淋巴组织细胞增多症的治疗

在绝大多数病例中，该疾病是致命的。关于噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的早期综述之一报告称，从出现疾病症状到患者的平均生存期约为6-8周。在现代化疗和免疫抑制治疗方案以及骨髓移植/造血干细胞移植（BMT/HSCT）出现之前，患者的平均生存期为2-3个月。

根据G.Janka在1983年文献综述中提出的资料，101名患者中，有40名在发病第一个月内死亡，另有20名在发病第二个月内死亡，只有12%的患者存活超过六个月，仅有3名儿童存活。

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的首个真正成功治疗案例是使用表鬼臼毒素VP16-213（VP-16）治疗2例患儿，使其病情完全缓解（1980年）。然而，后来这两名患儿均出现复发，并出现中枢神经系统损伤，最终分别在确诊后6个月和2年死亡。这是因为VP-16无法穿透血脑屏障。1985年，A. Fischer等人对4例患儿进行了联合治疗，采用VP-16、类固醇联合鞘内注射甲氨蝶呤或颅脑放射治疗。截至本文发表时，4例患儿均处于缓解状态，随访时间为13-27个月。

由于存在发生继发性肿瘤的可能性，大剂量使用表鬼臼毒素衍生物的问题仍存在争议，但迄今为止，文献中仅有一篇关于原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症患儿发生骨髓增生异常综合征（MDS）的报道，该患儿静脉注射依托泊苷6.9 g/m2，口服依托泊苷13.6 g/m2，以及替尼泊苷3.4 g/ ^m2。此外，死于噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的风险远高于将来发生继发性肿瘤的可能性，因此依托泊苷仍然是治疗淋巴组织细胞增生症的基础药物。

1993年，JL Stephan报道了免疫抑制药物血管紧张素缺乏球蛋白（ATG）和环孢素A在原发性淋巴组织细胞增生症患者中的成功应用。6例接受ATG和环孢素A治疗的患儿中，5例获得缓解，1例死于严重的进行性中枢神经系统损伤。治疗方案的进一步改进与将免疫抑制药物——环孢素A和ATG（包括后者）——作为移植前预处理方案的组成部分（与白消安和环磷酰胺一起）的纳入有关。

需要注意的是，尽管联合免疫抑制疗法获得临床缓解的可能性很高，但该疾病的个别临床或生物学症状始终存在（肝脾肿大、贫血、高甘油三酯血症、NK细胞活性降低、血液中活化淋巴细胞水平升高等），因此噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的缓解并非完全缓解，而只是部分缓解。唯一的根治方法是进行异基因供体骨髓移植。

目前，针对原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，有两种诱导缓解的治疗方案：HLH-94方案，包括依托泊苷、地塞米松、环孢素A和鞘内注射甲氨蝶呤；或1997年由巴黎内克尔医院的N. Oabado提出的方案（ESID/EBMT工作组推荐的方案），包括甲泼尼龙、环孢素A、ATG以及鞘内注射甲氨蝶呤和地泊芬太尼。两种方案均要求随后接受来自亲属相容或替代（不相容的亲属或相容的非亲属）供体的强制性异基因骨髓移植/造血干细胞移植。

HLH 治疗方案（Nada Jabado，Hopital Necker - Enfants Halades），1997

自诊断以来：

1. 甲基强的松龙：

• d 1 -» d 2：5 mg/kg/天，共给药 2 次（48 小时）；
• d 3 -» d 4：3 mg/kg/d（48 小时）；
• 第 4 天：2 毫克/千克/天，
• 然后逐渐减少，直至病情得到控制（1个月内）停药。

2. ATG兔：

• 每天 10 mg/kg/d，持续 5 天；
• 从 D1 开始，以静脉输注的方式输注 6-8 小时（每 25 毫克 ATG 50 毫升 5% 葡萄糖）。

3. 环孢素A：

• ATG 开始后 48-72 小时发病；
• 3 mg/kg/天，持续静脉输注，直至环孢菌素血症水平达到 200 ng/ml；如果可能，口服治疗。

4. 鞘内注射 MTX：

剂量： 年龄：

6毫克/0-1岁

8毫克/1-2年

10毫克/2-3年

12毫克/3年

+ Depomedrol 20 mg 或 dexa 适当剂量

4. 鞘内治疗方案：

• 当涉及中枢神经系统时：
  • 每周2次，持续2周
  • 每周 1 次，持续 1 周
  • 接下来，根据反应进行调整：通常每周一次，直到 HSCT；
• 在没有中枢神经系统参与的情况下：
  • 每 6 周一次，最多进行 HSCT
  • 如果近期不计划进行 HSCT，则停止鞘内治疗。
  • IT 注射次数不得超过 8 次。

2002 年，国际组织细胞疾病研究学会总结了该方案的结果。在接受分析的 113 名患者中，88 名患者认为该疗法有效：这些患者存活至造血干细胞移植 (HSCT) 或在最后一次观察时处于缓解期。2006 年，Chardin M 等人（由 A. Fischer 领导的法国研究小组，来自内克尔儿童疾病医院）发表了令人印象深刻的数据，分析了 48 名 HLH 患者在其中心接受来自亲属和其他供体的造血干细胞移植 (HSCT) 的结果。总生存率为 58.5%（中位随访期 5.8 年，最长随访期 20 年）。作者指出，处于疾病活跃期且接受半相合供体造血干细胞移植的患者预后较差，因为在这些情况下，HLH 与更高的移植排斥率相关。 12 名患者分别因排斥反应（7 名）或继发性移植物丢失导致 HLH 复发（5 名 < 5 名）而接受了 2 次移植。所有供体嵌合率 > 20%（白细胞）的患者均获得了稳定缓解。之前也反复强调，对于 HLH 患者（与大多数其他 HSCT 适应症不同），混合嵌合足以维持缓解并防止淋巴细胞/巨噬细胞活化综合征复发。至于 HSCT 后的远期影响，28 名幸存患者中只有 2 名（7%）出现轻度神经系统疾病。这项研究证实了医生的观点，即无论是否存在“理想的”，即 HLA 相容的亲属供体，HSCT 都是目前治疗 HLH 的唯一根治方法。