儿童垂体性贫血（垂体功能减退症

生长激素 (STH) 的代谢作用复杂，其表现取决于作用部位。生长激素是刺激线性生长的主要激素。它促进骨骼长度生长、内脏器官生长分化以及肌肉组织的发育。

生长激素缺乏症是由于垂体生长激素分泌发生原发性中断或下丘脑调节发生中断而引起的。

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原因 儿童脑垂体瘤。

机体的生长发育受多种因素控制。生长迟缓可能由内分泌调节的遗传缺陷、慢性躯体疾病和社会弱势导致。生长过程的激素调节由生长激素、甲状腺激素、胰岛素、糖皮质激素、肾上腺雄激素和性激素相互作用完成。其中任何一种激素的不足（分泌减少或接收功能受损）都可能导致一种或另一种临床类型的生长迟缓。

垂体功能低下的病因多种多样。

• 先天性生长激素缺乏。
  • 遗传性（生长激素基因、垂体转录因子、STH-RH受体基因的病理）。
  • 特发性 GH-RH 缺乏症。
  • 下丘脑-垂体系统发育缺陷。
• 获得性生长激素缺乏症。
  • 下丘脑和垂体肿瘤（颅咽管瘤、错构瘤、神经纤维瘤、生殖细胞瘤、垂体腺瘤）。
  • 大脑其他部位的肿瘤（视交叉胶质瘤）。
  • 受伤。
  • 传染病（病毒性、细菌性脑炎和脑膜炎、非特异性垂体炎）。
  • 鞍上蛛网膜囊肿，脑积水。
  • 血管病理学（垂体血管瘤、垂体梗塞）。
  • 头部和颈部放射治疗。
  • 化疗的毒性作用。
  • 浸润性疾病（组织细胞增生症、结节病）。
  • 暂时性（体质性生长和青春期延迟，社会心理性侏儒症）。
• 外周对生长激素作用的抵抗。
  • 生长激素受体基因的病理（突变）（拉伦综合征、非洲侏儒症）。
  • 生物无活性的生长激素。
  • 胰岛素样生长因子（IGF-1）抵抗。

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發病

生长激素缺乏导致肝脏、肾脏和其他器官中胰岛素样生长因子（蛋白质合成刺激因子）、成纤维细胞生长因子（刺激软骨细胞分裂、韧带和关节结缔组织）、皮肤表皮生长因子、血小板生长因子、白细胞、促红细胞生成素、神经等的合成减少。葡萄糖利用率降低，脂肪分解和糖异生受到抑制。促性腺激素、促甲状腺激素（TSH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌减少，导致甲状腺、肾上腺皮质和性腺功能减退。

由于 Pit-1 基因（或垂体特异性转录因子）的遗传缺陷导致生长激素、TSH 和催乳素的联合缺乏，导致在明显生长迟缓的背景下出现甲状腺功能减退症的症状；可能会观察到心动过缓、便秘、皮肤干燥和性发育不良。

Prop-1基因缺陷会导致催乳素、促甲状腺激素（TSH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）、促黄体生成素（LH）和促卵泡激素（FSH）分泌不足，以及生长激素缺乏。当Pit-1和Prop-1基因发生破坏时，首先会出现生长激素缺乏，随后其他腺垂体激素分泌也会受到影响。

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症狀 儿童脑垂体瘤。

没有明显垂体损害，但有严重生长迟缓、生长速度延迟和骨骼成熟的患者，身体比例正常。儿科医生应为每位生长缺陷儿童绘制生长曲线。有些儿童在年底就会出现生长迟缓，但更常见的是，生长迟缓在 2-4 岁时变得明显，并达到同龄人平均身高的三个标准差。面部特征小、头发稀疏、声音高、头圆、脖子短、手脚小。体型呈婴儿状，皮肤松弛干燥，略带黄色。生殖器发育不全，第二性征缺失。有时会出现症状性低血糖，通常是在空腹时。智力一般不会受到影响。

随着下丘脑-垂体区域发生破坏性病变，任何年龄都可能出现侏儒症。在这种情况下，生长发育停止，出现乏力。青春期不会到来，即使已经到来，也可能出现退化。有时还会出现尿崩症的症状，例如口渴、多尿。肿瘤生长可能引起头痛、呕吐、视力障碍和抽搐。通常，生长迟缓先于神经系统症状出现。

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診斷 儿童脑垂体瘤。

生长迟缓的识别主要基于人体测量数据：按实际年龄和性别计算的生长标准差（SD）系数低于-2，生长速度低于每年4厘米，且体型成比例。

仪器研究

典型表现为骨龄延迟（比实际年龄晚2岁以上）。MRI检查可发现下丘脑-垂体区域的形态学改变（垂体发育不全或不发育、垂体柄破裂综合征、神经垂体异位、伴随畸形）。

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实验室研究

生长激素缺乏症的诊断包括刺激试验。由于生长激素分泌的间歇性，单次测定血液中的生长激素对于诊断生长激素缺乏症没有诊断价值。生长激素每20-30分钟由生长激素细胞释放到血液中。STH刺激试验基于各种药物刺激生长激素分泌的能力，这些药物包括胰岛素、精氨酸、多巴胺、STH-RH、可乐定。可乐定的处方剂量为0.15 mg/m ²体表面积，每30分钟采集一次血样，持续2.5小时。如果在刺激背景下生长激素释放低于7 ng/ml，则诊断为完全生长激素缺乏症，如果在释放峰值为7-10 ng/ml，则诊断为部分缺乏症。

胰岛素样生长因子（IGF-1、IGF-2 和 IGF 结合蛋白 3）的测定是确诊侏儒症最重要的诊断检测之一。STH 缺乏与 IGF-1、IGF-2 和 IGF 结合蛋白 3 水平降低密切相关。

鑑別診斷

生长激素功能不全的鉴别诊断主要与体质性生长和青春期发育迟缓有关。父母有生长发育迟缓和青春期发育迟缓病史的儿童，极有可能遗传这种发育模式。

此类儿童出生时体重和身高正常，2岁前生长发育正常，之后生长速度减慢。骨龄通常与生长发育年龄相符。生长速度每年不低于5厘米。刺激试验显示生长激素释放量显著（超过10纳克/毫升），但生长激素每日综合分泌量降低。骨龄延迟会导致青春期延迟。达到最终身高的时间也会随之推迟，即使不进行激素治疗，最终身高通常也能保持正常。

最困难的鉴别诊断是身材矮小综合征：

Laron综合征是一种生长激素受体不敏感综合征。该病的分子基础是STH受体基因的多种突变。在这种情况下，生长激素的分泌没有受损，但在靶组织水平上存在生长激素受体不敏感。临床症状与先天性生长激素缺乏症儿童的临床症状相似。

激素特征包括血液中生长激素的基础水平高或正常、对 STH 刺激测试的高能生长激素反应、血液中 IGF 和 IGF 结合蛋白 3 的水平低。

诊断拉伦综合征需要进行IGF-1刺激试验——即在试验开始时和试验结束后一天，引入生长激素制剂并测定IGF-1和IGF-BP-3的水平。拉伦综合征患儿的IGF水平在刺激后不会升高，这与垂体性侏儒症患儿不同。

在对生长迟缓儿童进行鉴别诊断的初期，临床检查就能识别出综合征性侏儒症患者，因为许多类型的染色体病变都具有典型的表型。然而，这并非易事，因为已知的先天性遗传综合征有超过200种，都会导致身材矮小。

Shereshevsky Turner综合征是一种性腺发育不全综合征。发病率为1：2000-1：2500新生儿。染色体异常：

• 完全单体性45X0（57%）；
• 等染色体 46X（Xq） (17%)；
• 嵌合体45X0/46XX；
• 45Х0/47ХХХ (12%);
• 嵌合性单体性，存在Y染色体45X0/45XY（4%）等。

临床症状有新生儿侏儒症、桶状胸、乳头间距宽、颈后毛发生长少、颈部鼻翼皱褶、短颈、哥特式腭、眼睑下垂、小颌畸形、肘外翻、多发性色素痣、手足淋巴水肿等。

相关疾病：主动脉及主动脉瓣缺陷、泌尿系统缺陷、自身免疫性甲状腺炎、脱发、碳水化合物耐受性受损。

为了刺激生长，可以使用重组生长激素治疗。在雌激素和孕激素制剂的替代疗法下，性发育是可能的。

努南综合征。该病散发性，但可能为常染色体显性遗传。其表型与谢雷舍夫斯基-特纳综合征相似。核型正常。男孩可出现隐睾和青春期延迟，并伴有右心缺陷。50%的患者存在智力障碍。男孩最终身高为162厘米，女孩为152厘米。

Cornelia de Lange 综合征包括出生时生长迟缓、智力障碍、眉毛融合、眼睑下垂、睫毛长而弯曲、小颌畸形、小鼻子、鼻孔向前开放、嘴唇薄、耳位低、多毛症、前额和颈部毛发生长少、并指、肘部活动受限、骨骼不对称、隐睾。

Silver-Russell 综合征包括宫内生长迟缓、骨骼不对称、小指缩短和弯曲、三角形脸、嘴唇狭窄且嘴角下垂、青春期过早、先天性髋关节脱位、肾脏异常、尿道下裂和智力障碍（部分患者）。

早衰症，又称哈钦森-吉尔福德综合征，其特征是从 2-3 岁开始出现过早衰老的症状，平均预期寿命为 12-13 岁。

许多慢性疾病都与严重的生长迟缓有关。缺氧、代谢紊乱和长期中毒会导致调节生长过程的激素无法发挥其生物学效应，尽管这些激素在体内浓度足够。在这种情况下，生长速度通常会减慢，通常从躯体疾病开始，性发育也会延迟，骨龄也会略微落后于实际年龄。这些疾病包括：

• 骨骼系统疾病 - 软骨发育不全，软骨发育不良，成骨不全，中石器发育不良；
• 肠道疾病——克罗恩病、乳糜泻、吸收不良综合征、胰腺囊性纤维化；
• 营养障碍-蛋白质缺乏症（恶性营养不良症）、维生素缺乏症、矿物质缺乏症（锌、铁）；
• 肾脏疾病-慢性肾衰竭，肾发育不良，范康尼肾痨，肾小管酸中毒，肾性尿崩症;
• 心血管疾病——心脏和血管缺陷、先天性和早期心脏炎；
• 代谢性疾病-糖原贮积症、粘多糖贮积症、类脂质贮积症；
• 血液病-镰状细胞性贫血、地中海贫血、发育不全性贫血；
• 内分泌系统疾病——甲状腺功能减退症、性腺发育不良、库欣综合征、PPR、失代偿性糖尿病。

治療 儿童脑垂体瘤。

如果出现生长激素缺乏症，则需要持续使用人类生长激素进行替代治疗。自1985年以来，重组生长激素制剂已被广泛使用。Genotropin（辉瑞公司）、Saizen（雪兰诺公司）、Humatrop（礼来公司）和Norditropin（诺和诺德公司）均已获准使用。这些药物的适应症是经激素检测确认的生长激素缺乏症。垂体性侏儒症的治疗需持续到生长区闭合或达到社会认可的身高。女孩身高应为155厘米，男孩身高应为165厘米。

禁忌症：恶性肿瘤、颅内肿瘤进行性生长。

垂体性侏儒症治疗的有效性标准是儿童生长速度的提高。第一年，儿童身高增长8至13厘米，之后每年增长5-6厘米。生长激素治疗不会导致骨骼加速成熟，青春期始于适当的骨龄。

对于全垂体功能低下的儿童，除了生长激素治疗外，还需要使用其他激素进行替代治疗，例如左甲状腺素钠、糖皮质激素、去氨加压素。如果存在促性腺激素缺乏症，则需要使用性激素。对于晚期使用生长激素治疗的全垂体功能低下的儿童，应在青春期早期进行刺激，以充分发挥儿童的生长潜力。

預測

对于先天性垂体功能低下症患儿，采用生长激素制剂替代疗法，并及时给予甲状腺、肾上腺和性激素制剂，可确保其生活和工作能力的良好预后。对于获得性垂体破坏性疾病，其预后取决于病理过程的性质和手术干预的结果。

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