骨關節炎的臨床研究水平

在臨床前研究過程中，研究了藥物的潛在作用機制和治療範圍（有效 - 毒性劑量）。

臨床前研究的結果可以縮短修改軟骨結構的潛在藥物的臨床試驗的持續時間。

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骨關節炎臨床試驗的第一階段

研究藥物的藥代動力學和安全性，有時另外 - 藥物的劑量。根據所分配的任務，研究對象通常是健康的志願者或骨關節炎患者，無伴隨病理。研究第一階段試驗藥物安全性的最佳方法是使用一次或多次劑量的藥物的雙盲安慰劑對照研究。評估治療的有效性可以作為次要任務。

第二階段骨關節炎臨床試驗

第二階段的目的是確定研究藥物的理想治療範圍和劑量方案。研究的持續時間和患者人數取決於藥物的作用機制，作用持續時間，研究方案中使用的有效性標準，所研究參數的可變性以及患者人群。在這項研究和隨後的研究中，有必要確定藥物的最小有效和最大耐受劑量，以及這些劑量在骨關節炎患者中的作用。

對有症狀的藥物II期的研究應該是安慰劑對照隨機和雙盲。藥物的有效性可以在測試的幾天內證明。可能需要更長時間的研究（幾週內）來證明藥物起效緩慢或療效持續時間。要研究藥物的安全性，可能需要更長時間的研究。在進行有症狀藥物的長期試驗時，可能需要開具止痛藥。為此目的，短效鎮痛劑應在適當的清除期後開處方。

第三階段骨關節炎臨床試驗

III期臨床試驗的目的是令人信服地證明研究藥物和劑量方案的最佳劑量的有效性和安全性。在研究過程中，只評估一個關節（通常是膝關節，雙側骨關節炎 - 受影響最大）。在臨床試驗的這個階段，有必要最終確定將推薦用於臨床實踐的劑量和劑量方案，繼續研究其毒性，並將測試藥物與參考和/或安慰劑進行比較。研究的體積和持續時間應該按照以下方式進行計劃：在確定主要組和對照組患者之間的藥物的功效參數的臨床和統計學顯著性差異的一段必要時間之後。必要的患者人數和藥物安全性研究的持續時間根據慢性病建議工業指南計算。

高速症狀藥物有效性的III期臨床試驗的持續時間應不超過4週（有時顯著更少）。為了客觀化研究，需要足夠的“清除”期。為了深入研究高速症狀藥物的安全性，短雙盲研究可以進行更長的雙盲或開放性試驗。為了證明慢作用症狀藥物的有效性，需要更長的時間以及額外的麻醉。

為了證明改變軟骨結構的藥物的有效性所需的研究量尚未確定。這種測試的持續時間不應少於1年。主要或主要療效標準應該是骨關節炎影響關節的結構改變。研究人群的數量應根據第二階段的結果進行計算。

IV期臨床試驗骨關節炎

臨床試驗IV期在有關部門批准該藥的臨床使用後進行。進行IV期研究是為了更好地理解臨床觀察的數據，因此適應症列表正在擴大。此外，該研究還研究了罕見的副作用，以及長期治療被測藥物的有效性。一些第四階段的研究可能是開放的。

將患者納入研究

為了研究測試藥物的症狀效果，症狀嚴重程度的初始水平是重要的，這將允許評估它們的動態。因此，在症狀藥物有效性研究中納入患者的強制性標準如下：

• 根據VAS至少2.5厘米或5點李克特量表的疼痛綜合徵的嚴重程度 - 不少於1分;
• 某些放射性骨關節炎的標準，存在例如，根據Kellgren和Lawrence TFO膝關節第二階段（或更高）（即，某些RP的存在下）所修改的規模克羅夫特髖關節或階段II（或更高）。

在研究中包括修改軟骨結構的藥物的有效性的標準中，以下是強制性的：

• 根據Kellgren和Lawrence的研究，在X射線模式下研究預防0或I期骨關節炎特徵性變化的發展（即不存在某些骨贅）的能力; 根據Kellgren和Lawrence研究減緩II或III期病理過程或阻止其進展的能力，其中關節間隙縮小的程度允許評估疾病的進展;
• 沒有必要在包含或在病史時檢查關節中疼痛的存在; 疼痛綜合徵的動態可以作為有效性的次要（互補）標準來研究。

在修改軟骨結構的藥物研究中，選擇骨關節炎快速進展風險高的患者亞群很重要。為了確定這樣一個亞群，有可能使用一些能夠預測受影響關節的X線變化進展的生物標誌物。

此外，在納入標準中，有必要指出被研究患者的年齡和性別，使用哪種診斷標準，研究受骨關節炎影響的關節（如膝關節或髖關節）。

排除標準也應清楚劃定; 他們必須包括以下內容：

• 骨關節炎症狀的嚴重程度;
• 射線照相變化的程度;
• 伴隨疾病;
• （如果藥物的毒性預期與消化道粘膜有關）;
• 伴隨治療;
• 懷孕/避孕;
• 關節內註射皮質激素或透明質酸;
• 潮汐洗滌;
• 繼發性骨關節炎的存在。

最後關節內註射皮質類固醇藥物或透明質酸後的時間間隔是一個重要的排除標準。有必要使關節內註射對骨關節炎症狀的可能影響最小化。建議的間隔至少3個月。研究人員在使用透明質酸時可以增加這個時間間隔，因為沒有關於其症狀效果持續時間的可靠數據。進行長時間（超過1年）的研究時，需要在測試前對接受關節內註射的患者進行分層。

其他排除標準是：

• 研究開始前6個月內受累關節受到嚴重損傷;
• 在研究開始前1年進行關節鏡檢查;
• 對下肢脊柱或關節的損傷，伴有嚴重的疼痛綜合徵，這使得難以評估被檢查的關節;
• 運動輔助裝置的使用（拐杖，拐杖除外）;
• 伴隨的風濕性疾病（例如纖維肌痛）;
• 患者的嚴重一般狀況。

應對育齡婦女進行懷孕檢查，並在檢測時排除在研究之外。患者的臨床特徵應該包括：

• 骨關節炎的本地化;
• 有臨床症狀的症狀性關節的數量;
• 受骨關節炎影響的刷子關節（Geberden，Bushara淋巴結，糜爛性骨關節病）;
• 骨關節炎症狀的持續時間;
• 自診斷骨關節炎之日起;
• 先前的治療（藥物，劑量，治療持續時間）;
• 手術治療檢查關節（包括關節鏡檢查）的日期必需的指示;
• 輔助裝置（拐杖，拐杖，護膝）的使用;
• 記錄關節內註射（藥物，劑量，注射次數，治療持續時間，療程數），表明最後一次注射的日期。

另外，患者的臨床特徵可以指定：

• 吸煙（每天吸多少支香煙，吸煙多久，目前沒有吸煙，吸煙多少年以及拒絕吸煙多久）;
• 荷爾蒙狀態（絕經期）;
• 相關的慢性疾病;
• 伴隨治療（例如，雌激素，抗炎藥）。

研究方案僅限於評估一組關節（如膝關節或髖關節）。對於雙側病變，關節評估為病變最嚴重的症狀。對側關節的變化可以被認為是次要標準。在研究改變軟骨結構的潛在藥物的有效性時，在研究開始時完整或伴隨微小變化的對側關節的變化可能具有臨床和統計學意義。在製定研究方案和分析所得結果時必須考慮到這一事實。

在對所研究關節的體格檢查中，應注意炎症的存在（例如關節積液），關節活動量減少，畸形和攣縮。嚴重的大關節外翻/內翻畸形是排除標準。

在評估被檢查關節功能障礙的程度時，應在開始研究之前使用WOMAC或LEUKEN系統。

在研究開始和結束時應進行全身體格檢查。

對納入研究的患者的一個重要條件是簽署一份知情同意參加這項研究，按照最新修訂的赫爾辛基由各自的研究機構結構中的申報和審批制定。

進行臨床試驗的程序

關於用於骨關節炎的藥物的有效性的研究應該由涉及平行組的隨機雙盲控制。在研究開始時，使用篩查和基本（隨機）訪視，在此期間收集病史，進行血液檢查和其他檢查，檢查患者是否符合納入標準等; 然後根據預先設計的方案對患者進行隨機分組。

在每次訪視期間，除了檢查受影響的關節之外，還需要測量血壓，脈搏，確定患者的體重，並詢問治療的副作用。為了客觀化所收到的信息，患者應該由同一位醫生進行檢查，最好在整個研究的一周中的同一天和同一天進行檢查。

在編制研究方案時，有必要找出主要（最好是一個）有效性標準。這些/這些標準的選擇取決於研究目標和測試藥物的類別。為加強研究設計，方案應補充一個或多個次要標準。

“沖刷”期的要求

在開始用受試藥物治療之前的一段時間內，應該丟棄所有的止痛藥和抗炎藥，包括局部用藥。這段時間的持續時間取決於停止臨床療效所需的時間（例如5次半衰期）。在清除期間，患者可以服用撲熱息痛高達4毫克/天（在美國）和高達3毫克/天（在歐洲國家）。考慮到在服用試驗藥物開始時，後者也被取消，其效果終止。方案中應注意清除期症狀性骨關節炎的惡化。

在研究修改軟骨結構的藥物時，不需要清洗期。如果需要研究測試藥物的症狀效果，則方案中包括清除期。

研究藥物的目的

對照製劑可以包括安慰劑或活性劑，例如鎮痛劑或NSAID。第二個優點是能夠證明測試藥物對目前廣泛使用的藥物的療效優勢。在使用參考製劑的情況下，需要大量患者作為對照。在治療關節內註射時，通常存在安慰劑效應，因此關於關節內施用藥物的效力的研究應該是安慰劑對照的。

外用製劑應給與參照藥物（藥物或安慰劑）相同容器中的患者。安慰劑應該完全模仿測試藥物的外觀，氣味和局部對皮膚的影響。關於藥物使用的明確說明應親自向患者醫生書面陳述，並在知情同意的情況下予以說明。通過用軟膏，凝膠或其他形式稱量患者的返回管或通過測量小瓶中液體的體積來檢查藥物的準確性。

口服和腸胃外使用（包括關節內）的製劑類型及其包裝應與對照劑或安慰劑相同。口服製劑應該最好在膠粘標籤的水泡中給出，這表明確切的分娩日期和時間。通過對未使用的片劑（糖衣丸，膠囊）進行計數來監測患者的藥物攝入量。

伴隨療法的製劑（例如，修飾軟骨結構的藥物研究中的鎮痛藥或NSAIDs）可以在小瓶中給藥。在每次訪問期間，對計數的片劑進行計數。在晚上的訪問之前，以及在訪問當天不應該採取伴隨止痛劑或消炎藥，因為它可能會影響疼痛的評估。

如果你不能提供試驗藥物的身份被胃腸外給藥，對比劑直接管理應該進行第三方（比如另一個醫生或護士），沒有通知病人和藥物給藥正是調查。

在關節內註射之前，積液從關節腔中提取，其體積在方案中記錄。

在進行骨關節炎的所有臨床研究時，有必要進行藥物經濟學分析。

伴隨藥物治療骨關節炎

期待患者參加長期研究而不需要額外使用症狀藥物是不合邏輯的。因此，應該允許服用止痛藥，但是有限。限製藥物清單，最大劑量以及入院時間（訪視前一天和訪視當天不應麻醉）。該協議應包括一個部分，注意使用鎮痛藥和非甾體抗炎藥，實施關節內註射。如果關節腔內註射皮質類固醇不是研究方案的一部分，則禁止使用。

伴隨治療可能會干擾對DMO AD有效性的充分評估。然而，在進行長期研究時，排除所有伴隨藥物是不切實際和不道德的。排除只是那些可能影響關節結構的因素。伴隨治療應標準化，監測並記錄在協議中每次就診。如上所述，撲熱息痛是優選的。在訪視當天和訪視前的晚上，藥物聯合治療不被接受。

伴隨的非藥物治療（物理治療，職業治療，運動治療）也應該標準化，並與方案保持一致，以免影響研究結果。在協議中，有必要分配一個部分，其中記錄有關體重變化（減少/增加），輔助裝置（拐杖，拐杖等）的使用，固定或程序改變等信息。

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實驗室測試

對於大多數的多中心研究常規實驗室檢查（血常規，尿常規，血生化）應該在中心實驗室進行。

關節液的常規分析應包括細胞和晶體的研究。

在每次訪問和訪問之間，在協議中記錄副作用。指出發生日期，嚴重程度，與研究藥物的關係（相關/不相關），預期治療及其持續時間，不良反應的解決方案。

違反協議

患者反复違反方案是將他排除在研究之外的基礎。應指定終止參與研究違反議定書的原因。這些可能包括為這項研究服用未經批准的藥物，使用輔助裝置緩解疼痛等。

治療骨關節炎的有效性標準

在骨關節炎的臨床試驗中，應該使用已公佈的標準，其他作者在其作品中使用的標准允許比較各種試劑的研究結果。主要標準清單包括指標：

• 疼痛;
• 身體機能;
• 對患者病情的一般評估;
• X射線或其他成像技術（1年研究）。

建議納入議定書的其他績效標準如下：

• 生活質量（強制性）和
• 醫生的一般評估。

骨關節炎研究的選擇標準包括：

• 炎症;
• 生物標誌物;
• skovannosti;
• 要求履行某項工作（經過一定距離的時間，克服一定數量的步驟，木工等）;
• 急性加重次數;
• 服用鎮痛藥;
• 運動量;
• 腳踝之間的距離;
• 股骨內側髁之間的距離;
• 關節周圍等

症狀藥物有效性的主要標準是疼痛。她的研究應定期進行，其持續時間取決於聯合研究和研究任務（至少1個月）。

嚴重程度的評估疼痛的或10厘米VAS在受影響的關節應使用5點Likert量表（ -無疼痛，1 -輕度疼痛，2 -中度疼痛，3 - -重度疼痛，4非常嚴重疼痛0）製成。此外，有必要弄清楚什麼原因（例如，舉重，體育鍛煉，爬樓梯）和/或何時出現疼痛（例如，在夜晚，休息時）。對於額外的疼痛特徵，可以使用一些健康評估系統（WOMAC，HAQ，AIMS）。

為了評估的功能受影響的膝蓋和/或骨關節炎患者髖關節建議WOMAC或Lequesne的API，在較小程度上HAQ和AIMS。

應使用李克特量表或VASH 評估自己和醫生對患者一般狀況的評估。

在研究期間確定骨關節炎患者的生活質量是強制性的，儘管它不適用於主要標準。為研究人員評估生活質量的系統（例如SF-36，EuroQol）的最終選擇。

上述選擇標準的信息內容沒有明確規定，因此，將其納入研究協議並不是強制性的。

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診斷骨關節炎的方法

在藥物修改hryasha結構研究中，評價療效的首要標準是受影響的關節的形態，這是通過間接（射線照相術，超聲，MRI）和直接（關節鏡）成像技術進行。接受這些藥物的患者的臨床觀察以3個月或更短的時間間隔進行。

造影

評估測試刷的一個關節（膝蓋，髖關節）或受影響關節的X光片。儘管評價應該是動態的，不僅是軟骨形態，而且骨頭，研究膝關節病或髖關節炎的進展主要X線標準應該是在關節間隙的高度毫米，因為這個指標比評價的一個點系統或權力的方法更敏感。骨贅，並且底層骨其他改變待研究作為次要標準或測量，以毫米為單位，權力或通過使用公開的圖譜。在其中預防骨關節炎的發展的因素的研究，主要的標準是骨贅，由於該功能在膝關節與疼痛有關，進入用於膝關節病和分類標準放射線Kellgren和膝關節病由勞倫斯ACR分類標準。刷子骨關節病的標準應基於特殊地圖集中公佈的標準。

性能X線檢查對骨關節炎的進展的充分評估的重要條件-在每次訪問所研究的接頭。嚴格遵守的標準化協議的其基於公佈的指南，因為可變性測量關節空間的高度依賴於患者的位置（垂直或負重，水平的），程序和其它因素射線照相開發的條件下進行X射線。

MRT

核磁共振成像 可以讓您將所有關節結構同時可視化，從而可以將關節評估為器官。另外，MRI可以量化骨關節炎的許多形態學參數。開發非侵入性方法來量化關節軟骨體積，其厚度，含水量，特別是在疾病的早期階段，可能在將來的治療研究中被廣泛使用。

超聲和閃爍掃描

計算機斷層掃描，超聲和閃爍掃描的信息 沒有得到充分研究，因此，這些方法不建議用於長期研究。

關節鏡

關節鏡檢查能夠直觀顯示關節軟骨和其他關節內結構，包括半月板，滑膜，韌帶，軟骨組織。試圖量化這些信息導致了兩種半定量系統的發展。其中一人對關於每個軟骨損傷（主要是-傷的深度和面積）信息點，然後將它們加在一起，第二個使用一個全球性的醫師評估hryasha變性各個部門，其固定在VAS。

尚未證實分子標記物作為骨關節炎病因療法療效標準的信息價值。然而，生物標誌物可用於評估藥物對某些發病機制的影響，以及研究臨床試驗第一階段的藥效學。

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