中性粒细胞减少（粒细胞减少症、粒细胞减少症）

中性粒细胞减少症（粒细胞缺乏症、粒细胞减少症）是指血液中中性粒细胞（粒细胞）数量减少。严重的中性粒细胞减少症会增加细菌和真菌感染的风险和严重程度。感染症状可能不明显，但大多数严重感染都会伴有发热。诊断通过白细胞计数进行，但也必须确定中性粒细胞减少症的病因。发热提示存在感染，需要经验性广谱抗生素治疗。大多数情况下，使用粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子或粒细胞集落刺激因子治疗有效。

中性粒细胞是人体抵御细菌和真菌感染的主要防御机制。中性粒细胞减少症是指人体对此类感染的炎症反应无效。白人中性粒细胞（分叶中性粒细胞和带状中性粒细胞总数）的正常下限为1500/μl，黑人中略低（约为1200/μl）。

中性粒细胞减少症的严重程度与感染的相对危险度相关，分为轻度（1000-1500/μl）、中度（500-1000/μl）和重度（<500/μl）。当中性粒细胞计数降至500/μl以下时，内源性微生物菌群（例如，口腔或胃肠道）可能引起感染。当中性粒细胞计数降至200/μl以下时，炎症反应可能不存在。急性重度中性粒细胞减少症，尤其是在存在伴随因素（例如，癌症）的情况下，也会对免疫系统产生负面影响，并且易于发展为迅速致命的感染。皮肤和粘膜的完整性、组织血液供应和患者的能量状态都会影响感染并发症的风险。深部中性粒细胞减少症患者最常见的感染并发症是皮下组织炎症、肝脓肿、疖病和败血症。血管内导管和穿刺部位是感染的另一个危险因素，其中最常见的病原体是凝固酶阴性葡萄球菌和金黄色葡萄球菌。口腔炎、牙龈炎、肛周炎、结肠炎、鼻窦炎、甲沟炎和中耳炎较为常见。骨髓移植或化疗后长期中性粒细胞减少的患者，以及接受大剂量糖皮质激素治疗的患者，易发生真菌感染。

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中性粒细胞减少症的病因

急性中性粒细胞减少症（数小时或数天内发生）可能由中性粒细胞快速消耗、破坏或生成受损引起。慢性中性粒细胞减少症（持续数月至数年）通常由脾脏细胞生成减少或过度滞留引起。中性粒细胞减少症可分为原发性（由骨髓自身髓系细胞缺陷引起）和继发性（由影响骨髓髓系细胞的外部因素引起）。

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由于骨髓中髓系细胞或其前体细胞的成熟存在内在缺陷而导致的中性粒细胞减少症

这种类型的中性粒细胞减少症并不常见。周期性中性粒细胞减少症是一种罕见的常染色体显性遗传的先天性粒细胞生成障碍。其特征是外周中性粒细胞数量呈规律性、周期性波动。平均波动周期为21+3天。

严重先天性中性粒细胞减少症（Kostmann 综合征）是一种罕见疾病，偶尔发生，其特征是骨髓中早幼粒细胞阶段的髓系成熟中断，导致绝对中性粒细胞计数低于 200/μl。

慢性特发性中性粒细胞减少症是一组罕见且研究甚少的疾病，涉及髓系干细胞；红细胞和血小板谱系不受累。脾脏无肿大。慢性良性中性粒细胞减少症是慢性特发性中性粒细胞减少症的一个亚型，即使中性粒细胞计数低于200/μL，其他免疫功能仍保持完整；严重感染通常不常见，可能是因为有时感染后会产生足够的中性粒细胞。

中性粒细胞减少症也可能由罕见综合征（例如，先天性角化不良症、IB型糖原沉积症、Shwachman-Diamond综合征、Chediak-Higashi综合征）的骨髓衰竭引起。中性粒细胞减少症是骨髓发育不良（可能伴有骨髓巨幼细胞样改变）和再生障碍性贫血的特征性表现，也可能发生在异常丙种球蛋白血症和阵发性睡眠性血红蛋白尿症中。

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粒细胞缺乏症的症状

中性粒细胞减少症通常仅在感染发生时才会显现。发热通常是感染的唯一体征。患者可能出现局部症状，但通常较为轻微。因药物引起的超敏反应引起的中性粒细胞减少症患者可能出现发热、皮疹和淋巴结肿大。

部分慢性良性中性粒细胞减少症患者，中性粒细胞计数低于200/μL，可能没有严重的感染。周期性中性粒细胞减少症或严重先天性中性粒细胞减少症患者，在严重慢性中性粒细胞减少症期间，常出现口腔溃疡、口腔炎、咽喉炎、淋巴结肿大等症状。肺炎、败血症等常见。

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中性粒细胞减少症的分类

分类类别	病因
由于骨髓中髓系细胞或其前体细胞的成熟内在缺陷而导致的中性粒细胞减少症	再生障碍性贫血。 慢性特发性中性粒细胞减少症，包括良性中性粒细胞减少症。 周期性中性粒细胞减少症。 骨髓发育不良。 与异常丙种球蛋白血症相关的中性粒细胞减少症。阵发性睡眠性血红蛋白尿。 严重的先天性中性粒细胞减少症（Kostmann 综合征）。 综合征相关性中性粒细胞减少症（例如，先天性角化不良症、1B 型糖原累积病、Shwachman-Diamond 综合征）
继发性中性粒细胞减少症	酗酒。 自身免疫性中性粒细胞减少症，包括艾滋病中的慢性继发性中性粒细胞减少症。 癌症、骨髓纤维化（例如由肉芽肿引起）、戈谢病中的骨髓替代。 细胞毒性化疗或放疗。 药物引起的中性粒细胞减少症。 维生素B12或叶酸缺乏。 脾功能亢进。 感染。 T淋巴细胞增生性疾病

继发性中性粒细胞减少症

继发性中性粒细胞减少症可能是由于使用某些药物、骨髓浸润或置换、感染或免疫反应引起的。

药物引起的中性粒细胞减少症是最常见的原因，可能涉及由于毒性、特异质性、超敏反应或免疫机制导致外周血中性粒细胞破坏增加而导致的中性粒细胞生成减少。中毒性中性粒细胞减少症对药物（例如吩噻嗪类）的反应具有剂量依赖性。特异质反应的发生难以预测，并且可能发生于多种药物，包括替代药物、提取物和毒素。超敏反应很少见，有时也会发生在抗惊厥药（例如苯妥英、苯巴比妥）中。这些反应可能持续数天、数月或数年。肝炎、肾炎、肺炎或再生障碍性贫血常常伴有由超敏反应引起的中性粒细胞减少症。免疫性药物诱导性中性粒细胞减少症发生在具有半抗原特性并刺激抗体形成的药物中，通常在停药后持续约1周。免疫性中性粒细胞减少症是由氨基比林、丙硫氧嘧啶、青霉素或其他抗生素等药物引起的。在使用抑制骨髓造血的细胞毒性抗肿瘤药物或放射治疗后，可预见地发生严重的剂量依赖性中性粒细胞减少症。维生素B12和叶酸缺乏引起的巨幼细胞性贫血可能发生由于无效造血导致的中性粒细胞减少症_。巨幼细胞性贫血和有时的血小板减少症通常同时发生。

白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤的骨髓浸润，或实体肿瘤（如乳腺癌、前列腺癌）的转移，均可能损害中性粒细胞的生成。肿瘤引起的骨髓纤维化可能进一步加剧中性粒细胞减少症。肉芽肿性感染、戈谢病和放射治疗也可能导致骨髓纤维化。任何原因引起的脾功能亢进都可能导致轻度中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血。

感染可能通过抑制中性粒细胞生成、诱导免疫破坏或快速消耗中性粒细胞而导致中性粒细胞减少。脓毒症是中性粒细胞减少最严重的病因。典型的儿童病毒感染引起的中性粒细胞减少症通常在最初1至2天内发生，并可能持续3至8天。短暂性中性粒细胞减少症可能是由于病毒或内毒素引起的中性粒细胞从血液循环重新分布到局部池中。酒精可能通过抑制感染（例如肺炎球菌性肺炎）期间的骨髓中性粒细胞应答而导致中性粒细胞减少。

慢性继发性中性粒细胞减少症常伴随HIV感染，这是因为中性粒细胞生成受损，且抗体导致中性粒细胞破坏增加。自身免疫性中性粒细胞减少症可为急性、慢性或偶发性。抗体可能针对中性粒细胞本身或其骨髓前体细胞。大多数自身免疫性中性粒细胞减少症患者患有自身免疫性疾病或淋巴细胞增生性疾病（例如，系统性红斑狼疮、费尔蒂综合征）。

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中性粒细胞减少症的诊断

对于频繁、严重或不寻常感染的患者，或存在中性粒细胞减少症危险因素（如接受细胞毒治疗或放射治疗）的患者，应怀疑存在中性粒细胞减少症。诊断可通过全血细胞计数检查确诊。

当务之急是确认感染的存在。由于感染症状可能较为轻微，因此有必要对最常受感染的部位进行系统检查：消化道黏膜（口腔、咽喉、肛门）、肺脏、腹部、泌尿道、皮肤和指甲、静脉穿刺和血管导管插入部位。

对于急性中性粒细胞减少症，需要进行快速实验室评估。对于发热患者，应至少进行两次血培养以进行细菌和真菌培养；如果存在静脉导管，则应从导管和外周静脉分别采集血液进行培养。如果存在永久性或慢性引流，还需要采集标本进行非典型分枝杆菌和真菌的微生物培养。从皮肤病变处采集标本进行细胞学和微生物学检查。所有患者均需进行尿液分析、尿培养和胸部X光检查。如果存在腹泻，则需要进行粪便检查以检测致病性肠道细菌和艰难梭菌毒素。

如果您有鼻窦炎的症状或体征（例如，位置性头痛、上颌或上牙疼痛、面部肿胀、流鼻涕），X 光或 CT 扫描可能会有所帮助。

下一步是确定中性粒细胞减少症的病因。需要研究既往病史：患者服用过哪些药物或其他药物，以及可能服用过毒药。检查患者是否有脾肿大或其他疾病的征兆（例如关节炎、淋巴结肿大）。

抗中性粒细胞抗体的检测提示存在免疫性中性粒细胞减少症。对于有维生素B12和叶酸缺乏症风险的患者，应检测_其血液水平。最重要的是骨髓检查，以确定中性粒细胞减少症是由于中性粒细胞生成减少还是继发于细胞破坏或消耗增加（中性粒细胞生成正常或增加）。骨髓检查也可能提示中性粒细胞减少症的特定病因（例如再生障碍性贫血、骨髓纤维化、白血病）。此外，还需进行其他骨髓检查（例如，细胞遗传学分析、特殊染色和流式细胞术，用于诊断白血病、其他癌症和感染）。对于自儿童时期就患有慢性中性粒细胞减少症、反复发热和慢性牙龈炎病史的患者，应每周3次进行白细胞计数及分类计数，持续6周，以确定是否存在周期性中性粒细胞减少症。应同时进行血小板和网织红细胞计数。嗜酸性粒细胞、网织红细胞和血小板水平的周期变化通常与中性粒细胞水平同步，而单核细胞和淋巴细胞的周期变化可能不同。其他用于确定中性粒细胞减少症病因的检查取决于疑似诊断。区分某些抗生素引起的中性粒细胞减少症和感染可能比较困难。开始抗生素治疗前的白细胞计数通常反映感染引起的血液变化。如果在使用已知可诱发中性粒细胞减少症的药物（例如氯霉素）治疗期间出现中性粒细胞减少症，换用其他抗生素通常会有所帮助。

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粒细胞缺乏症的治疗

急性中性粒细胞减少症的治疗

如果怀疑感染，应立即开始治疗。如果发现发热或低血压，则应考虑严重感染，并根据经验给予大剂量广谱抗生素。抗生素的选择取决于最可能感染的病原体、抗生素敏感性以及治疗方案的潜在毒性。由于存在耐药风险，万古霉素仅在怀疑革兰氏阳性菌对其他药物耐药时使用。如果留置静脉导管，即使怀疑或证实有菌血症，通常也应留置。但如果存在金黄色葡萄球菌、芽孢杆菌、棒状杆菌、念珠菌等病原体，或即使进行了充分的抗生素治疗，血培养仍持续阳性，则应考虑拔除导管。凝固酶阴性葡萄球菌感染通常对抗生素治疗反应良好。

如果细菌培养呈阳性，则根据药敏试验结果调整抗生素治疗。如果患者在72小时内出现阳性动态，则抗生素治疗应持续至少7天，直至感染症状消失。对于暂时性中性粒细胞减少症（例如，骨髓抑制治疗后），抗生素治疗通常持续至中性粒细胞计数超过500 μL；然而，对于部分持续性中性粒细胞减少症患者，尤其当炎症症状和体征消退且细菌培养呈阴性时，可考虑停用抗生素治疗。

如果抗生素治疗后仍持续发热超过72小时，则应考虑非细菌性发热、耐药菌感染、两种细菌重叠感染、血清或组织抗生素浓度不足，或脓肿等局部感染。持续发热的中性粒细胞减少症患者应每2至4天进行一次体格检查、细菌培养和胸部X光检查。如果患者除发热外其他情况均有改善，则可继续使用原抗生素方案。如果患者病情恶化，则应考虑更换抗生素方案。

真菌感染是患者持续发热和病情恶化的最可能原因。如果4天广谱抗生素治疗后仍不明原因发热，则可经验性加用抗真菌治疗（例如，伊曲康唑、伏立康唑、两性霉素、氟康唑）。如果3周经验性治疗（包括2周抗真菌治疗）后发热仍持续存在，且中性粒细胞减少症已缓解，则应考虑停用所有抗菌药物并重新评估发热原因。

对于伴有中性粒细胞减少症且无发热的患者，预防性抗生素治疗仍存在争议。对于伴有中性粒细胞减少症和细胞介导免疫功能受损的患者，甲氧苄啶-磺胺甲恶唑 (TMP-SMX) 可预防耶氏肺囊虫（以前称为卡氏肺囊虫）肺炎。此外，TMP-SMX 还可预防预计严重中性粒细胞减少症将持续超过 1 周的患者发生细菌感染。TMP-SMX 的缺点包括不良反应、潜在的骨髓抑制作用、耐药菌的产生以及口腔念珠菌病。不建议中性粒细胞减少症患者常规进行抗真菌预防治疗，但对于真菌感染高危患者（例如骨髓移植后和大剂量糖皮质激素治疗后）可能有效。

髓系生长因子[粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）]目前被广泛用于增加中性粒细胞计数和预防严重中性粒细胞减少症患者（例如骨髓移植和强化化疗后）的感染。它们价格昂贵。但是，如果发生发热性中性粒细胞减少症的风险> 30％，则有指征使用生长因子（根据中性粒细胞计数<500 / μL，之前化疗期间存在感染，存在合并症或年龄> 75岁进行评估）。一般而言，在化疗结束后 24 小时内使用生长因子可获得最大的临床益处。髓系生长因子适用于因特殊药物反应导致中性粒细胞减少症的患者，尤其是如果预计恢复会延迟。G-CSF 的剂量为 5 mcg/kg，皮下注射，每日一次；对于 GM-CSF，每天一次^{皮下注射250 mcg/m2。}

糖皮质激素、合成代谢类固醇和维生素不会刺激中性粒细胞的生成，但可能会影响其分布和破坏。如果怀疑某种药物或毒素会引起急性中性粒细胞减少症，应停用所有潜在的过敏原。

每隔几小时用生理盐水或过氧化氢漱口，服用止痛药片（每3或4小时服用15毫克苯佐卡因），或每日用氯己定（1%溶液）漱口3或4次，可缓解口腔炎或口腔及咽部溃疡引起的不适。口腔或食管念珠菌病可用制霉菌素（40万-60万国际单位，通过口腔冲洗或吞咽治疗食管炎）或全身性抗真菌药物（如氟康唑）治疗。口腔炎或食管炎期间，需进食软流质食物以减轻不适。

慢性中性粒细胞减少症的治疗

每日皮下注射1至10微克/千克G-CSF，可促进先天性周期性或特发性中性粒细胞减少症患者的中性粒细胞生成。每日或隔日注射G-CSF可维持疗效数月或数年。口腔和咽喉部炎症（即使轻微）、发热或其他细菌感染的患者需要使用合适的抗生素。其他慢性中性粒细胞减少症患者，包括骨髓增生异常、HIV和自身免疫性疾病，也可长期服用G-CSF。通常情况下，中性粒细胞水平会升高，但临床获益尚不明确，尤其是在无严重中性粒细胞减少症的患者中。环孢素可能对自身免疫性中性粒细胞减少症患者或器官移植后患者有效。

对于部分因自身免疫性疾病导致中性粒细胞破坏增加的患者，糖皮质激素（通常为泼尼松龙，0.5-1.0 mg/kg，每日一次口服）可提高血液中性粒细胞水平。这种提高通常可通过隔日注射G-CSF来维持。

脾切除术可升高部分脾肿大及脾脏中性粒细胞滞留症患者的中性粒细胞水平（例如，Felty综合征、毛细胞白血病）。然而，对于严重中性粒细胞减少症（< 500/μL）和严重炎症的患者，不建议进行脾切除术，因为该手术可能导致荚膜微生物感染并发症。