淋巴组织细胞增多症的诊断
最近審查：04.07.2025
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淋巴组织细胞增生症最重要的实验室特征是：外周血象、部分生化指标的变化以及脑脊液中度淋巴细胞-单核细胞增多。贫血和血小板减少症最常见。贫血通常呈正细胞性，网织红细胞增多不足，这是由于髓内红细胞破坏和TNF的抑制作用所致。血小板减少症的诊断意义更大，有助于评估该综合征的活动程度和治疗效果。白细胞数量可能存在差异，但最常见的是中性粒细胞减少症，即中性粒细胞水平低于每微升1000个；在白细胞计数中，常检测到具有高嗜碱性胞浆的异型淋巴细胞。
外周血细胞减少通常与骨髓细胞减少或发育不良无关。相反，骨髓富含细胞成分，排除了疾病晚期的情况。根据G. Janka的研究，65例患者中2/3的患者骨髓未出现任何变化，或出现特定变化，但未出现成熟障碍和细胞减少。并非所有患者均能检测到噬血细胞现象，通常只有反复检查骨髓和其他受累器官才能发现噬血细胞。
血液生化成分的变化更为多样。其中最主要的是表征脂质代谢和肝功能紊乱的指标。90%-100%的患者存在脂质代谢紊乱，其表现为高脂血症，这是由于甘油三酯水平升高、IV型或V型极低密度前脂蛋白比例增加以及高密度脂蛋白减少所致，这可能与TMF脂蛋白脂肪酶合成受到抑制有关，而脂蛋白脂肪酶是进行甘油三酯脂质水解所必需的。甘油三酯水平升高是疾病活动性的可靠指标。
30%-90%的患儿会出现高转氨酶血症（正常值的5-10倍）和高胆红素血症（最高可达正常值的20倍），且随着病情进展而增多。患者常出现各种炎症过程的常见特征性变化，例如铁蛋白、乳酸脱氢酶（LDH）水平升高、低钠血症和低蛋白血症/低白蛋白血症。
在止血系统参数中，纤维蛋白原水平降低具有诊断意义，74%-83%的患儿在疾病早期即可检测到。低纤维蛋白原血症可能与巨噬细胞产生血浆原激活剂增加有关。同时，凝血图参数异常通常无法检测出来，而这些异常可以提示弥漫性血管内凝血综合征 (DIC) 或凝血酶原复合物因子缺乏。噬血细胞性淋巴组织细胞增生症中的出血综合征是由血小板减少和低纤维蛋白原血症引起的。
免疫性疾病表现为细胞毒性活性降低，主要是由于自然杀伤细胞（NK细胞）活性降低。在疾病缓解期，NK细胞功能可部分恢复正常，但只有在骨髓移植后才能完全恢复。在疾病活动期，血液中活化淋巴细胞（CD25+HLA-DR+）和细胞因子（IFNγ、TNF、可溶性受体IL-2、IL-J、IL-6）的数量增加。
病理形态学改变
淋巴组织细胞增生症的形态学基础是弥漫淋巴组织细胞浸润，伴有噬血现象，主要发生在骨髓、脾脏、淋巴结、中枢神经系统、肝脏和胸腺。
组织细胞携带成熟普通巨噬细胞的标志，且无恶性肿瘤的细胞学征象或有丝分裂活性增强。噬血细胞增生症是噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的主要病理形态学特征，但并非特异性特征。30%-50%的患者难以进行组织病理学评估，因为疾病早期缺乏噬血细胞增生症，或在治疗后消失。一些作者认为淋巴组织细胞浸润的程度和噬血细胞增生症的出现与患者的年龄和病程有关。
通常情况下，如果出现血细胞减少和脾肿大（噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的必检体征），应及时进行骨髓检查。在骨髓初诊中，仅有30%-50%的患者可检测到噬血细胞增生。如果骨髓穿刺结果为阴性，则必须进行环钻活检，但其诊断能力也有限。在疾病的“晚期”阶段，骨髓细胞数量会明显减少，这可能会被误诊为再生障碍性血液疾病或化疗的副作用。
除疾病晚期外，淋巴结中也很少检测到噬血细胞现象。肝脏形态学检查的诊断能力相当有限：很少检测到噬血细胞现象，库普弗细胞增生程度适中，但整体组织学特征类似于慢性持续性肝炎，如果伴有其他疾病表现，则可作为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的重要附加诊断标准。噬血细胞活动几乎总是在脾脏中检测到，但由于技术困难，脾脏活检极少进行。
其神经系统症状较为明显且常见，形态学基础通常为脑膜和脑实质的淋巴组织细胞浸润。其本身缺乏任何特异性体征。噬血细胞现象并非总是明显；在特别严重的病例中，可检测到多处脑实质坏死灶，但无明显血管阻塞。
在其他器官中，很少检测到噬血现象。
诊断
如上所述，噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的推定诊断极其困难。诊断困难与缺乏特异性临床和实验室症状有关。确诊需要对所有病史、临床、实验室和形态学资料进行全面细致的评估。
由于该疾病缺乏特征性症状，国际组织细胞疾病研究学会提出了以下诊断标准（1991 年）。
噬血细胞性淋巴组织细胞增生症诊断标准，1991年。
临床标准：
- 发烧超过7天>38.5度。
- 脾肿大距肋缘下3厘米或以上。
实验室标准：
- 1. 外周血细胞减少，至少有 2 种细胞受损，但骨髓没有细胞减少或骨髓增生异常改变：（血红蛋白低于 90 g/l，血小板低于 100 x 10 9 /l，中性粒细胞低于 1.0 x 10 9 /l）。
- 2.高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白原血症（甘油三酯血症> 2.0 mmol/l；纤维蛋白原< 1.5 g/l）。
组织病理学标准：
- 骨髓、脾脏或淋巴结中的噬血现象。
- 无恶性肿瘤迹象。
注意：只有在有家族史或近亲结婚的情况下才能确诊家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症。
备注：脑脊液中单核细胞增多、肝脏组织学表现为慢性持续性肝炎以及自然杀伤细胞活性降低可作为补充标准。其他临床和实验室体征，结合其他症状，可能有助于诊断噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，包括：脑膜脑炎型神经系统症状、淋巴结肿大、黄疸、皮疹、肝酶升高、高铁蛋白血症、低蛋白血症、低钠血症。如果未发现噬血细胞增生症的表现，则需要继续进行形态学检查以确诊。经验表明，如果骨髓穿刺和/或穿刺活检无法确诊，则需要对其他器官（脾脏或淋巴结）进行穿刺活检，并需要重复进行骨髓检查以确诊。
根据这些诊断标准，诊断原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症需要5项标准：发热、血细胞减少（3项中有2项）、脾肿大、高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白原血症以及噬血细胞增多症。确诊该病需要有阳性家族史或近亲结婚史。
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鉴别诊断
与噬血细胞性淋巴组织细胞增生症相鉴别的疾病范围相当广泛。这些疾病包括病毒感染、细菌感染、利什曼病；血液疾病——溶血性贫血、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、联合免疫缺陷。噬血细胞性淋巴组织细胞增生症也可能以严重的中枢神经系统病变为幌子发生。
在与组织细胞增生症和其他类型的鉴别诊断中，最应注意的是伴有多系统病变的朗格汉斯细胞组织细胞增生症变体。噬血细胞性淋巴组织细胞增生症和噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的多系统变体均会影响婴儿和幼儿，但通常没有噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的家族史。在临床区别中，最具特征性的是噬血细胞性淋巴组织细胞增生症中的骨病变（在噬血细胞性淋巴组织细胞增生症中从未发现）和特征性皮疹（如脂溢性皮疹），在淋巴组织细胞增生症中也不会出现。80% 的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症病例会出现中枢神经系统损害，但在噬血细胞性淋巴组织细胞增生症中极为罕见。PHHLH 和 LCH 最可靠的区别之一是形态学和免疫组织化学特征。噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的浸润，以CL单克隆增生为主，无淋巴细胞与组织细胞混合，有淋巴组织萎缩及噬血征象，细胞内含CD1a抗原、S-100蛋白、Brenbek颗粒。