宫颈癌

宫颈癌在正常上皮存在的情况下极为罕见。发育不良和/或癌前病变是该疾病的常见前兆。宫颈癌是全球女性第三大常见恶性肿瘤，并且仍然是发展中国家女性死亡的主要原因。

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流行病學

宫颈癌造成的死亡人数每年都在下降，但在发展中国家，该疾病每年仍导致 46,000 名 15-49 岁女性和约 109,000 名 50 岁以上女性死亡。

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原因 宫颈癌

人乳头瘤病毒（HPV）是导致宫颈癌的主要原因。

HPV是一类异质性病毒，其DNA为闭合环状双链。病毒基因组由6种蛋白（E1、E2、E3、E4、E6和E7）编码，这些蛋白起调节蛋白的作用，以及两种近期发现的蛋白（L1和L2），它们构成病毒衣壳。

目前已知的HPV基因型约有115种。全球超过90%的宫颈癌病例是由8种HPV型别引起的：16、18、31、33、35、45、52和58。其中，16、18和45这三种型别导致94%的宫颈腺癌。

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風險因素

• 乳头瘤病毒感染的类型和持续时间。
• 免疫力下降（例如营养不良、免疫抑制和 HIV 感染）。
• 环境因素（例如吸烟和维生素缺乏）。
• 常规筛查机会不多。
• 首次性交年龄较小且性伴侣数量较多。

遗传易感性

几类基因的遗传变异与宫颈癌相关。肿瘤坏死因子 (TNF) 参与细胞凋亡的启动，其中 TNFa-8、TNFa-572、TNFa-857、TNFa-863 和 TNF G-308A 基因与较高的发病率相关。TP53 基因的多态性与 HPV 感染的发病率增加有关，而 HPV 感染往往会转化为宫颈癌。

3p21 染色体上的趋化因子受体 2 (CCR2) 基因和 10q24.1 染色体上的 Fas 基因也可能影响宫颈癌的遗传易感性，可能是通过削弱对 HPV 的免疫反应。

Casp8 基因（也称为 FLICE 或 MCH5）在启动子区具有多态性，与降低宫颈癌风险有关。

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症狀 宫颈癌

宫颈癌最常见的症状是：

• 异常阴道出血。
• 阴道不适。
• 阴道有难闻的气味和分泌物。
• 排尿障碍。

宫颈癌前病变（原位癌）是指宫颈上皮的整个层级均存在癌组织学征象，分层和极性丧失，但尚未侵袭至下层基质。原位癌处于动态平衡状态，即“代偿性”癌症。

宫颈癌前病变主要位于复层鳞状上皮和柱状上皮的交界处（年轻女性为宫颈外口区域，绝经前和绝经后为宫颈管区域）。根据细胞的结构特征，原位癌可分为两种类型：分化型和未分化型。分化型癌症的细胞具有成熟的能力，而未分化型癌症的特征是上皮层缺乏分层的迹象。

宫颈癌前病变的症状通常没有特异性。部分病例可出现下腹疼痛、白带增多、生殖道血性分泌物。

微浸润宫颈癌是一种相对代偿且侵袭性较低的肿瘤，处于上皮内癌和浸润性癌症之间的中间位置。

微癌与原位癌一样，是恶性过程的临床前形式，因此没有特定的临床症状。

浸润性宫颈癌的主要症状是疼痛、出血和白带。疼痛局限于骶骨、腰部、直肠和下腹部。如果宫颈癌扩散，并累及宫旁组织和盆腔淋巴结，疼痛可能会放射至大腿。

生殖道出血是由于肿瘤损伤易受伤的小血管（出汗、排便、举重、阴道检查时）引起的

白带的性质为浆液性或血性，常有难闻的气味；白带的出现是由于肿瘤崩解时淋巴管开放所致。

癌症扩散至膀胱时，可出现尿频、尿急等症状。输尿管受压，可形成肾积水、肾积脓，最终发展为尿毒症。肿瘤扩散至直肠时，可出现便秘，粪便带黏液、血液，并可形成阴道直肠瘘。

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階段

• 0 期——癌前病变（原位癌）。
• 1a 期 - 肿瘤局限于宫颈，且侵入基质不超过 3 毫米（肿瘤直径不超过 1 厘米）- 微浸润癌
• 1b 期 - 肿瘤局限于宫颈，侵袭深度超过 3 毫米
• 2a 期 - 癌症已侵入阴道，但尚未扩散至阴道下三分之一处和/或扩散至子宫体
• 2b 期 - 癌症侵袭一侧或两侧的宫旁组织，但未扩散至盆壁
• 3a 期 - 癌症已侵袭阴道下三分之一处和/或子宫附件发生转移，但无区域转移
• 3b 期 - 癌症已侵袭盆腔壁一侧或两侧的宫旁组织和/或盆腔淋巴结出现区域性转移，和/或因输尿管狭窄而出现肾积水和肾脏无功能
• IVa 期——癌症已扩散至膀胱和/或直肠
• IVb 期 - 确定有骨盆外远处转移

根据 TNM 系统对宫颈癌进行国际分类（1989 年）

T - 肿瘤状况

• Tis - 原位癌
• T1 - 宫颈癌局限于子宫
  • T1a - 仅通过显微镜诊断出癌症
    • T1a1 - 微小基质浸润
    • T1a2 - 深度 < 5 毫米，水平 < 7 毫米
  • T1b - 肿瘤大于T1a2
• T2 - 扩散至子宫，但未扩散至盆壁或阴道下三分之一
  • T2a - 无宫旁组织损伤
  • T2b - 伴有宫旁组织损伤
• T3 - 阴道下三分之一受到影响或扩散至盆壁，肾积水
  • T3a - 阴道下三分之一受到影响
  • T3b-扩散至盆壁（肾积水）
• T4 - 膀胱粘膜、直肠受到影响，扩散至骨盆以外

N - 区域淋巴结

• NX——数据不足以评估区域淋巴结的状态
• N0 - 无区域淋巴结转移的迹象
• N1-转移至区域淋巴结

M - 远处转移

• Mx - 数据不足，无法确定远处转移
• M0-无转移迹象
• M1 - 有孤立的转移

診斷 宫颈癌

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宫颈癌前病变的诊断

诊断癌前病变的主要方法是阴道镜检查、细胞学和组织学检查。

• 阴道镜检查。癌前病变的特征是与非典型上皮和非典型血管相对应的变化。
• 细胞学检查。原位癌可发现严重发育不良和淋巴组织浸润的征象，以及非典型鳞状上皮细胞。
• 组织学检查可以检测出非典型上皮，而不会破坏基底膜的完整性，从而做出明确的诊断。

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微浸润宫颈癌的诊断

• 阴道镜检查。可观察到宫颈阴道部分以非典型上皮形式发生变化。
• 细胞学检查。微癌可诊断出明显的发育不良和细胞背景缺失的体征。
• 组织学检查。微量制备研究发现基底膜完整性遭到破坏，单个肿瘤细胞及其群体进入下层；恶性元素的侵袭不超过3毫米。

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浸润性宫颈癌的诊断

宫颈镜检查。患者的检查始于宫颈镜检查。为了防止损伤受肿瘤影响的器官，医生会使用勺形镜和举升器暴露宫颈。对于外生型宫颈癌，会发现红色块状结构，并伴有灰色坏死区域。

内生形式的特征是宫颈增大和增厚，外口区域溃疡。

阴道镜检查。外生型癌可见黄红色结构，周围血管轮廓清晰，呈螺旋状。内生型癌可见火山口状结构，边缘凹凸不平，底部呈疣状，表面覆盖有坏死肿块。

Schiller 测试对于宫颈癌的诊断并不具有特异性，因为它只能区分宫颈阴道部分的正常区域和病理改变区域。

阴道显微镜检查有助于确定细胞及其细胞核的多态性，细胞成分排列紊乱。细胞学检查可发现大量非典型细胞。

宫颈活检组织学检查在恶性病变的诊断中至关重要。病理形态学检查的准确性取决于取材方法。因此，活检应在阴道镜检查下有针对性地进行。

宫颈癌转移及其诊断。宫颈癌转移主要通过淋巴系统进行；在疾病的晚期，癌症扩散的淋巴途径可能与血行途径相结合。淋巴造影、排泄性尿路造影、直肠镜检查、计算机断层扫描和核磁共振波谱可用于检测宫颈癌转移。

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治療 宫颈癌

宫颈癌的治疗根据疾病的分期而有所不同：

• 0期：原位癌（0期）——局部治疗，激光消融，冷冻手术，切除病理区域；首选手术切除病理区域。
• IA1 期：IA1 期的首选治疗方法是手术；全子宫切除术、根治性子宫切除术和锥切术。
• IA2、IB、IIA 期：对于 IB 或 IIA 期患者，可行外照射近距离放射治疗和根治性子宫切除术及盆腔淋巴结清扫术；对于 IB 或 IIA 期患者，可行根治性阴道气管切除术和盆腔淋巴结清扫术。
• IIB、III 或 IVA 期：采用顺铂进行化疗和放疗。
• IVB期及复发性癌症：姑息个体化治疗；放射治疗用于止血、减轻疼痛；多发性转移灶采用全身化疗。

宫颈癌前病变的治疗

宫颈癌前病变患者的首选治疗方法是锥形电切术。根治性手术（即子宫切除术）的适应症包括：

1. 年龄超过50岁；
2. 肿瘤主要位于宫颈管内；
3. 常见的间变型，会长入腺体；
4. 先前锥切术中切除的标本中不存在无肿瘤细胞的区域；
5. 无法进行广泛切除；
6. 癌前病变与生殖器官其他疾病同时存在，需要手术干预；
7. 肿瘤复发。

如果有手术治疗的禁忌症，则进行腔内伽马射线照射。

微浸润宫颈癌的治疗

治疗微小癌的首选方法是筋膜外子宫切除术，如果存在手术干预（宫腔内治疗）的禁忌症。广泛性锥切术用于治疗癌前病变，适用于以下适应症：

1. 年龄在40岁以下；
2. 早期基质浸润（最深 1 毫米）；
3. 活检远端区域没有肿瘤细胞；
4. 高度分化的癌症仅限于宫颈外口；
5. 动态、临床、细胞学和阴道镜控制的可能性。

浸润性宫颈癌的治疗

• 1b期 - 两种方案的联合治疗：远程或腔内照射，随后扩大子宫及附件切除术；或扩大子宫切除术，随后进行远程伽玛射线治疗。若存在手术干预禁忌症，则可采用联合放射治疗（远程和腔内照射）。
• 第 2 阶段 - 在大多数情况下，采用联合放射方法；对于无法完全进行放射治疗的患者，以及肿瘤局部扩散的程度允许进行根治性手术干预的患者，则需要进行手术治疗。
• 第 3 阶段 - 放射疗法与一般强化和排毒治疗相结合。
• 第 4 阶段-对症治疗。

2014年8月，FDA批准贝伐单抗（Avastin）用于治疗晚期（转移性）宫颈癌。该药物获批用于与紫杉醇和顺铂或紫杉醇和拓扑替康进行联合化疗。

預防

1. 向女性进行系统的、科学的宣传，宣传定期体检以发现早期肿瘤的必要性。
2. 从30岁开始对女性进行预防性检查，包括阴道涂片细胞学检查。
3. 对患有宫颈潜在疾病的女性进行医学检查。

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預測

宫颈癌的预后因人而异，取决于肿瘤的形态结构和恶性肿瘤扩散的阶段。在适当的治疗措施下，微小癌患者的五年生存率为80-90%，I期宫颈癌患者的五年生存率为75-80%，II期患者的五年生存率为60%，III期患者的五年生存率为35-40%。

妊娠期宫颈癌患者的治疗。在选择针对妊娠期宫颈癌患者的治疗方案时，应考虑到妊娠会刺激恶性细胞的生长。

如果在妊娠早期发现癌前病变，则应终止妊娠，并进行宫颈强制刮除术和随后的宫颈锥切术；在妊娠中期和晚期，可通过动态阴道镜检查和细胞学检查维持妊娠直至预产期。

对于妊娠第一和第二期的Ib期和II期癌症，进行子宫连同附件的扩大切除术，然后进行放射治疗；在妊娠晚期，宫颈癌的治疗之前会进行剖宫产。

III 期癌症患者在妊娠前期和中期接受终止妊娠或子宫切除术，随后接受放射治疗；在妊娠晚期接受剖宫产、子宫切除术、联合放射治疗。

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