淋巴細胞增多症的發病機制

初級噬血細胞淋巴組織細胞的遺傳性質已經假設在早期的研究中。高頻在正常的父母與噬血細胞淋巴組織細胞，多普格疾病水代近親繁殖的家庭法令軸和繼承的常染色體隱性遺傳模式，但只能用遺傳分析的現代技術的發展是部分解碼成因家族性噬血細胞淋巴組織細胞（SGLG）。

本地化遺傳缺陷的第一嘗試是在基於與參與T淋巴細胞和巨噬細胞的活化的調節基因相關的多態型標誌的連鎖分析90年代初製造。這項工作的數據允許從候選這樣的基因的列表作為STLA-4，白介素（IL）-10，CD80 / 86排除。1999年，數百名在離合器二十多個家庭與家族性噬血細胞淋巴組織細胞多態性標記的分析結果，確定了兩個顯著所在地：9q21.3-22和10qHl-22。9q21.3-22座位已被映射在四個巴基斯坦家庭的分析，但在其他種族的患者的研究中，這個基因座的參與尚未註冊，表明可能“奠基者效應”; 位於該區域的候選基因至今尚未確定。通過間接估計頻率9q21.3-22相關性噬血細胞淋巴組織細胞不軌跡10q21-22在不同人種的17個家庭的分析，已確定所有患者的10％以上。經初步分析，沒有位於該區域的基因，似乎沒有明顯的候選人為噬血細胞淋巴組織細胞的發展中發揮主導作用，然而，位於10q21的穿孔素基因的直接序列分析，在患者與10q21-22相關性噬血細胞淋巴組織細胞的家人透露基因的第二和第三外顯子上的無義和錯義突變。穿孔突變的致病作用是通過在患者的PRF1-HLH，並在其細胞毒活性急劇下降細胞毒性細胞缺乏表達的證實。識別穿孔的20個不同的突變，其中大部分與經典表型噬血細胞淋巴組織細胞相關聯，但在通信中的22和25歲的發展，表明這種遺傳缺陷的臨床表現的廣譜有PRFl-HLH。這種突變的選擇的重要性與為排除異基因骨髓移植潛在疾病相關的捐助者的能力相關的（類似的悲劇性案例介紹），與產前診斷的可能性。根據各種估計，患者噬血細胞淋巴組織細胞中的穿孔素突變率約為30％。在2003年，除了在基因1穿孔（PRF1）的突變，它決定細胞性淋巴噬血的版本，稱為FHL2。Feldmann J.等人 突變在Munc13-4基因（UNC13D），10例穿孔素lozitivnym FHL進行了描述。結果發現，在17q25基因座包括Muncl3-4蛋白，該蛋白家族Munc13的一員，它的缺乏導致中斷的溶細胞顆粒胞吐。噬血細胞淋巴組織細胞，這sledstaiem這種突變被命名為FHL3。最後，最近，除了這些突變，有兩個不同的家族性噬血細胞淋巴組織細胞有關 - FHL2和FHL3，楚施塔特等。描述了另一個，負責該疾病的下一個變體--FHL4。事實是純合子的一個大家族密切相關的庫爾德人確定了五個孩子與噬血細胞淋巴組織細胞的分析過程中。涉及的基因座是6q24，其被定義為“新的FHL基因座”。通過候選基因的篩選，科學家們已經確定了基因5BR突觸11（突觸11）（STX11），純合性缺失，他們能夠表明，蛋白質突觸11是細胞的患者基因缺失5BR mononuklernoy分數缺席。除了這個家庭，其他五個密切相關的土耳其庫爾德家庭被發現STH11純合子突變。基於這樣的事實，近年來在一些患者的基因Munc13-4和STH11噬血細胞淋巴組織鑑定的突變，作者認為違反了內切和zhzotsitoza，涉及各個蛋白的發病機制及FHL3 FHU關鍵。

因此，給定的多種突變和參與初級噬血細胞淋巴組織細胞的發病機制的基因，它應該被認為是遺傳異質性疾病，其中不同的基因，其中的一些被識別的缺陷可能導致類似的臨床表型的形成。FHL2的臨床表現是最不均勻的，因為它們取決於穿孔素基因突變的性質。更均勻FHL3，hMunc13-4從基因突變和FHL4，這是一個結果突觸-11缺乏引起。也許破譯的主要噬血細胞淋巴組織細胞幫助的分子機制了解遺傳因素在繼發性噬血細胞綜合徵的發展中的作用。與此相關，我們認為主，特別是家族性噬血細胞淋巴組織細胞應被看作是一個原型淋巴組織的疾病。

噬血細胞淋巴組織細胞的發病機理的中心元件是一個干擾控制活化和增殖T細胞和組織巨噬細胞的。到感染的免疫應答，其在大多數情況下“啟動”的生理發育臨床上明顯的細胞性淋巴噬血的發展限制免疫細胞作為感染劑的有效根除的活化。免疫應答的負調節的分子機制只是部分地了解並包括過程，如效應細胞的活化誘導的死亡，克隆無反應性，免疫抑制產品介質。原發性噬血細胞淋巴組織細胞研究表明細胞的細胞毒性的免疫應答的負調控中的重要作用。T淋巴細胞的不受控制的激活導致細胞因子，特別是Th1型細胞因子的過量產生：INF-γ，IL-2，IL-12，TNF-α，和間接地 - 單核細胞，巨噬細胞的活化和促炎細胞因子的IL1A，IL-B ，TNF-α。器官和全身作用高細胞因子血症導致器官損傷和細胞性淋巴噬血的特徵性臨床表現的淋巴組織細胞浸潤。高細胞因子血症解釋噬血細胞淋巴組織細胞表現如發熱，gipofibrinogeniemiya，gipertrigletsiridemiya（脂蛋白脂肪酶的抑制）giperferritinemiya，水腫綜合徵，gemofagatsitoz。骨髓Gipokletochnost在一定程度上可能也與細胞因子的作用有關。

NK細胞無力。蜂schestvd IVE zffe ktorkye細胞毒性功能是在主噬血細胞淋巴組織細胞的一種普遍現象，並連接在一些患者在基因突變穿孔 - 細胞毒性顆粒T-和NK細胞的主要成分。當繼發性噬血細胞綜合徵也可表現出NK細胞功能降低，但這種缺陷是沒有透露在所有患者中，幾乎永遠不會完成。

T淋巴細胞的超活化是原發性噬血細胞淋巴細胞增多症中的一個特徵。激活標記是激活的（CD25 + HLA-DR + CD69的增加 +） T淋巴細胞在外周血中，高水平的可溶性受體對 IL-2和多個在血清細胞因子。

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