多囊卵巢综合征

多囊卵巢综合征是一种多因素异质性病理，其特征包括月经周期紊乱、慢性无排卵、雄激素血症、卵巢囊性改变和不孕症。多囊卵巢综合征的特征包括中度肥胖、月经不调或闭经，以及雄激素过多的症状（多毛症、痤疮）。卵巢通常含有多个囊肿。诊断基于妊娠试验、激素水平以及排除男性化肿瘤的检查。治疗以对症治疗为主。

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流行病學

多囊卵巢综合征在育龄妇女中的发病率为8-15%，在不孕症原因中发病率为20-22%，在内分泌性不孕症中发病率为50-60%。

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原因 多囊卵巢综合征

多囊卵巢综合征是一种常见的生殖系统内分泌疾病，发病率为5-10%。其特征是无排卵和病因不明的雄激素过量。卵巢大小可能正常，也可能增大，包膜光滑增厚。卵巢通常含有许多直径26毫米的小卵泡囊肿；有时也会出现含有闭锁细胞的大囊肿。雌激素水平升高会增加子宫内膜增生的风险，最终导致子宫内膜癌。雄激素水平通常升高，会增加代谢综合征和多毛症的风险。

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發病

多囊卵巢综合征 (PCOS) 患者雄激素和雌激素代谢异常，雄激素合成受损。该疾病伴有血清雄激素（例如睾酮、雄烯二酮、硫酸脱氢表雄酮和脱氢表雄酮-S）浓度升高。但有时可以测得正常的雄激素水平。

PCOS 还与胰岛素抵抗、高胰岛素血症和肥胖有关。高胰岛素血症还可能导致性激素结合球蛋白 (SHBG) 合成受到抑制，进而可能增强雄激素特征。

此外，多囊卵巢综合征（PCOS）的胰岛素抵抗与脂联素有关，脂联素是一种由脂肪细胞分泌的激素，可以调节脂质代谢和血糖水平。

雄激素水平升高伴随垂体前叶分泌的促黄体生成素 (LH) 刺激作用增强，从而促进卵巢卵泡膜细胞生长。这些细胞反过来又会增加雄激素（睾酮、雄烯二酮）的合成。由于促卵泡激素 (FSH) 水平相对于 LH 水平下降，卵巢颗粒细胞无法将雄激素芳香化为雌激素，导致雌激素水平下降，进而导致无排卵。

一些证据表明患者的细胞色素 P450c17,17-羟化酶功能受损，从而抑制雄激素的生物合成。

多囊卵巢综合征是一种遗传异质性综合征。对多囊卵巢综合征（PCOS）家族成员的研究证实了其为常染色体显性遗传。近期，PCOS与肥胖之间存在遗传关联。FTO基因的变异（rs9939609，该变异导致普遍肥胖）与PCOS的易感性显著相关。2p16基因座（2p16.3、2p21和9q33.3）的多态性与多囊卵巢综合征相关，以及编码黄体生成素（LH）和人绒毛膜促性腺激素（hCG）受体的基因也已被鉴定。

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症狀 多囊卵巢综合征

多囊卵巢综合征的症状始于青春期，并随着时间的推移而减轻。初潮后一段时间内月经规律可排除多囊卵巢综合征的诊断。检查通常发现大量宫颈粘液（反映雌激素水平高）。如果女性出现至少两种典型症状（中度肥胖、多毛、月经不调或闭经），则可怀疑患有多囊卵巢综合征。

最常见的临床症状组合是：

• 月经周期紊乱（月经稀发、功能失调性子宫出血、继发性闭经）；
• 无排卵；
• 不孕不育；
• 多毛症；
• 脂肪代谢紊乱（肥胖和代谢综合征）；
• 糖尿病;
• 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征。

形式

传统上，多囊卵巢综合征可分为以下几种类型：

• 中心起源；
• 肾上腺发生；
• 卵巢发生。

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診斷 多囊卵巢综合征

诊断基于排除妊娠（妊娠试验）并检测血清中的雌二醇、促卵泡激素 (FSH)、促甲状腺激素 (TSH) 和催乳素。确诊需通过超声检查，超声检查可显示卵巢内有超过10个卵泡；这些卵泡通常位于卵巢周围，形似一串珍珠。如果发现卵巢内有卵泡且伴有多毛症，则应检测睾酮和脱氢表雄酮 (DHEAS) 水平。病理水平评估方法与闭经相同。

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病史和体格检查

通过仔细收集病史，明确多囊卵巢综合征的遗传因素。体检时，通过计算体重指数和腰臀比（正常≤0.8）来诊断超重和肥胖。

多囊卵巢综合征的特点是临床和实验室症状的多态性。

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多囊卵巢综合征的特殊诊断方法

在出现月经样反应的3至5天，必须进行激素检查：检测血液中的LH、FSH、催乳素、睾酮以及肾上腺雄激素（脱氢表雄酮（DHEAS）和17-羟孕酮）水平。多囊卵巢综合征的特征是LH/FSH指数升高至2.5-3（由于LH水平升高）和雄激素过多症。

为了明确雄激素过多症的来源，需要进行促肾上腺皮质激素（ACTH）试验，以鉴别诊断由肾上腺21-羟化酶基因突变引起的雄激素过多症（诊断肾上腺生殖器综合征的隐匿性和潜在性）。方法：上午9点，从肘静脉抽血，然后肌肉注射1毫克速达芬长效制剂，9小时后再次抽血。测定两组血液中的皮质醇和17-羟孕酮浓度，然后使用特殊公式计算系数，该系数的值不应超过0.069。在这些情况下，测试结果为阴性，表明女性（或男性）不是21-羟化酶基因突变的携带者。

苯海拉明试验用于检测中枢性多囊卵巢综合征 (PCOS) 以及使用神经递质药物治疗的可能性。试验方法：首先测定血液中 LH 和睾酮的初始浓度，然后服用苯海拉明，每日 3 次，每次 1 片，连续 3 天，之后再次测定血液中这些激素的浓度。如果 LH 和睾酮水平下降，则试验结果为阳性。

• 生殖器超声检查可发现卵巢增大（10 cm3^或更大）、多个直径达 9 毫米的卵泡、卵巢基质增厚、囊膜增厚。

• 此外，如果怀疑存在胰岛素抵抗，则进行葡萄糖耐量测试以确定运动前后的胰岛素和葡萄糖水平。
• 如果怀疑是肾上腺来源的多囊卵巢综合征，建议进行遗传咨询和HLA基因分型。
• 子宫输卵管造影。
• 腹腔镜检查。
• 评估配偶精子的生育能力。

2015年11月，美国临床内分泌学会 (AACE)、美国内分泌学会 (ACE) 和雄激素过量及多囊卵巢综合征 (PCOS) 协会发布了新的 PCOS 诊断指南。这些指南如下：

1. PCOS 的诊断标准必须包括以下三个标准之一：慢性无排卵、临床高雄激素血症和多囊卵巢疾病。
2. 除临床发现外，还应测量血清 17-羟孕酮和抗苗勒氏管激素水平来诊断 PCOS。
3. 游离睾酮水平在检测雄激素过量方面比总睾酮水平更敏感。

鑑別診斷

与其他疾病进行鉴别诊断，其中也观察到月经周期紊乱，雄激素过多症和不孕症：肾上腺生殖器综合征，肾上腺和卵巢肿瘤，伊森科-库欣综合征。

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治療 多囊卵巢综合征

对于无排卵月经周期的女性（有闭经或月经不规律病史，且无孕激素产生的证据），无多毛症，且无怀孕愿望的女性，可给予间歇性孕激素（例如，每天口服一次甲羟孕酮 5 至 10 毫克，每月 10 至 14 天，持续 12 个月）或口服避孕药，以减少子宫内膜增生和癌症的风险，并降低循环雄激素水平。

患有多囊卵巢综合征、无排卵周期、多毛且无妊娠计划的女性，治疗旨在减少多毛并调节血清睾酮和脱氢表雄酮 (DHEAS) 水平。有妊娠计划的女性需接受不孕症治疗。

多囊卵巢综合征不孕症的治疗分为两个阶段：

• 第一阶段——准备阶段；
• 第 2 阶段——排卵刺激。

准备阶段的治疗取决于多囊卵巢综合征的临床和发病形式。

• 对于多囊卵巢综合征和肥胖症，建议开具有助于降低胰岛素抵抗的药物：首选药物是二甲双胍，口服 500 毫克，每日 3 次，持续 3-6 个月。
• 对于卵巢型多囊卵巢综合征和高 LH 水平，使用药物有助于降低下丘脑-垂体系统对完全抑制卵巢功能的敏感性（血清雌二醇水平 < 70 pmol/l）：
  • 布舍瑞林喷雾，从月经周期的第 21 天或第 2 天开始，每天 3 次，每次每鼻孔 150 微克，疗程 1-3 个月，或
  • 从月经周期的第 21 天或第 2 天开始，每 28 天肌肉注射布舍瑞林 3.75 mg，疗程 1-3 个月，或
  • 从月经周期的第 21 天或第 2 天开始，每 28 天皮下注射亮丙瑞林 3.75 mg，疗程 1-3 个月，或
  • 曲普瑞林皮下注射3.75mg，每28天一次，或从月经周期的第21天或第2天开始每天0.1mg一次，疗程1-3个月。

原则上，从月经周期第21天或第2天开始使用GnRH激动剂并不重要，但最好从第21天开始使用，因为在这种情况下不会形成卵巢囊肿。如果从周期第2天开始使用，GnRH激动剂的作用机制中，激活期先于抑制期，与周期的卵泡期相吻合，可能导致卵巢囊肿的形成。

替代药物：

• 炔雌醇/地诺孕素口服 30 mcg/2 mg，每日一次，从月经周期的第 5 天到第 25 天，疗程 3-6 个月或
• 炔雌醇/醋酸环丙孕酮口服 35 mcg/2 mg，从月经周期的第 5 天到第 25 天每天一次，疗程 3-6 个月。
• 在肾上腺型多囊卵巢综合征中，需要使用糖皮质激素药物：
  • 地塞米松口服0.25-1毫克，每日一次，疗程3-6个月，或
  • 甲泼尼龙口服 2-8 mg，每日一次，疗程 3-6 个月，或
  • 口服泼尼松龙2.5～10mg，每日1次，疗程3～6个月。
• 对于中枢型多囊卵巢综合征，使用抗惊厥药：
  • 苯海拉明1片，每日1-2次口服；
  • 卡马西平口服100毫克，每日2次，疗程3-6个月。

在第二阶段，进行排卵刺激。

药物的选择及其给药方案需综合考虑临床和实验室数据。在促排卵期间，需对促排卵周期进行仔细的超声检查和激素监测。

未经超声监测，任何药物均不宜诱导排卵。卵巢内囊性结构直径> 15 毫米，子宫内膜厚度> 5 毫米时，不宜开始促排卵治疗。

对于患病时间较短、雌激素水平充足（血清雌二醇 < 150 pmol/l）且 LH 水平较低（> 15 IU/l）的年轻女性，可以使用克罗米芬进行排卵诱导。

克罗米芬的给药方式为从月经周期的第 5 天到第 9 天，每天同一时间口服 100 毫克，每日一次。

在月经周期的第10天进行一次常规超声检查，评估优势卵泡的直径和子宫内膜厚度。检查每隔一天进行一次，在排卵期则每天进行一次。重要的不是月经周期的日期，而是领先卵泡的大小：如果其直径超过16毫米，则需要每天进行超声检查，直到其达到20毫米。

替代治疗方案（具有明显的抗雌激素作用）：

方案一：

• 口服克罗米芬 100 毫克，每日 1 次，从月经周期的第 5 天到第 9 天，每天同一时间服用 +
• 月经周期第 10 至 15 天，每日口服炔雌醇 (EE) 50 微克，每日 2 次，或
• 月经周期第10至15天，每日2次口服雌二醇2毫克。

方案二：

• 口服克罗米芬 100 毫克，每日 1 次，从月经周期的第 3 天到第 7 天，每天同一时间服用 +
• 从月经周期的第 7 至 8 天开始，每天同一时间肌肉注射 75 至 150 IU 促性腺激素，或
• 从月经周期的第7-8天开始，每天同一时间肌肉注射促卵泡激素α75-150IU。

以下情况不宜使用克罗米芬柠檬酸盐进行促排卵：

• 雌激素水平低下（血清雌二醇水平<150 pmol/l）；
• 在使用 GnRH 激动剂进行初步准备后（由于下丘脑-垂体-卵巢系统敏感性降低，导致雌激素水平低下）；
• 适用于高龄育龄妇女，病史较长，且血清LH水平较高（> 15 IU/L）。在重复刺激疗程中，不宜将克罗米芬剂量增加至150毫克/天，因为这会增加外周抗雌激素的负面作用。

不建议进行连续3个以上疗程的克罗米芬刺激；如果治疗无效，应使用促性腺激素。

如果克罗米芬刺激后卵泡生成不足，外周抗雌激素作用明显，或雌激素饱和度不足，则可使用促性腺激素促排卵。年轻患者和生育年龄晚期患者均可使用促性腺激素促排卵。

首选药物：

• 从月经周期第3-5天开始，肌肉注射促性腺激素150-225 IU，每天1次，疗程7-15天或
• 从月经周期第3～5天开始肌肉注射尿促卵泡激素150～225IU，每日1次，疗程7～15天。

替代药物（针对罹患卵巢过度刺激综合征的高风险）：

• 促卵泡激素α，100-150 IU，每日一次，于月经周期第3-5天同时肌注，疗程7-15天。多囊卵巢综合征患者，血清LH水平高（> 15 IU/L），可使用促性腺激素（GnRH类似物）诱导排卵。

首选药物：

• 从月经周期的第 21 天开始，每天 3 次在每个鼻孔喷洒 150 微克布舍瑞林，或
• 月经周期第21天肌肉注射布舍瑞林3.75毫克一次；
• 月经周期第21天皮下注射亮丙瑞林3.75毫克一次；
• 曲普瑞林皮下注射 3.75 mg，在月经周期的第 21 天注射一次，或从月经周期的第 21 天起每天注射 0.1 mg +
• 从下一个月经周期的第2-3天起，每天肌肉注射促性腺激素225-300IU，每日1次。

替代药物（针对罹患卵巢过度刺激综合征的高风险）：

• 从月经周期第 2 至 3 天开始，每天肌肉注射 150 至 225 IU 促性腺激素，或
• 促卵泡激素α肌肉注射150-225 IU，每天一次，从月经周期的第2-3天开始，同时+
• 从使用促性腺激素的第 5 至 7 天开始（当优势卵泡达到 13 至 14 毫米大小时），每天一次皮下注射 0.25 毫克加尼瑞克；
• 从使用促性腺激素的第 5 至 7 天开始（当优势卵泡达到 13 至 14 毫米大小时），每天一次皮下注射 0.25 毫克西曲瑞克。

诱导晚育年龄患者（卵巢对促性腺激素药物的反应较弱）排卵。

首选药物：

• 月经周期第3至5天，肌肉注射促性腺激素225 IU，每日1次，同时+
• 从月经周期的第二天开始，每天一次皮下注射曲普瑞林 0.1 毫克。

替代药物：

• 从月经周期第二天开始，每天皮下注射曲普瑞林 0.1 mg +
• 从月经周期的第3天至第5天，每天一次肌肉注射促卵泡激素α 200-225 IU。

在所有使用促性腺激素的方案中，促性腺激素剂量的合理性取决于卵泡的生长速度（通常为2毫米/天）。卵泡生长缓慢时，剂量增加75国际单位；卵泡生长过快时，剂量减少75国际单位。

在所有方案中，如果有成熟的卵泡，尺寸为 18-20 毫米，子宫内膜厚度至少为 8 毫米，则停止治疗，并以 10,000 IU 的单剂量肌肉注射人绒毛膜促性腺激素。

确认排卵后，支持周期的黄体期。

首选药物：

• 地屈孕酮口服10毫克，每日1-3次，疗程10-12天或
• 黄体酮口服100毫克，每日2-3次；或阴道给药100毫克，每日2-3次；或肌肉注射250毫克，每日1次，疗程10-12天。替代药物（无卵巢过度刺激症状时）：
• 黄体期第3.5天和第7天，肌肉注射人绒毛膜促性腺激素1500～2500IU，每日一次。

用于治疗多囊卵巢综合征（PCOS）的其他药物：

• 抗雄激素（例如螺内酯、亮丙瑞林、非那雄胺）。
• 降血糖药物（例如二甲双胍、胰岛素）。
• 选择性雌激素受体调节剂（例如，柠檬酸克罗米芬）。
• 痤疮药物（例如过氧化苯甲酰、维甲酸乳膏（0.02-0.1%）/凝胶（0.01-0.1%）/溶液（0.05%）、阿达帕林乳膏（0.1%）/凝胶（0.1%、0.3%）/溶液（0.1%）、红霉素 2%、克林霉素 1%、磺胺甲噁唑钠 10%）。

治疗的副作用

使用克罗米芬时，大多数患者会出现外周抗雌激素作用，表现为子宫内膜生长滞后于卵泡生长，以及宫颈粘液量减少。使用促性腺激素，尤其是人绝经期促性腺激素（促性腺激素），可能会引发卵巢过度刺激综合征 (OHSS)；使用重组促卵泡激素 (FSH)（促卵泡激素α）时，卵巢过度刺激综合征的风险较低。使用含有促性腺激素释放激素激动剂（曲普瑞林、布舍瑞林、亮丙瑞林）的方案时，卵巢过度刺激综合征的风险会增加，并且使用促性腺激素释放激素激动剂可能引起雌激素缺乏的症状——潮热、皮肤和黏膜干燥。

預測

多囊卵巢综合征不孕症治疗的有效性取决于疾病过程的临床和激素特征、女性的年龄、准备治疗的充分性以及促排卵方案的正确选择。

30%病史较短的年轻女性，经过预先治疗后，无需诱导排卵即可妊娠。

克罗米芬促排卵的有效性每位女性不超过30%；40%的多囊卵巢综合征患者对克罗米芬有抵抗力。

使用促性腺激素和尿促卵泡激素可使 45-50% 的女性怀孕，但这些药物会增加患卵巢过度刺激综合征的风险。

最有效的方案是使用促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂，它可以避免“寄生”性黄体生成素（LH）峰值：每位女性最多可避免60%的妊娠。然而，使用这些药物时，并发症的风险最高——严重的卵巢过度刺激综合征和多胎妊娠。使用促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂的效果同样出色，但不会提高卵巢过度刺激综合征的风险。

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