糖尿病多发性神经病变引起的疼痛

糖尿病性多发性神经病是糖尿病的常见并发症。糖尿病周围神经系统损伤最常见的类型是远端对称性感觉性多发性神经病和感觉运动性多发性神经病。这些类型的多发性神经病通常伴有疼痛综合征。糖尿病性多发性神经病是神经性疼痛最常见的病因。

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流行病學

据大多数作者称，糖尿病多发性神经病中疼痛综合征的发生率达到18-20%。

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發病

糖尿病性多发性神经病的发病机制复杂，涉及多种因素。糖尿病引起的高血糖导致细胞内山梨醇沉积、蛋白质过度糖基化、氧化应激等代谢紊乱，严重破坏神经元的结构和功能。内皮细胞也受到损伤，导致微血管功能障碍。由此产生的缺氧和缺血进一步激活氧化应激和神经损伤过程。神经营养因子的缺乏也被认为是糖尿病性多发性神经病的重要发病机制。

糖尿病性多发性神经病的疼痛机制主要被认为是负责疼痛感知的细小感觉纤维受损。外周和中枢敏化机制、受累神经异位灶产生冲动、钠通道过度表达等机制至关重要。

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症狀 糖尿病多发性神经病变疼痛

糖尿病性多发性神经病的疼痛综合征以阳性和阴性感觉现象相结合为特征。典型的症状是足部和小腿的刺痛和麻木感，夜间加剧。同时，患者可能会感到锐痛、刺痛、搏动痛和烧灼痛。一些患者会出现异常性疼痛和感觉过敏。以上所有疾病均归类为神经性疼痛的阳性感觉症状。阴性症状包括疼痛和温度感觉减退，这些症状在疾病的初始阶段表现为中度，局限于腿部远端，但随着疾病的进展，它们向近端扩散，并可能发生在手臂上。腱反射通常降低，肌无力仅限于足部肌肉。

糖尿病性非对称性神经病变较少见，其由神经外膜血管炎引起，并可能伴有疼痛。这种类型通常见于患有轻度糖尿病（通常甚至未确诊）的老年人。疼痛发生在下背部或臀部区域，并向下蔓延至一侧小腿。同时，患者可观察到同侧大腿和骨盆肌肉无力和变薄。患者通常恢复良好，但并非总是完全恢复。

糖尿病性胸腰椎神经根病的特征是受累神经根神经支配区域出现疼痛、皮肤感觉过敏和感觉减退。这种类型的糖尿病性多发性神经病常发生于糖尿病病史较长的老年患者，并且通常会延缓功能恢复。

血糖浓度显著升高（酮症酸中毒）时，可能出现急性疼痛性神经病变，表现为剧烈烧灼痛和体重下降。异常性疼痛和痛觉过敏非常明显，感觉和运动功能障碍较轻。

治療 糖尿病多发性神经病变疼痛

糖尿病性多发性神经病的治疗包括两个方面：减轻疼痛综合征的严重程度（对症治疗）和恢复受累神经的功能（病理治疗）。后者可使用硫辛酸、苯磷硫胺、神经生长因子、醛糖还原酶抑制剂、蛋白激酶C抑制剂等。病理治疗至关重要，在很大程度上决定了预后，但同时，它通常不会伴随快速的临床改善（需要长期反复疗程），并且对疼痛综合征几乎没有疗效，而疼痛综合征往往是降低患者生活质量的主要因素。因此，对于疼痛综合征患者，应同时进行对症治疗，旨在缓解神经性疼痛。

为了缓解糖尿病性多发性神经病变引起的神经性疼痛，人们采用了各种非药物疗法（腓神经手术减压、激光治疗、针灸、磁疗、生物反馈、经皮神经电刺激），但其有效性尚未得到证实，因此治疗的基础是药物疗法——抗抑郁药、抗惊厥药、阿片类药物和局部麻醉药。需要特别强调的是，单纯的镇痛药和非甾体抗炎药（NSAID）对神经性疼痛无效。

• 在抗抑郁药中，阿米替林（25-150毫克/天）最有效。建议从低剂量（10毫克/天）开始治疗，然后逐渐增加剂量。同时，阿米替林（以及其他三环类抗抑郁药）除了阻断去甲肾上腺素和血清素的再摄取外，还会阻断突触后m-胆碱受体、α1-肾上腺素受体和组胺受体，从而导致一系列不良反应（口干、窦性心动过速、便秘、尿潴留、意识模糊、记忆力减退、嗜睡、直立性低血压、头晕）。患有心脏病、青光眼、尿潴留或自主神经紊乱的患者应谨慎使用三环类抗抑郁药。在老年患者中，它们可能导致失衡和认知障碍。选择性血清素再摄取抑制剂副作用较少，但针对糖尿病性多发性神经病变引起的神经性疼痛患者（氟西汀、帕罗西汀）进行的临床试验显示，其疗效有限。近年来，其他类型的抗抑郁药，如文拉法辛和度洛西汀，已被证明有效。
• 第一代抗惊厥药在治疗神经性疼痛方面的有效性与其阻断钠通道和抑制突触前感觉神经元异位活动的能力有关。对于糖尿病性多发性神经病的疼痛形式，卡马西平在 63% 至 70% 的病例中有效，但其使用常常引起不良副作用（头晕、复视、腹泻、认知障碍）。许多研究表明使用苯妥英和丙戊酸时有积极的效果。第二代抗惊厥药在治疗糖尿病性多发性神经病方面的经验通常非常有限。关于托吡酯、奥卡西平、拉莫三嗪的有效性数据很少且相互矛盾。加巴喷丁和普瑞巴林已获得令人鼓舞的结果。普瑞巴林在治疗成人神经性疼痛方面的有效性已在 9 项对照临床试验中得到证实（给药时间最长为 13 周）。加巴喷丁和普瑞巴林的作用机制是基于与外周感觉神经元电位依赖性钙通道α2σ_亚基结合。这导致钙离子进入神经元减少，从而导致异位活动减少以及主要疼痛介质（谷氨酸、去甲肾上腺素和P物质）的释放减少。两种药物均耐受性良好。最常见的副作用是头晕（21.1%）和嗜睡（16.1%）。基于随机临床试验，提出了使用这些药物治疗神经性疼痛综合征的实用建议。加巴喷丁的处方剂量应为300毫克/天，并逐渐增加至1800毫克/天（如有必要，最高可达3600毫克/天）。普瑞巴林与加巴喷丁不同，其药代动力学呈线性。起始剂量为150毫克/天，如有需要，可在1周后增至300毫克/天。最大剂量为600毫克/天。
• 由于阿片类药物存在引发危险并发症以及精神和身体依赖的风险，其使用受到限制。这就是为什么它们并未广泛用于治疗糖尿病性疼痛性多发性神经病的原因。两项随机对照试验证明了曲马多（400 毫克/天）的有效性——该药物显著减轻了疼痛程度，并提高了社交和身体活动能力。曲马多对阿片类 μ 受体的亲和力较低，也是血清素和去甲肾上腺素再摄取的抑制剂。许多研究人员认为，曲马多滥用的可能性远低于其他阿片类药物。最常见的副作用是头晕、恶心、便秘、嗜睡和直立性低血压。为了降低副作用和依赖性风险，曲马多应从低剂量开始（50 毫克，每天 1-2 次）。如果有必要，每3-7天增加剂量（最大剂量 - 100毫克，每天4次，老年患者 - 300毫克/天）。
• 关于使用局部麻醉药（利多卡因贴剂）治疗糖尿病神经性疼痛的临床数据仅限于开放性研究。应当记住，局部应用麻醉药只能减轻应用部位的疼痛，即建议疼痛分布面积较小的患者使用。显然，更精确的局部麻醉药使用建议需要更多的对照研究。辣椒素是从红辣椒或辣椒荚中提取的局部麻醉药。人们认为辣椒素的作用机制是基于周围感觉神经末梢中 P 物质的消耗。在一项研究中，局部应用辣椒素（持续 8 周）可使疼痛严重程度减轻 40%。应当注意，首次使用辣椒素时，疼痛往往会加剧。最常见的副作用是辣椒素应用部位发红、灼热和刺痛。总体而言，考虑到循证医学标准，加巴喷丁或普瑞巴林可推荐作为治疗糖尿病性多发性神经病变疼痛综合征的一线药物。二线药物包括抗抑郁药（度洛西汀、阿米替林）和曲马多。实践经验表明，在某些情况下，合理的多药联合治疗是可取的。在这方面，最可接受的方案是抗惊厥药（加巴喷丁或普瑞巴林）、抗抑郁药（度洛西汀、文拉法辛或阿米替林）和曲马多的联合用药。

預防

预防多发性神经病发展的主要条件被认为是血糖正常，但并非所有情况下都能实现正常血糖，因此该疾病通常具有进行性病程。

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