嗜血细胞淋巴组织细胞增多症

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症是一组由普通巨噬细胞发展而来的疾病，其特征是病程迅速且致命；其主要临床症状包括发热、脾肿大、双血细胞或全血细胞减少、低纤维蛋白原血症、高甘油三酯血症以及中枢神经系统损伤症状。淋巴组织细胞增生症分为两类：原发性（家族性和散发性），常染色体隐性遗传；以及继发性，与各种感染、免疫缺陷、自身免疫性疾病和其他疾病有关。组织细胞学会将原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症归类为一类由巨噬细胞引起的组织细胞增生症。

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流行病學

原发性（家族性和散发性）噬血细胞性淋巴组织细胞增生症可见于不同族群，并遍布全球。根据J. Henter的研究，原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的发病率约为每100万名15岁以下儿童中有1.2人，或每5万名新生儿中有1人。这些数字与新生儿苯丙酮尿症或半乳糖血症的患病率相当。

原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的患病男孩和女孩的比例大致相等。56%-80%的儿童在出生后第一年发病，其中一些儿童在出生时就被诊断出来，约20%的儿童在3岁后才出现该病的首发临床症状。有数据显示，该病的发病年龄较晚：6岁、8岁、12岁、25岁。值得注意的是，患病兄弟姐妹的年龄往往重合。约一半的病例有阳性家族史——兄弟姐妹患病或近亲结婚。

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原因 嗜血细胞淋巴组织细胞增多症。

淋巴组织细胞增生症的症状组合最早由JWFarquhar和AEClaireaux于1952年描述。作者报告了一对新生兄弟姐妹患上了一种进展迅速且致命的疾病。两名患者的临床表现均未见感染，主要症状为发烧、呕吐、腹泻、兴奋性增加和明显的脾肿大。实验室检查结果显示，患者有正色素性贫血、粒细胞减少和血小板减少。两例患者最终均因该疾病死亡。尸检显示，淋巴结、肝脏和肾脏（未检查骨髓）均存在显著的组织细胞增生，吞噬功能活跃，主要吞噬红细胞、淋巴细胞和粒细胞。随后，该家族的第四个孩子也被诊断出患有类似疾病。作者将此综合征归类为一类组织细胞增生症，称为“家族性噬血细胞性网状细胞增生症”，并强调其与莱特勒-西韦病在多个方面存在差异：家族性、无骨缺损以及受累组织存在噬血细胞现象。儿童淋巴组织细胞增生症临床和诊断表现研究的后续阶段包括G. Janka于1983年发表的综述（123例病例），以及1996年建立的儿童噬血细胞性淋巴组织细胞增生症国际登记处，该登记处最初纳入了122名儿童。通过对大量患者进行详细研究，我们得以制定诊断标准并提出治疗方案。迄今为止，噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的遗传特性已被部分阐明，但其某些发病机制至今仍未得到充分研究。

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發病

原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的遗传性早在早期研究中就已被提出。噬血细胞性淋巴组织细胞增生症家族中近亲结婚的几率很高，且父母健康的情况下，一代人中会出现多例病例，这表明该病具有常染色体隐性遗传特性。但直到现代遗传分析方法的发展，才有可能部分揭示家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (FHLH) 的成因。

20世纪90年代初，人们首次尝试定位该遗传缺陷，其基础是与调节T淋巴细胞和巨噬细胞活化的基因相关的多态性标记的连锁分析。这些研究的数据使得CTLA-4、白细胞介素(IL)-10和CD80/86等基因从候选基因列表中排除成为可能。1999年，对20多个家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症家族中的数百个多态性标记进行连锁分析，发现了两个重要的位点：9q21.3-22和10qHl-22。9q21.3-22位点在四个巴基斯坦家族中被定位，但在其他种族的患者中未检测到该位点的存在，这表明可能存在“奠基者效应”；迄今为止，位于该区域的候选基因尚未被确定。

淋巴组织细胞增生症的发病机制

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症狀 嗜血细胞淋巴组织细胞增多症。

淋巴组织细胞增生症的初期症状多种多样且无特异性：发热伴有胃肠道病变或病毒感染症状、进行性肝脾肿大、淋巴结肿大、非特异性皮疹、黄疸、水肿、中枢神经系统损伤症状以及罕见的出血综合征。

因此，以下症状几乎是必然的：持续潮热，部分患者可自行消退，且对抗菌疗法无效；脾脏迅速增大，常伴有肝脏肿大。其他所有症状的出现率均低得多，平均约三分之一的患者出现。其中包括：短暂性斑丘疹，中度广泛淋巴结肿大，淋巴结之间及淋巴结与周围组织无聚集或粘连；神经系统症状，表现为兴奋性增加、呕吐、抽搐、颅内高压体征和精神运动发育迟缓。

淋巴组织细胞增生症的症状

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診斷 嗜血细胞淋巴组织细胞增多症。

淋巴组织细胞增生症最重要的实验室特征是：外周血象、部分生化指标的变化以及脑脊液中度淋巴细胞-单核细胞增多。贫血和血小板减少症最常见。贫血通常呈正细胞性，网织红细胞增多不足，这是由于髓内红细胞破坏和TNF的抑制作用所致。血小板减少症的诊断意义更大，有助于评估该综合征的活动程度和治疗效果。白细胞数量可能存在差异，但最常见的是中性粒细胞减少症，即中性粒细胞水平低于每微升1000个；在白细胞计数中，常检测到具有高嗜碱性胞浆的异型淋巴细胞。

外周血细胞减少通常与骨髓细胞减少或发育不良无关。相反，骨髓富含细胞成分，排除了疾病晚期的情况。根据G. Janka的研究，65例患者中2/3的患者骨髓未出现任何变化，或出现特定变化，但未出现成熟障碍和细胞减少。并非所有患者均能检测到噬血细胞现象，通常只有反复检查骨髓和其他受累器官才能发现噬血细胞。

淋巴组织细胞增生症的诊断

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治療 嗜血细胞淋巴组织细胞增多症。

在绝大多数病例中，该疾病是致命的。关于噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的早期综述之一报告称，从出现疾病症状到患者的平均生存期约为6-8周。在现代化疗和免疫抑制治疗方案以及骨髓移植/造血干细胞移植（BMT/HSCT）出现之前，患者的平均生存期为2-3个月。

根据G.Janka在1983年文献综述中提出的资料，101名患者中，有40名在发病第一个月内死亡，另有20名在发病第二个月内死亡，只有12%的患者存活超过六个月，仅有3名儿童存活。

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的首个真正成功治疗案例是使用表鬼臼毒素VP16-213（VP-16）治疗2例患儿，使其病情完全缓解（1980年）。然而，后来这两名患儿均出现复发，并出现中枢神经系统损伤，最终分别在确诊后6个月和2年死亡。这是因为VP-16无法穿透血脑屏障。1985年，A. Fischer等人对4例患儿进行了联合治疗，采用VP-16、类固醇联合鞘内注射甲氨蝶呤或颅脑放射治疗。截至本文发表时，4例患儿均处于缓解状态，随访时间为13-27个月。

淋巴组织细胞增生症的治疗