究和制剂优化（TAK-227/变体）正在进行中。[49]

多项研究表明，酶制剂（latiglutenase/组合谷蛋白酶）可以减轻亚组患者的麸质损伤和症状，但结果不尽相同；这仅被认为是一种严格意义上的研究/辅助方法，不能替代 GFD。[50]

细胞间连接密度调节剂（拉唑肽）在3期临床试验中未证实有效，关键性研究已终止；因此，尚不推荐将其用于常规治疗。患者应注重饮食和支持性营养策略。[51]

表 8. 管理和治疗：“什么、何时和为什么”

任务	我们在做什么？	评论
基础	严格的生活预算限制	营养师、tTG/EMA 监测
赤字	铁、叶酸、维生素 D/B12、钙	风险密度测定
无反应者	饮食调整及相关原因	如有必要，重复活检
RCD-1	布地奈德→硫唑嘌呤	经验丰富
新的选择	TG2抑制剂（正在研究中）	作为 GFD 佐剂

预防

目前尚无特异性的一级预防措施：HLA-DQ2/8 基因携带者普遍存在，但疾病并非总是会自行显现。最佳的“并发症预防”方法是早期发现和严格的饮食管理，尤其是在高危人群中。[52]

家庭教育很重要：即使没有症状，一级亲属也应接受血清学筛查，如果结果为阴性，则在出现不适症状时或每隔几年重新进行检测。[53]

并发症的二级预防包括纠正营养缺陷、维持骨密度以及接种适合年龄的脾功能低下疫苗。定期咨询营养师可降低接触隐性麸质的风险。[54]

预报

严格遵循GFD治疗的患者预后良好：大多数患者在12-24个月内症状消退、血清学指标恢复正常、黏膜功能恢复正常。患者的生活质量与坚持高依从性和合理饮食疗法的普通人群相当。[55]

不利因素包括诊断前长期隐匿性疾病、饮食依从性差、难治性疾病以及伴随的自身免疫性疾病。在这些情况下，应更频繁地进行监测和治疗，并进行多学科协作。[56]

新型辅助药物（TG2抑制剂等）的出现，或许能在未来降低随机摄入“微量”麸质的影响，但它们目前尚无法取代饮食。因此，患者和团队（医生和营养师）的教育仍然至关重要。[57]

表 9. 影响预测的因素

因素	影响
早期诊断，严格GFD	改善结果
高度承诺	复发/缺陷减少
RCD-2，长期晚期诊断	预后恶化
合并自身免疫性疾病	需要密切监测

常问问题

每个人都应该进行活检吗？
对于成人来说，答案通常是肯定的：血清学阳性加活检仍然是标准。对于儿童，ESPGHAN允许在IgA tTG≥10倍正常值上限的情况下进行“无需活检”的诊断，并在第二个样本中确认EMA。[58]

应该多久检查一次饮食并监测抗体？
通常，在开始饮食后6-12个月进行一次，之后再进行个体化监测。如果抗体水平仍然呈阳性或症状持续存在，则需要调查“隐性”麸质及其相关原因。[59]

可以用“药物代替饮食”来治疗吗？
不行。口服药物正在研发中；TG2抑制剂（例如ZED1227）已显示出作为饮食辅助治疗的潜力，但尚不能替代饮食。拉唑肽在3期临床试验中尚未证实有效。[60]

哪些亲属应该接受检测？
所有一级亲属，即使没有症状也应接受检测。他们经活检确诊患有乳糜泻的风险为 7%；应定期复查血清学检查。[61]