軟骨炎

有許多先天性的稀有疾病，其中之一是侵犯骨骼生長-軟骨發育不全，導致明顯的不成比例的矮小身材。

在有關ICD-10發育異常的部分中，這種類型的遺傳性骨軟骨發育不良伴有管狀骨和脊柱生長缺陷的代碼為Q77.4。 [1]

流行病學

關於軟骨發育不良患病率的各種研究的統計數據是模棱兩可的。有些人認為這種異常發生在每10萬名新生兒中，另一名發生在26-28 000名中的一名，還有其他新生兒中，每10萬中有4-15例。 [2]

還有信息表明，當父親超過50歲時，兒童軟骨發育不良的發病率是1875年新生兒中的一例。

原因 軟骨發育不全

軟骨發育不全的原因在於骨生成的侵犯，特別是骨骼的管狀骨的骨幹骨的子宮內骨化類型之一-軟骨內（軟骨內）骨化，在此期間軟骨進入骨組織的改變。有關詳細信息，請參見- 骨骼的發育和生長

違反長骨骨化，即胎兒軟骨發育不全的原因是膜酪氨酸激酶基因-成纖維細胞生長因子受體3（4p16.3號染色體上的FGFR3）基因發生突變，從而影響細胞的生長和分化。FGFR3突變的存在與遺傳不穩定性和染色體數目的變化（非整倍性）有關。

這個孩子接受軟骨發育不全作為常染色體顯性特徵，也就是說，他接受一對非性別（常染色體）染色體上的突變基因（顯性）和一個正常基因的一個拷貝。因此，這種缺陷的遺傳類型是常染色體顯性遺傳，當給定基因（基因型）的等位基因組合交叉時，異常會在50％的後代中表現出來。

此外，突變可能是零星的，並且根據實踐，在80％的情況下，患有軟骨發育不全的孩子是由正常身高的父母所生。

風險因素

軟骨發育不良兒童出生的主要危險因素是遺傳。如果其中一位父母有這種缺陷，那么生病孩子的可能性估計為50％；父母雙方都存在這種異常-也有50％，但純合子軟骨發育不良的風險為25％，導致出生前或嬰兒早期死亡。

隨著父親的年齡（接近40歲以上），FGFR3基因發生新突變（從頭突變）的風險增加。

發病

在解釋軟骨發育不全的發病機理時，專家們強調了跨膜蛋白酪氨酸蛋白激酶（由FGFR3基因編碼）在調節生長板軟骨組織中的細胞（軟骨細胞）以及正常細胞的分裂，分化和凋亡中的重要性。骨骼的發展-成骨和骨礦化。

在胚胎髮育過程中，存在基因突變時，成纖維細胞生長因子3受體變得更加活躍。增強其功能會破壞細胞信號的傳遞以及該蛋白的細胞外部分與多肽成纖維細胞生長因子（FGF）的相互作用。結果，發生故障：軟骨組織細胞的增殖階段變短，並且它們的分化開始早於規定的時間。所有這些都會導致顱骨的不正確形成和融合以及骨骼的發育不良-長骨的減少，並伴有明顯的矮小或侏儒症。

三分之二的侏儒症病例與軟骨發育不全有關。

症狀 軟骨發育不全

骨骼異常生長導致軟骨發育不良的臨床症狀如下：

• 身材矮小（不成比例的侏儒症），成人平均身高為123-134厘米； 
• 縮短近端下肢和上肢，軀幹尺寸相對正常；
• 手指和腳趾縮短；
• 頭部增大（宏或巨頭畸形）； [3]
• 特定的面部特徵，包括額頭突出和麵部中部發育不全-鼻樑凹陷。
• 狹窄的顱頸交界處。一些患有軟骨發育不全的嬰兒在出生後的第一年就死於與顱頸交界處有關的並發症。人口研究表明，如果不進行評估和乾預，這種死亡的額外風險可能高達7.5％。 [4]
• 中耳功能障礙通常是一個問題[5]，如果治療不當，可能會導致傳導性聽力喪失，嚴重程度足以乾擾言語發展。超過一半的孩子需要壓力均衡管。 [6] 總體而言，約40％的軟骨發育不全者的功能性聽力損失明顯。儘管聽力損失和表達性言語問題之間的聯繫強度令人懷疑，但表達性語言的發展通常也被延遲。
• 軟骨發育不全的患者腿部彎曲非常普遍。超過90％的未經治療的成年人有一定程度的彎曲。[7] 敬拜實際上是一個複雜的畸形，它是由側向傾斜，脛骨內部扭轉和動態膝關節不穩共同導致的。 [8]

軟骨發育不全的嬰兒的特徵是肌張力低下，因此，他們後來開始學習運動和步行技巧。智力和認知能力不受這種發育障礙的影響。 [9], [10]

後果和並發症

對於這種類型的遺傳性骨軟骨發育不良，具有以下並發症和後果：

• 耳部反复感染；
• 阻塞性睡眠呼吸暫停;
• 腦積水;
• 咬合不良和牙齒扭曲：
• 步態變化導致腿部畸形（內翻或外翻）；
• 腰椎肥大的 脊柱前凸 或其彎曲（胸腰椎後凸或腰椎側彎）-行走時有背痛；
• 關節痛（由於骨骼放置不當或神經根受壓）；
• 椎管狹窄和脊髓受壓；在成年期最常見的醫學主訴是涉及L1-L4的症狀性椎管狹窄。症狀從間歇性，可逆性運動誘發c行到嚴重的，不可逆的腿功能和尿失禁損害。 [11] me行和狹窄可引起感覺（麻木，疼痛，沉重的感覺）和運動症狀（虛弱，絆腳，有限的耐力行走）。血管la行是站立和行走後血管腫脹引起的，休息時可完全逆轉。椎管狹窄是脊髓管的狹窄骨對脊髓或神經根的實際病變，其症狀是不可逆的。特定皮膚刀局部出現的症狀可能是特定神經根開口狹窄引起的。
• 減少胸腔區域，限制肺部生長並降低其功能（嚴重的呼吸急促形式）。在嬰儿期，一小部分患有軟骨發育不全的人患有限制性肺部疾病。小乳房和增加的胸部順應性共同導致肺容量減少和限制性肺疾病  [12]

其他骨科問題

• 關節無力。兒童時期大多數關節活動過度。通常，除了一些人的膝蓋不穩定外，這幾乎沒有影響。
• 盤狀半月板。這種新發現的結構異常可能導致某些人慢性膝關節疼痛。 [13]
• 關節炎。軟骨發育不全中的FGFR-3的組成性激活可以預防關節炎的發展。 [14]
• 黑棘皮病發生在大約10％的軟骨發育不全的人中。 [15]在這個人群中，這並不反映高胰島素血症或惡性腫瘤。

由FGFR3核苷酸1138的雙等位基因致病變體引起的純合子軟骨發育不良是一種嚴重的疾病，其放射學變化在質量上不同於軟骨發育不良。早期死亡是由於小胸部引起的呼吸衰竭和子宮頸狹窄引起的神經功能缺損[Hall 1988]。

診斷 軟骨發育不全

在大多數患者中，軟骨發育不全是根據特徵性臨床體徵和影像學檢查結果診斷的。在嬰兒或沒有某些症狀的嬰兒中，使用基因檢測（一種核型檢測）來進行準確的診斷 。 [16]

 使用分子遺傳學進行 產前診斷時，可以對羊水（羊水）或絨毛膜絨毛樣本進行測試。

 懷孕22週後可見胎兒超聲波軟骨缺損的跡象 -肢體縮短和典型的面部特徵。

儀器診斷還包括骨骼的X射線或 骨骼的超聲檢查。放射線照相證實了診斷的依據，例如顱骨大，枕孔狹窄，基部較小等。管狀小骨短，肋骨短；椎骨短而扁平；椎管狹窄，,骨翼縮小。

鑑別診斷

鑑別診斷為 垂體侏儒症（侏儒症），先天性脊柱骨贅和非典型增生，軟骨發育不全，Shereshevsky-Turner和Noonan綜合徵，假性軟骨發育不全。因此，假軟骨發育不良和軟骨發育不良的區別在於，侏儒症患者患有假軟骨發育不良，頭部和麵部特徵正常。

治療 軟骨發育不全

美國兒科學會遺傳學委員會提出了監測軟骨發育不良兒童健康的建議。這些建議僅作為指導，不能代替個人決策。最近的評論[Pauli＆Botto 2020]也包括指南的指導。有專門的診所來治療骨骼發育不良。他們的建議可能與這些一般建議略有不同。

建議包括（但不限於）以下內容。

腦積水。如果出現顱內壓升高的體徵或症狀（例如，頭部加速生長，font不斷鼓起，面部淺靜脈突出明顯增加，煩躁，嘔吐，視力改變，頭痛），則轉診至神經外科醫生是必要的。

假設軟骨發育不全的腦積水的病因是由於頸椎孔狹窄引起的顱內靜脈壓升高。因此，腦室腹膜分流是標準治療方法。但是，內鏡下第三腦室造口術在某些人中可能是有益的， [17]這暗示了其他機制，例如由於顱頸狹窄所致的腦室出口阻塞，可能是有價值的。 [18]

顱頸交界處變窄。枕下減壓的最佳預測因素是：

• 下肢反射亢進或陣攣
• 多導睡眠圖上的中央性呼吸不足
• 通過顱頸交界的計算機斷層掃描確定的大孔的大小的減少，並與兒童軟骨發育不全的正常人比較。 [19]
• 脊髓壓迫和/或T 2加權信號異常的跡象；最近建議將其作為決定工作時應考慮的另一個因素。 

如果有明顯的症狀性壓迫跡象，則應緊急聯繫小兒神經外科醫生進行減壓手術。 [20]

阻塞性睡眠呼吸暫停。治療可能包括以下內容：

• 腺扁桃體切除術
• 氣道正壓
• 氣管切開術在極端情況下
• 減輕體重

這些干預措施可以改善睡眠障礙，並改善神經功能。 [21]

在少數情況下，如果梗阻嚴重到足以進行氣管切開術，可以採用使中面部前進的手術來緩解上呼吸道梗阻。 [22]

中耳功能障礙。如有必要，應積極治療頻繁的中耳感染，中耳持續積液以及隨後的聽力喪失。推薦使用長效管，因為它們通常需要長達七八年的年齡。 [23]

如果在任何年齡出現問題，建議採用適當的治療方法。

身材矮小。許多研究已經評估了生長激素（GH）治療作為短時軟骨發育不良的可能治療方法。 [24]

通常，這些序列和其他序列顯示出初期的增長加速，但其影響會隨著時間而降低。

平均而言，您可以預期成人的身高僅增加約3厘米。 

使用某些技術延長肢體延長仍然是某些選擇。您可以將身高增加到30-35厘米， [25] 並發症很常見，而且很嚴重。

儘管有些人提倡早在六至八歲時執行這些程序，但許多兒科醫生，臨床遺傳學家和倫理學家都提倡推遲此類手術，直到年輕人可以參加知情決定為止。

至少在北美，只有一小部分受影響的人選擇接受延長的肢體延長。美國小人物醫務諮詢委員會發表了有關使用延長肢體延長的聲明。

肥胖。預防肥胖的措施應在兒童早期開始。肥胖症的標準療法應該對軟骨發育不全的人有效，儘管熱量需求較低。 [26]

應使用特定於軟骨發育不全的標準體重和身高體重網格來跟踪進度。重要的是要注意，這些曲線不是理想的重量-高度曲線。它們是從軟骨發育不良的人的數千個數據點獲得的。

已經為16歲及以下的兒童制定了體重指數（BMI）標準。 [27]對於患有軟骨發育不良的成年人，BMI尚未標準化；與BMI曲線比較平均高度會得出錯誤的結果。 [28]

內翻畸形。熟悉軟骨發育不良的醫生或整形外科醫生建議進行年度骨科隨訪。公佈手術標準。 [29]

進行性症狀性彎曲的存在需要轉診至足病醫生。沒有症狀的內翻畸形通常不需要手術矯正。可以選擇各種干預措施（例如，使用八塊鋼板進行引導生長，外翻截骨術和旋後截骨術）。沒有對照研究比較治療方案的結果。

脊柱後凸。軟骨發育不全的嬰兒通常會發展為後凸畸形。可以使用一種協議來防止固定角度後凸畸形的發生，包括避免向後彎曲嬰兒推車，鞦韆和攜帶。反對在沒有支持的情況下開會的理事會；抱著嬰兒時要始終施加背壓。

• 畸形和行走後，大多數兒童的脊柱後凸改善或消失。 [30]
• 在軀幹力量增強並開始走路後沒有自發緩解的兒童中，固定通常足以防止胸腰椎後凸持續。 [31]
• 如果嚴重的後凸畸形持續存在，可能需要進行脊柱手術以預防神經系統並發症。 [32]

椎管狹窄。如果出現嚴重的椎管狹窄徵象和/或症狀，則需要緊急轉診給外科專家。

通常建議進行廣泛的椎板切除術。手術的相關性取決於水平（例如，胸椎或腰椎）和狹窄程度。症狀發作後，患者比先前接受手術的患者俱有更好的預後和功能改善 [33]

免疫。軟骨發育不良並不能排除所有常規疫苗接種。考慮到呼吸風險增加，DTaP，肺炎球菌和流感疫苗尤為重要。

適應性需求。由於增長緩慢，因此必須改變環境。在學校，這可能包括凳子，降低的電燈開關，適當高度的洗手間或其他出入通道，下層書桌以及椅子前的腳凳。在緊急情況下，所有兒童都應能夠獨自離開建築物。小手和韌帶薄弱會使精細的運動技能變得困難。適當的修改包括使用較小的鍵盤，較重的筆尖和較平滑的書寫表面。大多數孩子必須擁有IEP或504。

幾乎總是需要踏板擴展。還可能需要對工作區進行修改，例如較低的書桌，較小的鍵盤，台階和廁所入口。

社會化。由於與軟骨發育不良相關的身材矮小，病患及其家人可能難以社交和適應學校生活。

美國小人物公司（LPA）等支持小組可以通過同伴支持（例如）和社會意識計劃幫助家庭解決這些問題。

通過國家時事通訊，研討會和講習班，可以獲得有關就業，教育，殘疾人權利，收養小孩，醫療問題，適當的衣服，適應性住宿和養育子女的信息。

沒有可以治愈這種先天性畸形的藥物以及非藥物製劑。

最常用的理療方法；可能還需要治療腦積水（旁路移植術或內窺鏡腦室造口術），肥胖， [34]睡眠呼吸暫停， [35]中耳感染或椎管狹窄。

在某些診所中，孩子五到七歲之後，他們會接受外科手術治療：在三到四個階段中，通過手術和特殊的骨科器械，拉長小腿，大腿甚至肱骨的骨頭或矯正畸形。每個持續時間長達6-12個月...

研究階段療法

C型利鈉肽類似物的引入正在進行臨床試驗。早期結果顯示，它對軟骨發育不良的兒童具有良好的耐受性，並導致從基線開始的生長速率增加（試驗部位）。 [36]綴合的C型利鈉尿肽目前也處於臨床試驗中（試驗сайт испытаний部位）。 [37]其他考慮因素包括酪氨酸激酶抑制[38]，美克利嗪[39]和可溶性重組人FGFR3誘餌。 [40]

在美國和歐洲的臨床試驗註冊中心中的Clinicaltrials.gov上搜索有關多種疾病和狀況的臨床試驗的信息。

預防

唯一的預防措施是 對先天性疾病進行產前診斷。 [41]， [42]

預測

軟骨發育不全的人能活多久？平均預期壽命要短10年左右。

由於骨組織和關節的病理變化導致自我保健和活動受限，因此，患有這種診斷的兒童將獲得殘疾人的身份。從長遠來看，大多數患者的預後正常，但是隨著年齡的增長，患心髒病的風險會增加。 [43]