儿童急性淋巴细胞白血病：症状和治疗

儿童急性淋巴细胞白血病是一种造血系统的恶性疾病，其特征是未成熟淋巴细胞（原始细胞）在骨髓中失控增殖，挤占正常的造血细胞谱系。最常见的是B细胞变异型，而T细胞变异型则较少见。现代ALL的诊断和治疗基于国际公认的方法：流式细胞术免疫表型分析、细胞遗传学、分子检测以及微小残留病评估是必需的。这些方法相结合，可以对患者进行准确的风险分类，并根据肿瘤的基因组情况制定个性化治疗方案。[1]

近年来取得了重要进展。世界卫生组织第五版分类确定了B淋巴细胞白血病/淋巴瘤新的基因亚型：ETV6::RUNX1亚型、DUX4重排亚型、“费城样”亚型、PAX5替代亚型等。对于T细胞变异型，亚型由驱动基因（TLX1/TLX3/HOXA/LMO，早期T细胞前体）构成。这并非仅仅是学术空谈：亚型会改变现实世界中的预后和治疗决策。[2]

儿童急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的标准治疗方案是多阶段化疗，包括中枢神经系统预防治疗、根据早期疗效和微小残留病灶增加或减少剂量，以及针对某些基因变异的患者加用靶向药物和免疫药物。对于难治性和复发性病例，可使用免疫疗法（布利珠单抗、伊诺珠单抗奥佐米星）和细胞疗法（嵌合抗原受体 T 细胞）。[3]

得益于这些原则的系统实施，高收入国家0-14岁儿童的5年生存率已超过90%。然而，全球情况并不均衡：在中低收入国家，生存率从22%到79%不等，这凸显了治疗方案制定和标准化的重要性。[4]

根据 ICD-10 和 ICD-11 进行编码

在《国际疾病分类》第十版中，ALL 的基本代码为 C91.0“急性淋巴细胞白血病”。其子类别用于指定缓解状态：C91.00 - “未达到缓解”，C91.01 - “缓解中”，C91.02 - “复发中”。这些代码用于临床记录、报告和保险计算。[5]

在《国际疾病分类》第11版中，白血病被归类于“肿瘤”部分，该部分将拓扑学和形态学结合，并允许进行后协调。对于急性白血病，则使用第2B部分（造血和淋巴组织恶性肿瘤）的相应类别。至关重要的是，ICD-11允许结合使用“核心”代码和“扩展”代码，以提高准确性（包括行为、分子特征）。官方的ICD-11浏览器是编码的主要来源。[6]

表 1. ALL 的编码（ICD-10 和 ICD-11）

分类器	代码	标题/说明
ICD-10	C91.0	急性淋巴细胞白血病（统称）
ICD-10（子类别）	C91.00 / C91.01 / C91.02	因此：无缓解/缓解/复发
ICD-11（一般原则）	第 2B 节…	新模式：地形形态统一，后期协调
笔记	-	形态代码 ICD-O-3 也用于登记册（例如，9811/3 等）

流行病学

ALL 是儿童中最常见的恶性肿瘤。2021 年全球登记的儿童白血病新发病例约为 58,785 例，其中 ALL 占了很大比例；全球平均发病率约为每 100,000 人口 2.9 例（年龄标准化）。男孩的发病率略高于女孩。[7]

年龄分布不均：ALL 的发病高峰出现在 2 至 5 岁之间，这与免疫系统成熟度和基因组事件的“易感窗口”特征相关。地域差异既反映了治疗的可及性，也反映了可能的民族文化遗传因素（例如，某些人群中 CRLF2 基因重排的发生率更高）。[8]

四十年来，生存率显著提高，在高收入国家，五年随访中生存率始终超过90%。在资源有限的国家，生存率差异很大，其原因包括诊断延误、治疗中断以及缺乏药物和支持。这些差异对全球儿童肿瘤学构成了重大挑战。[9]

表 2. 儿童 ALL 流行病学（估计）

指标	意义
全球发病率（年龄标准化）	每10万人约2.9人
巅峰年龄	2-5年
高收入国家的 5 年生存率	>90%
低收入/中等收入国家的生存范围	22-79%

原因

ALL 源于淋巴前体细胞中基因变异的累积：易位（例如 ETV6::RUNX1）、非整倍体（超二倍体和亚二倍体）、结构重排（KMT2A 重排）以及驱动突变（JAK-STAT、RAS 级联等）。这些事件扰乱了分化和增殖的控制，形成了一个获得选择优势的“冻结”克隆。许多变异发生在胚胎早期，但临床疾病的发生通常需要“二次打击”。[10]

ALL 有多种不同的病因亚型。“费城阳性”ALL 的定义是存在 BCR::ABL1 杂交基因，对酪氨酸激酶抑制剂敏感。“费城样”ALL（BCR::ABL1 样）在转录组学上相似，但在驱动因素方面存在异质性：JAK-STAT 轴（CRLF2、JAK1/2）以及 ABL 类激酶（ABL1/2、PDGFRB 等）的重排。这解释了相应靶向药物对某些儿童的有效性。[11]

唐氏综合征相关变异具有独特的遗传特征：CRLF2 重排和 JAK 激酶突变较为常见，而“非特异性”儿童 ALL 的典型改变（例如 ETV6::RUNX1 和高超二倍体）则较少见。这决定了此类患者的治疗和监测细节。[12]

外源性因素在实体瘤中的作用远小于实体瘤。电离辐射和某些化疗药物的风险已被描述，但对于绝大多数儿童而言，与外界影响的因果关系并不明显。遗传易感综合征和宫内事件被认为是关键因素。[13]

风险因素

已知最大的风险因素是唐氏综合征：患白血病的风险比普通人群高10-20倍，且分子谱和治疗耐受性也存在差异。这类患者需要专门的治疗方案。[14]

其他罕见遗传性疾病也与风险增加相关：共济失调毛细血管扩张症、1 型神经纤维瘤病、DNA 修复障碍综合征等。这些疾病对总体发病率的影响较小，但对于特定家族而言，风险很高，诊断需要遗传咨询。[15]

诊断时导致预后恶化的生物学因素包括不利的基因畸变（例如，Ph 样 ALL 中的 IKZF1-del 和 CRLF2/JAK 级联）、高白细胞增多症以及早期治疗反应“缓慢”。如今，其中一些风险正被靶向药物和免疫药物“拦截”。[16]

表3. 危险因素及临床意义

因素	类型	临床意义
唐氏综合征（21三体）	遗传	ALL 风险增加；特殊基因组学和策略
DNA修复综合征、NF1等	遗传	罕见，需要遗传咨询
CRLF2/JAK 变化，IKZF1 删除	生物	与 Ph 类似且未接受靶向治疗的结果更差
发病时白细胞增多	临床	复发风险较高的迹象

发病

其潜在机制是淋巴母细胞的分化受阻和增殖优势。经典易位（ETV6::RUNX1、TCF3::PBX1）、非整倍体（高超二倍体）和KMT2A重排会改变早期淋巴发育转录因子的功能。这会导致克隆细胞“停滞”在早期阶段，对抗白血病药物敏感。[17]

信号通路（JAK-STAT、RAS/MAPK、ABL类）确保克隆的生长和存活。因此，酪氨酸激酶抑制剂（伊马替尼/达西替尼，针对BCR::ABL1）和JAK轴抑制剂（Ph-like抑制剂，临床试验中）对于具有相应驱动因素的亚组而言，是化疗的合理补充。[18]

免疫监视不仅受到正常淋巴细胞数量和功能的损害，也受到骨髓微环境的影响。这具有实际意义：诱导治疗后微小残留病灶的深度不仅反映了“残留细胞”的水平，还反映了肿瘤的整体生物学特性及其敏感性。0.01%（10⁻⁴）的阈值被广泛用作临床上治疗升级的相关基准。[19]

在 T 细胞 ALL 中，发病机制与转录程序（TLX、LMO、HOXA）的激活有关，早期 T 细胞前体（ETP-ALL）具有混合髓系特征，且通常病程更具侵袭性，这在风险分层中被考虑在内。[20]

症状

图中显示的症状包括正常造血功能受抑制的体征：面色苍白、虚弱、运动时呼吸急促（贫血）、易出现瘀伤和出血（血小板减少症）、发烧以及感染（中性粒细胞减少症）。症状通常会持续数周，但在幼儿中，进展可能迅速。“经常生病”、“无伤出现瘀伤”和“变得嗜睡”等症状的组合会令家长感到担忧。[21]

典型表现包括全身淋巴结肿大、肝脾肿大和骨痛。有时，患者会表现为腿部疼痛和跛行，这很容易被误认为是骨科问题。T细胞变异型患者可能出现纵隔肿块，并伴有咳嗽或呼吸急促。[22]

中枢神经系统损伤表现为头痛、呕吐、脑膜症状和脑神经麻痹，但通常仅通过腰椎穿刺才能发现。皮肤浸润和睾丸肿大较少见，但需要检查。[23]

重要的是要记住：非特异性症状不应延迟血液检查。儿童出现任何无灶性持续发热、瘀伤、严重疲劳或骨痛等情况，都应“立即”进行全血细胞计数检查。[24]

分类、形式和阶段

目前的命名法遵循 WHO-HAEM5。对于 B 细胞亚型，已基于遗传学确定了以下亚型：ETV6::RUNX1、高度超二倍体、亚二倍体、BCR::ABL1、BCR::ABL1 样、DUX4 重排、MEF2D 重排、ZNF384 重排、PAX5alt/PAX5 p.P80R 等。T 细胞急性淋巴细胞白血病 (ALL) 包括基于转录激活因子的亚型和一种单独的早期 T 细胞前体细胞。[25]

白血病的分期并非类似于实体瘤的分期，而是描述病变范围（包括中枢神经系统和睾丸）、早期疗效和微小残留病灶。诱导/巩固治疗后的微小残留病灶决定了关键的治疗方案。[26]

表4. B淋巴细胞白血病/淋巴瘤（WHO-HAEM5亚型片段）

亚型	符号示例
带有 ETV6::RUNX1 的 B-ALL	t(12;21)
B-ALL 高度超二倍体	≥51条染色体
B-ALL BCR::ABL1 (Ph+)	t(9;22)
B-ALL BCR::ABL1样	类似 Ph 的各种 JAK/ABL 类驱动程序

表 5. ALL 发病时的估计患病率

地区	我们在寻找什么？	如何修复
骨髓	爆炸百分比	形态+流程
中枢神经系统	脑脊液中的细胞/细胞增生	腰椎穿刺
睾丸	扩大、浸润	根据需要进行检查/超声波检查
纵隔（通常为 T 细胞淋巴细胞白血病）	节点/权重包	X射线/CT扫描

并发症和后果

治疗初期最常见的急症是肿瘤溶解综合征：原始细胞快速破坏导致高尿酸血症、高钾血症、高磷血症和急性肾衰竭。预防措施包括补液、别嘌呤醇或拉布立酶治疗，以及早期电解质监测。[27]

中性粒细胞减少症相关的感染并发症是住院的主要原因；有必要制定预防方案，并在发热期间立即开始抗生素治疗。天冬酰胺酶相关毒性包括超敏反应、胰腺炎和血栓形成；需要监测，必要时更换或停药。[28]

长期影响包括蒽环类药物的心脏毒性、神经认知和内分泌紊乱（尤其是在颅脑照射后）以及继发恶性肿瘤。目前的治疗方案倾向于完全避免脑照射，或将其用于有限的适应症。[29]

复发仍然是主要威胁。预后取决于复发的时间、部位（骨髓/中枢神经系统/联合）、遗传因素以及对挽救性治疗的疗效深度。这决定了免疫和细胞疗法的选择，以及是否需要造血干细胞移植。[30]

何时就医

如果您同时出现以下两种或三种症状，应立即就医：持续发热（无灶性发热）、非损伤性瘀伤或出血、严重疲劳、面色苍白、骨痛、淋巴结肿大或体重减轻。唯一不应拖延的检查是全血细胞计数。[31]

如果出现呼吸衰竭的迹象（疑似纵隔肿块）、癫痫发作、严重头痛和呕吐伴颈部僵硬（可能存在中枢神经系统损害），以及肿瘤溶解综合征的症状（腰痛、虚弱、心律失常），则需要立即就医。[32]

患有遗传易感综合征的儿童及其家人将受益于预先商定的发热和血细胞减少管理计划，以及专科中心的联系信息。这可以降低延误和并发症的风险。[33]

儿科医生/家庭医生应该降低转诊检测的门槛：“多看一次血涂片总比错过白血病要好。”[34]

诊断

第一步是进行全血细胞计数 (CBC)、白细胞计数 (WBC) 和外周血涂片检查。贫血、血小板减少、白细胞增多或减少很常见；涂片中出现原始细胞可证实诊断，但未出现原始细胞并不能排除急性淋巴细胞白血病 (ALL)。任何严重的血细胞减少均需紧急会诊血液科医生。[35]

确诊的金标准是骨髓穿刺、形态学检查和流式细胞术。24-48小时内的流式细胞术检查可确定免疫表型（B细胞/T细胞），排除拟似病例，并为后续监测微小残留病灶提供“锚定”标记。同时，收集骨髓样本进行细胞遗传学分析（核型/荧光原位杂交）和分子组学分析（聚合酶链式反应/测序），以确定亚型。[36]

第三大支柱是分期和对庇护部位的评估。在大剂量使用类固醇（如果临床安全）之前，必须进行腰椎穿刺并进行细胞学检查，以诊断中枢神经系统是否受累。如果怀疑有纵隔肿块，则需要进行影像学检查（胸部X光片，如有指征，可进行CT扫描）。对于男孩，需检查睾丸，如有指征，还需进行其他检查。[37]

第四个要素是微小残留病：诱导治疗后克隆清除的深度是复发风险的关键预测因素。基于流式或分子生物学方法的0.01%（10⁻⁴）阈值被广泛应用于升级/降级方案的决策中。在巩固治疗结束时及必要时，需监测微小残留病。[38]

表 6. 疑似 ALL 的诊断算法

阶段	我们在做什么？	为了什么
1	全血细胞计数+涂片	快速血细胞减少/原始细胞筛查
2	骨髓穿刺+血流	表型、确认、微小残留病的“锚点”
3	细胞遗传学/分子检测	风险分层、靶向治疗
4	腰椎穿刺	中枢神经系统状态
5	最小残留病害控制	做出有关风险和策略的决策

鉴别诊断

ALL 与急性髓系白血病的主要鉴别方法是免疫表型（髓系淋巴细胞标志物 vs. B/T 淋巴细胞标志物）。再生障碍性贫血会导致血细胞减少，但无原始细胞，也无骨髓浸润；但如果骨髓细胞减少且原始细胞稀少，则需要反复检测。[39]

传染性单核细胞增多症、细小病毒和其他感染可导致非典型淋巴细胞和血细胞减少，但具有特征性的血清学特征，且不表现出单克隆原始细胞表型。如有疑问，流式细胞术和分子检测是最后一步。[40]

淋巴瘤（尤其是淋巴母细胞瘤）可表现为骨髓受累。浸润体积和形态在此至关重要：如果骨髓中原始细胞少于25%，则常考虑淋巴瘤；如果骨髓中原始细胞≥25%，则考虑白血病，但临床治疗通常相似。[41]

儿童骨骼疼痛和发烧有时会被误诊为风湿病。一个简单的规则有助于避免错误：如果出现持续性疼痛和血细胞减少，务必检查血涂片，并将患儿转诊给血液科医生。[42]

治疗

治疗包括以下几个阶段：诱导缓解、巩固/强化治疗、维持治疗以及预防中枢神经系统损伤。诱导期使用糖皮质激素、长春新碱、蒽环类药物和天冬酰胺酶联合治疗，并强制监测早期疗效和微小残留病灶。目标是将原始细胞减少到检测阈值以下，并恢复正常的造血功能。此阶段已发现危险因素。[43]

目前中枢神经系统预防主要依靠化疗：常规鞘内注射甲氨蝶呤（有时联合阿糖胞苷和糖皮质激素）以及大剂量全身性甲氨蝶呤/阿糖胞苷治疗。现代儿科治疗方案已尽量减少或取消了颅脑照射；考虑到长期风险，颅脑照射仅用于特定适应症明确的患者。[44]

风险分层基于临床特征（年龄、白细胞增多）、遗传因素（例如，BCR::ABL1、亚二倍体、IKZF1-del）以及诱导/巩固治疗后的微小残留病灶。0.01% 的阈值通常作为强化治疗和个体患者选择移植的指导原则。这种方法可以“最小化低风险治疗，强化高风险治疗”，从而增加治愈机会并减少远期效应。[45]

对于费城染色体阳性的ALL，在化疗的基础上加用酪氨酸激酶抑制剂（伊马替尼或达西替尼）。最近的研究表明，达西替尼联合儿科治疗方案疗效显著，如果首次缓解时达到深度缓解，则造血干细胞移植的必要性降低。[46]

费城样（BCR::ABL1样）是一种异质性亚型。对于ABL类重排，正在考虑添加ABL抑制剂；对于JAK轴激活，正在考虑添加JAK抑制剂（作为临床试验的一部分）。针对这些异常的基因筛查正在成为各中心的标准做法，因为它从一开始就改变了治疗方案。[47]

对于诱导治疗后或巩固治疗结束时残留微小病变的患儿，布林珠单抗（一种双特异性抗CD3×CD19 T细胞激活剂）的应用日益增多。儿童肿瘤组随机试验AALL1731表明，对于标准风险但复发风险较高的患儿，在化疗基础上加用两个28天周期的布林珠单抗，可显著改善无复发生存期。这使得平衡转向有利于“化疗最小化”的同时保持肿瘤控制。[48]

复发/难治性B细胞ALL患者可使用伊诺单抗奥佐米星（抗CD22偶联物）。2024年，该药物获批用于治疗1岁及以上复发或难治性CD22阳性B细胞ALL患儿；该药物显示出较高的缓解率和微小残留病根除率，但需要监测肝窦阻塞性肝综合征的风险，尤其是在后续移植期间。[49]

CAR-T细胞疗法（tesagenlecleucel，抗CD19）已成为复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）儿童和青少年患者的一种治疗选择。根据注册数据，该疗法在治疗前3个月内的缓解率超过80%，其中相当一部分患者实现了微小残留病阴性。其毒性（细胞因子释放综合征、神经毒性）可通过现代疗法控制。这为重症患者提供了长期缓解的机会。[50]

T细胞ALL需要一套独特的治疗方案。奈拉滨用于挽救性治疗方案，根据NCCN 2.2025，其仍然是复发/难治性疾病的重要治疗手段；与硼替佐米、维奈克拉以及某些亚型的新靶点的联合治疗也正在讨论中。对于高危和难治性病例，可考虑造血干细胞移植。[51]

维持治疗（通常使用 6-巯基嘌呤和低剂量甲氨蝶呤，疗程 1.5-2 年）仍然是预防晚期复发的基石。充分的感染预防、使用天冬酰胺酶控制血栓形成、使用蒽环类药物进行心脏监测以及限制或避免颅脑照射，可确保生活质量和安全。治疗完成后，监测远期反应至关重要。[52]

表 7. 儿童 ALL 治疗的主要内容

成分	它包括什么？	目标
就职	联合化疗+微小残留病控制	缓解
中枢神经系统预防	鞘内化疗±全身高剂量；放疗——罕见	预防中枢神经系统复发
靶向/免疫	Ph+ 患者使用酪氨酸激酶抑制剂，B-ALL 患者使用 blinazumb/inozumab	深化答案
大车	抗CD19治疗R/R B-ALL	部分患者无需移植即可获得长期缓解

预防

ALL 目前尚无特效的一级预防措施。早期识别症状，并在出现疑似症状时立即转诊至专科中心是关键。儿科医生和家长应注意“三联征”：持续发热、瘀伤/出血和严重疲劳。[53]

有遗传易感综合征的家庭需要接受遗传咨询、“危险信号”教育，以及预先制定的发热和血细胞减少症应对计划。这并不能消除风险，但可以减少诊断延误。[54]

三级预防——减少远期效应：在安全的情况下避免颅脑照射，限制蒽环类药物的累积剂量，完成治疗后进行心脏和内分泌筛查，根据个人计划接种疫苗。[55]

最后，参与临床试验是获得当今最佳标准的一种方式，并有助于为未来的患者改善这些标准，特别是在资源匮乏和中等的国家。[56]

预测（附表）

总体而言，在高收入国家，ALL 儿童的 5 年生存率超过 90%，并且由于靶向治疗、免疫治疗以及针对微小残留病的疗法，治愈率持续提高。主要不良因素包括早期复发、骨髓复发、某些基因变异（亚二倍体、部分 KMT2A 重排）以及持续性微小残留病。[57]

费城染色体阳性不再等同于“需要移植”：当与酪氨酸激酶抑制剂联用时，一些患者在首次缓解期无需移植即可达到深度缓解，尤其是在微小残留病灶控制良好的情况下。[58]

对于复发病例，免疫和细胞疗法（布利珠单抗、伊诺单抗、抗CD19 CAR-T细胞疗法）显著提高了治愈率。这些疗法允许在移植前检测出微小残留病灶，甚至在某些CAR-T治疗后获得长期缓解的患者中完全避免微小残留病灶。[59]

表 8. 综合预测评估

情况	5年生存率/评论
高收入国家首次缓解	>90%
早期骨髓复发	病情明显恶化；需要免疫/细胞治疗
现代治疗中的 Ph+	TKI 缓解率高；造血干细胞移植因人而异
可进行 CAR-T 治疗的 R/R B-ALL	深度缓解率高

附加数据透视表

表 9. 开始时强制性实验室检测

堵塞	测试	为了什么
普通临床	一般血液检查、涂片	血细胞减少症/原始细胞筛查
生物化学	乳酸脱氢酶、尿酸、肌酐、电解质	肿瘤质量、溶解风险
凝血	国际标准化比率、纤维蛋白原	出血风险
感染	病毒性肝炎、人类免疫缺陷病毒	治疗安全性

表 10. 微小残留病：阈值和方法

方法	敏感度	决策门槛
流式细胞术	最多 10⁻⁴	≥0.01%——警戒水平
聚合酶链反应/NGS追踪	最多 10⁻⁵-10⁻⁶	确认响应的深度

表 11. 儿童靶向/免疫药物（简短参考）

准备	目标/指标	它在哪里使用？
伊马替尼/达西替尼	BCR::ABL1	Ph+ 首次亮相/从第一个周期开始
布利珠单抗	CD19×CD3	微小残留病+，复发/难治
伊诺单抗奥佐米星	CD22	复发/难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病（2024 年起获批用于儿童）
CAR-T（tesagenlecleucel）	CD19	25岁前复发/难治性B-ALL

表 12. 何时讨论造血干细胞移植

语境	评论
早期骨髓复发	通常在达到缓解后才适用
巩固结束时残留微小病灶	考虑，特别是在遗传不良的情况下
一线治疗无效	免疫/细胞“桥接疗法”后

表 13. 毒性和监测

风险	我们在做什么？
溶解综合征	补液、别嘌呤醇/拉布立酶、电解质监测
中性粒细胞减少症感染	预防发烧，“抗生素随叫随到”
天冬酰胺酶：胰腺炎/血栓形成	根据指示进行监控、更换/取消
后期影响	心脏筛查、认知/内分泌监测

FAQ（常见问题）

1) ALL 患者是否总是需要进行颅脑照射？并非如此。现代儿童治疗方案几乎完全放弃了颅脑照射，转而依赖鞘内和全身化疗。由于存在远期效应的风险，颅脑照射仅用于非常特殊的适应症。[60]

2) “0.01% 的微小残留病”是什么意思？这是指每 10,000 个正常细胞中含有 1 个原始细胞。诱导治疗后达到这一水平是风险增加的标志，也是需要强化治疗或添加免疫疗法的理由；具体决定由专家小组做出。[61]

3) 携带费城染色体的儿童现在真的不需要移植吗？是的。儿科方案与酪氨酸激酶抑制剂的联合使用疗效显著；在深度缓解期，是否在首次缓解期进行移植则需根据个体情况决定。[62]

4) 标准风险患者的一线治疗方案发生了哪些变化？对于部分标准风险但复发风险较高的患儿，在化疗基础上加用布林佐胺可提高无复发生存率，这正成为治疗方案的新常态。[63]

5) 何时考虑CAR-T疗法？适用于25岁以下儿童和年轻成人复发/难治性B细胞淋巴细胞白血病（B-ALL），尤其是多线治疗失败的患者。深度缓解率较高，但需要控制细胞因子释放综合征和神经毒性。[64]