骨关节炎的临床研究水平
最近審查：04.07.2025
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骨关节炎I期临床试验
研究对象为药物的药代动力学和安全性，有时也研究药物剂量。根据研究目的，研究对象通常为健康志愿者或无伴随疾病的骨关节炎患者。在I期临床试验中，采用单剂量或多剂量药物进行双盲、安慰剂对照研究是研究受试药物安全性的最佳方法。治疗效果评估可能是次要任务。
骨关节炎II期临床试验
II期临床试验的目的是确定研究药物的理想治疗范围和给药方案。研究持续时间和患者人数取决于药物的作用机制、作用持续时间、研究方案中将使用的疗效标准、研究参数的变异性以及患者人群。在本研究及后续研究中，需要确定药物的最低有效剂量和最大耐受剂量，以及这些剂量对骨关节炎患者的疗效概况。
II期对症药物试验应采用安慰剂对照、随机、双盲方法。疗效可在试验后数天内得到证实。可能需要更长时间（数周）的试验来证明药物的缓慢起效或疗效的持续时间。甚至可能需要更长时间的试验来研究药物的安全性。对症药物的长期试验可能需要使用镇痛药。为此，应在适当的洗脱期后使用短效镇痛药。
骨关节炎 III 期临床试验
III 期临床试验的目的是令人信服地证明研究药物最佳剂量和给药方案的疗效和安全性。研究期间仅评估一个关节（通常是膝关节，在双侧骨关节炎中受影响最严重）。在临床试验的这一阶段，需要最终确定推荐用于临床实践的药物剂量和给药方案，继续研究其毒性，并将测试药物与参比药物和/或安慰剂进行比较。研究量和持续时间应以这样的方式规划：在所需的时间后，确定主要组和对照组患者之间的药物疗效参数在临床和统计学上是否存在显著差异。所需的患者数量和药物安全性研究的持续时间是根据《行业指南》中关于慢性病的建议计算得出的。
针对速效对症药物疗效的III期临床试验持续时间不应超过4周（有时明显更短）。为了使研究客观化，需要充足的洗脱期。为了更深入地研究速效对症药物的安全性，可以在短期双盲研究之后进行更长时间的双盲或开放性试验。为了证明慢效对症药物的疗效，需要更长的试验周期和额外的镇痛效果。
证明改变软骨结构药物疗效所需的研究规模尚未确定。此类试验的持续时间不应少于1年。主要或首要疗效指标应为骨关节炎所致关节的结构性变化。研究人群规模应根据II期临床试验的结果计算。
骨关节炎IV期临床试验
IV期临床试验是在相关部门批准药物临床使用后进行的。IV期研究旨在更深入地研究临床观察结果，从而扩大适应症范围。此外，该研究还会考察罕见副作用以及受试药物长期治疗的有效性。部分IV期研究可能为开放标签研究。
纳入研究的患者
为了研究受试药物的对症治疗效果，症状的初始严重程度至关重要，这将有助于我们评估其动态变化。因此，在对症治疗药物的有效性研究中，患者纳入标准如下：
- 根据 VAS 评估的疼痛综合征严重程度不低于 2.5 厘米或根据 5 点李克特量表评估的疼痛综合征严重程度不低于 1 分；
- 存在骨关节炎的某些放射学标准，例如根据 Kellgren 和 Lawrence 的膝关节 II 期（或更高）（即存在某些 OF）或根据改良的 Croft 量表的髋关节 II 期（或更高）。
在纳入改变软骨结构的药物有效性研究的标准中，以下内容是强制性的：
- 研究预防Kellgren和Lawrence所说的0期或I期骨关节病在X光片上特征性变化（即某些骨赘的缺失）的能力；研究减缓Kellgren和Lawrence所说的II期或III期病理过程或预防其进展的能力，其中关节间隙的狭窄程度可以让我们评估疾病的进展；
- 不要求在纳入时或病史中存在所研究关节的疼痛；疼痛综合征的动态可以作为有效性的次要（附加）标准进行研究。
在研究改变软骨结构的药物时，选择骨关节炎快速进展风险较高的患者亚群至关重要。为了识别这样的亚群，可以使用一些能够预测受累关节X光片变化进展的生物标记物。
此外，纳入标准必须包括所研究患者的年龄和性别、将使用什么诊断标准以及将研究哪些受骨关节炎影响的关节（例如膝盖或臀部）。
排除标准也应明确定义，包括以下内容：
- 骨关节炎症状的严重程度；
- X 线照片变化的程度；
- 伴随疾病；
- 消化性溃疡病史（如果怀疑药物对胃肠粘膜有毒性）;
- 伴随治疗；
- 怀孕/避孕；
- 关节内注射皮质类固醇或透明质酸；
- 潮汐冲洗；
- 存在继发性骨关节炎。
距上次关节内注射长效皮质类固醇或透明质酸的时间间隔是重要的排除标准。有必要最大程度地减少关节内注射对骨关节炎症状的潜在影响。建议间隔至少3个月。使用透明质酸时，研究者可以延长此间隔，因为目前缺乏关于其症状持续时间的可靠数据。进行长期（超过1年）研究时，有必要对试验开始前接受关节内注射的患者进行分层。
其他排除标准包括：
- 研究开始前 6 个月内受影响关节受到严重创伤；
- 研究开始前 1 年内进行过关节镜检查；
- 脊柱或下肢关节损伤，伴有严重的疼痛综合征，这可能会使所检查关节的评估变得复杂；
- 患者使用辅助设备移动（手杖或拐杖除外）；
- 伴随风湿性疾病（例如纤维肌痛）;
- 患者全身状况严重。
育龄女性应接受妊娠检查，若发现妊娠，则应排除本研究。患者的临床特征应包括：
- 骨关节炎的定位；
- 出现临床症状的关节数量；
- 存在受骨关节炎影响的手部关节（Heberden 结节、Bouchard 结节、侵蚀性骨关节炎）；
- 骨关节炎症状的持续时间；
- 从诊断出骨关节炎那一刻起的时期；
- 之前的治疗（药物、剂量、治疗持续时间）；
- 所检查关节的手术治疗史（包括关节镜检查），必须注明日期；
- 使用辅助设备（手杖、拐杖、护膝）；
- 关节内注射史（药物、剂量、注射频率、治疗持续时间、疗程数），并注明最后一次注射的日期。
此外，患者的临床特征可能包括：
- 吸烟情况（每天抽几支烟，吸烟多长时间了；如果目前不吸烟，吸烟多少年了，戒烟多久了）；
- 激素状态（绝经后期）；
- 伴随的慢性疾病；
- 伴随治疗（例如雌激素、抗炎药）。
研究方案仅限于评估一组关节（例如膝关节或髋关节）。如果是双侧病变，则评估病变症状最明显的关节。对侧关节的变化可作为次要标准。在研究改变软骨结构的潜在药物的有效性时，即使对侧关节在研究开始时保持完整或变化极小，其变化也可能具有临床和统计学意义。在制定研究方案和分析结果时必须考虑到这一因素。
对研究关节进行体格检查时，应注意是否存在炎症（如关节积液）、关节活动度减小、畸形和关节挛缩。大关节严重外翻/内翻畸形是排除标准。
在评估研究关节的功能障碍程度时，需要在开始研究之前使用WOMAC或AFI Lekena系统。
研究开始和结束时应进行一般体格检查。
将患者纳入研究的一个重要条件是签署参与研究的知情同意书，该同意书根据《赫尔辛基宣言》的最新修订起草，并经研究机构相关机构批准。
进行临床试验的程序
骨关节炎药物疗效研究应采用对照、随机、双盲、平行组研究。研究开始时，采用筛选和基线（随机化）访视，收集病史、进行血液检查和其他分析，确认患者是否符合纳入标准等；然后，根据预先制定的方案对患者进行随机分组。
每次就诊时，除了检查患侧关节外，还需要测量血压、脉搏、测量体重，并询问治疗的副作用。为了使信息更加客观，患者应由同一位医生进行检查，最好在整个检查过程中，每天同一时间、每周同一日期进行检查。
起草研究方案时，必须确定一项（最好是一条）主要有效性标准。该标准的选择取决于研究目的和受试药物的类别。为了完善研究设计，方案中应补充一项或多项次要标准。
洗脱期要求
在开始使用测试对症药物治疗前，必须停用所有止痛药和消炎药，包括外用药物。停用时间取决于临床效应终止所需的时间（例如，药物的5个半衰期）。在洗脱期内，患者可服用对乙酰氨基酚，剂量最高为4毫克/天（美国）或3毫克/天（欧洲国家）。考虑到在开始服用测试药物时，其药效已终止，因此也应停用后者。如果在洗脱期内出现骨关节炎症状恶化，必须在方案中注明。
在研究改变软骨结构的药物时，无需设置洗脱期。如果需要研究受试药物的症状效应，则方案中应包含洗脱期。
研究药物的目的
对照药物可能包括安慰剂或活性药物，例如镇痛药或非甾体抗炎药。后者的优势在于能够证明研究药物优于目前广泛使用的药物。使用参考药物作为对照时，需要更大的患者样本。关节内注射通常会产生安慰剂效应，因此，关节内注射药物的疗效研究应采用安慰剂对照。
外用制剂应与对照制剂（药物或安慰剂）使用相同的容器给予患者。安慰剂应在外观、气味和皮肤局部效果方面与研究制剂完全一致。医生应亲自以书面形式向患者提供清晰的制剂使用说明，并将其包含在知情同意书中。通过称量患者取回的装有软膏、凝胶或其他剂型的管子，或测量瓶中液体的体积，可检查制剂使用的准确性。
口服和肠外给药（包括关节内注射）的制剂类型及其包装应与对照药物或安慰剂相同。口服制剂最好采用泡罩包装，并贴上不干胶标签，注明确切的配药日期和时间。通过计数未使用的药片（丸剂、胶囊）数量来监测患者的用药情况。
伴随用药（例如，在软骨修饰药物研究中，止痛药或非甾体抗炎药）可以小瓶形式给药。每次访视时都会计算用药片数量。伴随用药的止痛药或抗炎药不应在访视前一天晚上或当天服用，因为这可能会影响疼痛评估。
如果无法确保通过肠外给药的测试药物与对照药物相同，则实际给药应由第三方（例如另一位医生或护士）进行，并且不得告知患者和研究者所给药的是哪种药物。
关节内注射前，从关节腔中去除积液，并在方案中记录其体积。
所有骨关节炎临床试验都应包括药物经济学分析。
骨关节炎的伴随药物治疗
期望患者参与长期研究而不额外使用对症药物是不合逻辑的。因此，应允许使用镇痛药，但应限制使用。药物清单、最大剂量和给药时间均应受到限制（止痛药不应在访视前一天和访视当天服用）。方案中必须包含一个章节，注明镇痛药和非甾体抗炎药的使用情况，以及关节内注射的具体操作。如果研究方案中不包含关节内注射长效皮质类固醇，则禁止使用。
伴随治疗可能会干扰对DMO AD疗效的充分评估。然而，在长期研究中，排除所有伴随治疗既不切实际，也不符合伦理。只有那些可能影响关节结构的药物才应排除。伴随治疗应标准化、监测，并在每次访视时记录在方案中。如前所述，扑热息痛是首选药物。访视当天或访视前一天晚上不应服用任何伴随治疗药物。
伴随的非药物治疗（物理治疗、职业治疗、运动治疗）也应标准化并符合方案要求，以免影响研究结果。方案中应包含记录体重变化（减轻/增加）、辅助器具（手杖、拐杖等）使用情况以及诊疗程序的预约或变更等信息的部分。
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实验室检查
对于大多数多中心研究，常规实验室测试（全血细胞计数、尿液分析、血液化学）应在中心实验室进行。
常规滑液分析应包括细胞和晶体的检查。
每次访视及两次访视之间，副作用均记录在方案中。副作用发生日期、严重程度、与研究药物的关系（相关/不相关）、处方治疗方案及其持续时间、以及副作用的缓解情况均需记录。
违反协议
患者屡次违反研究方案，将被排除在研究之外。因违反研究方案而终止参与研究的原因必须具体说明。这些原因可能包括服用本研究不允许的药物、使用辅助止痛设备等。
骨关节炎治疗的有效性标准
在骨关节炎的临床研究中，有必要使用其他作者在其研究中使用的已发表的标准，以便比较不同药物的研究结果。主要标准包括以下指标：
- 疼痛;
- 身体机能；
- 对患者状况的总体评估；
- X 射线或其他成像方法（用于 1 年的研究）。
还建议在协议中纳入其他性能标准，包括以下指标：
- 生活质量（强制性）和
- 医生的总体评估。
骨关节炎研究的选择标准包括以下指标：
- 炎;
- 生物标记；
- 刚性;
- 需要完成一定量的工作（覆盖一定距离的时间、爬一定数量的台阶、手腕力量等）；
- 发作次数；
- 服用止痛药；
- 运动范围；
- 脚踝之间的距离；
- 股骨内侧髁之间的距离；
- 关节周长等
对症药物疗效的首要标准是疼痛。其研究应定期进行，研究时间取决于研究的关节和研究目的（至少1个月）。
应使用 5 级李克特量表（0 - 无痛，1 - 轻度疼痛，2 - 中度疼痛，3 - 重度疼痛，4 - 极重度疼痛）或 10 cm 视觉模拟评分法 (VAS) 评估患侧关节疼痛的严重程度。此外，还需明确疼痛的诱因（例如，搬运重物、运动、爬楼梯）和/或疼痛发生的时间（例如，夜间、静息时）。一些健康评估系统（WOMAC、HAQ、AIMS）可用于进一步描述疼痛。
为了评估骨关节炎患者受影响的膝关节和/或髋关节的功能，建议使用 WOMAC 或 AFI Lequesne，在较小程度上也使用 HAQ 和 AIMS。
患者的一般状况应由患者本人和医生使用李克特量表或VAS进行评估。
在研究期间，必须确定骨关节炎患者的生活质量，尽管这与主要标准无关。最终选择的生活质量评估系统（例如SF-36、EuroQol）由研究人员决定。
上述选择标准的信息性尚未最终确定，因此将其纳入研究方案并非强制性的。
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骨关节炎的诊断方法
在软骨修饰药物的研究中，疗效的主要标准是评估患侧关节的形态，该评估采用间接（放射线照相术、超声、MRI）和直接（关节镜）成像方法进行。接受这些药物治疗的患者，临床观察间隔不超过3个月。
X射线
对受检查手的一个关节（膝关节、髋关节）或受影响关节的 X 光片进行评估。尽管不仅需要评估软骨形态的动态，还需要评估骨骼的动态，但研究膝关节病或髋关节病进展的主要 X 光标准应该是关节间隙高度的毫米测量值，因为这个指标比通过积分系统或程度评估的方法更敏感。骨赘和底层骨骼的其他变化应作为次要标准进行研究，可以使用已出版的图谱以毫米为单位或以程度进行测量。在研究预防骨关节炎发展的因素时，主要标准是骨赘，因为这种体征与膝关节疼痛有关，包含在膝关节病的 ACR 分类标准中，也是根据 Kellgren 和 Lawrence 对膝关节病进行 X 光分类的标准。手部骨关节炎的标准应以专门图谱中出版的标准为准。
每次就诊时对研究关节进行X线检查是充分评估骨关节炎进展的重要条件。X线检查应严格遵循基于已发表建议制定的标准化方案，因为关节间隙高度测量值的变异性取决于患者的体位（直立、负重、水平）、X线检查本身以及其他因素。
磁共振成像
MRI可以同时显示所有关节结构，从而能够评估关节作为器官的功能。此外，MRI 还可以定量评估骨关节炎的多项形态学参数。目前已开发的用于定量评估关节软骨体积、厚度和含水量（尤其是在疾病早期阶段）的非侵入性方法，未来有望在治疗研究中得到广泛应用。
超声波和闪烁扫描
计算机断层扫描、超声波和闪烁扫描的信息内容尚未得到充分研究，因此不建议在长期研究中使用所列方法。
关节镜检查
关节镜可以直接观察关节软骨和其他关节内结构，包括半月板、滑膜、韧带和软骨赘。为了量化这些信息，人们开发了两种半定量评分系统。一种系统将每个软骨病变的信息（主要是损伤的深度和面积）编码成分数，然后进行汇总；另一种系统则使用医生对不同部位软骨退变的整体评估，并通过视觉模拟评分 (VAS) 进行记录。
分子标记作为骨关节病致病机制治疗有效性标准的信息价值尚未得到证实。然而，生物标记可用于评估药物对某些致病机制的作用，以及在I期临床试验中进行药效学研究。