脑瘫

在器质性脑病变中，像无脑畸形这样的先天性脑发育异常尤为突出，其本质在于大脑半球皮质的表面几乎光滑，缺乏足够的回旋和沟壑。 [ 1 ]

完全缺失回旋被称为无脑回畸形，而存在多个宽扁回旋则被称为巨脑回畸形。这些缺陷与其他一些脑部缩小畸形一样，在ICD-10中被编码为Q04.3。

流行病學

据罕见病统计，每10万新生儿中，有1-1.2例为无脑畸形。[ 2 ]，[ 3 ]

有数据显示，在患有 Miller-Dieker 综合征的儿童中，高达 25% 至 30% 的患者患有经典型无脑畸形；近 85% 的患者检测到 LIS1 和 DCX 基因的点突变或缺失。[ 4 ]

对与无脑畸形相关的17个基因的遗传学研究表明，LIS1突变或缺失占患者的40%，23%与DCX突变有关，其次是TUBA1A（5%）和DYNC1H1（3%）。[ 5 ]

原因 无脑畸形

所有已知的导致大脑皮层（cortex cerebri）形成的原因，几乎或完全没有脑回和脑沟，而这些脑回和脑沟可以扩大人脑的“工作区域”，并确保中枢神经系统的“生产力”，都与围产期发育障碍有关。也就是说，胎儿时期会出现无脑畸形。[ 6 ]

无脑畸形胎儿大脑皮层无法形成，是由于形成大脑皮层的神经元迁移异常或该过程过早停止造成的。

这一过程对于大脑皮质组织发生至关重要，在妊娠第7周至第18周的几个阶段进行。由于大脑皮质对基因突变以及各种负面物理、化学和生物影响的敏感性较高，任何偏离正常的过程都可能导致神经元定位错误，并可能形成一层增厚的、缺乏特征结构的皮质灰质层。[ 7 ]

在某些情况下，儿童的无脑畸形与 Miller-Dieker、Walker-Warburg 或 Norman-Roberts 综合征有关。

另请阅读——大脑发育缺陷

風險因素

除了某些基因突变外，导致生出患有这种严重缺陷的儿童的风险因素还包括胎儿缺氧；脑供血不足（低灌注）；围产期中风形式的急性脑血管意外；胎盘病变；孕妇病毒感染（包括 TORCH）；[ 8 ] 一般代谢和甲状腺功能问题；吸烟、饮酒、精神药物和麻醉物质；使用多种药物；辐射水平升高。[ 9 ]

發病

并非所有无脑畸形病例的发病机制都是由染色体异常和基因突变引起的。但已知某些基因编码的蛋白质在神经母细胞和神经元沿着放射状胶质细胞的正确运动（最终形成大脑皮层）中发挥着重要作用。这些基因的突变会导致这种病理。[ 10 ]

具体来说，这些是17号染色体上LIS1基因的偶发性突变（非遗传性），该基因调控微管动力蛋白的细胞质马达蛋白，以及X染色体上DCX基因的突变，该基因编码双皮质素（lissencephalin-X）。[ 11 ]。对于第一种情况，专家将其定义为经典的无脑畸形（I型），对于第二种情况，专家将其定义为X连锁畸形。[ 12 ]

当编码磷蛋白细丝蛋白 1 的 FLN1 基因被删除时，定向神经元迁移过程可能根本不会开始，导致回旋完全缺失（无回旋症）。[ 13 ]

CDK5 基因已被发现发生突变，该基因编码一种激酶——一种细胞内代谢的催化剂，调节中枢神经系统神经元的细胞周期并确保它们在大脑结构形成前期间的正常迁移。

7 号染色体上的 RELN 基因异常变异导致诺曼-罗伯茨综合征患者的皮质回旋缺陷，进而引起细胞外糖蛋白 reelin 的缺乏，而这种糖蛋白是调节大脑皮层发育过程中神经干细胞的迁移和定位所必需的。[ 14 ]，[ 15 ]，[ 16 ]

ARX 基因编码非阿里斯塔伦斯同源框蛋白，这是一种在前脑和其他组织中发挥重要作用的转录因子。[ 17 ] 携带 ARX 突变的儿童还会出现其他症状，例如大脑部分缺失（胼胝体发育不全）、生殖器异常以及严重癫痫。[ 18 ],[ 19 ]

有多种基因与无脑畸形有关。这些基因包括 VLDLR、ACTB、ACTG1、TUBG1、KIF5C、KIF2A 和 CDK5。[ 20 ]

巨细胞病毒 (CMV) 与胎儿脑供血减少导致的无脑畸形有关。CMV 感染的严重程度取决于孕周。早期感染更容易导致无脑畸形，因为神经元移位发生在妊娠早期。[ 21 ]

此外，该异常的发生机制包括神经元从脑室周围生成区向大脑皮层迁移不完全或迁移停止较晚。在这种情况下，会形成不完全性无脑回畸形或巨脑回畸形，即形成数个宽沟和回旋（但大多数缺失）。

症狀 无脑畸形

这种病症的最初迹象（在没有上述综合症的情况下）可能不会在出生后立即出现，而是在一个半月到两个月后出现。最常见的是观察到以下无脑畸形的临床症状：

• 肌肉张力减退，常合并痉挛性麻痹；
• 抽搐和全身强直阵挛性发作（角弓反张形式）;
• 严重智力障碍和生长发育迟缓；
• 神经和运动功能受损。

吞咽问题会导致婴儿喂养困难。[ 22 ]

高度神经运动障碍通常表现为四肢瘫痪，即所有肢体瘫痪。手、手指或脚趾可能变形。

在 I 型无脑畸形的 Norman-Roberts 综合征中，可以观察到颅面异常：严重的小头畸形、前额坡度低、鼻梁宽大突出、眼距宽（眼球过度）、颌骨发育不全（小颌畸形）。[ 23 ]

Miller-Dieker 综合征的特征还在于头部尺寸异常小，前额宽而高，鼻子短，太阳穴凹陷（双颞凹陷），耳朵位置低且变形。

严重的无脑畸形综合征的特征是小头畸形、眼球缩小（小眼球症）、视网膜发育不良、阻塞性脑积水以及胼胝体缺失或发育不全。

並發症和後果

这种异常的并发症包括吞咽功能障碍（吞咽困难）和胃食管反流；难治性（不受控制的）癫痫；频繁的上呼吸道感染；肺炎（包括慢性吸入）。

患有无脑畸形的婴儿可能患有先天性器质性心脏问题，例如房间隔缺损或伴有发绀的复杂心脏缺陷（法洛四联症）。[ 24 ]

出生后生长迟缓的后果在大多数情况下导致出生后24个月内死亡。

診斷 无脑畸形

诊断从对孩子的身体检查、对父母病史以及怀孕和分娩史的研究开始。

在妊娠期间，可能需要进行无细胞胎儿DNA检测、羊膜穿刺术或绒毛取样。[ 25 ] 更多信息，请参阅——先天性疾病的产前诊断

仪器诊断用于可视化大脑结构并评估其功能：

• 脑部计算机断层扫描；
• 脑部磁共振成像（MRI）；
• 脑电图（EEG）。[ 26 ]

在怀孕期间，如果在怀孕 20-21 周后对胎儿进行超声检查，可能会怀疑胎儿患有无脑畸形，因为缺少顶枕沟和距状沟，并且大脑的侧裂存在异常。

鑑別診斷

与其他先天性脑缺陷综合征进行鉴别诊断。

无脑畸形有 20 多种类型，其中大多数可分为两大类：经典型无脑畸形（1 型）和鹅卵石型无脑畸形（2 型）。两类畸形的临床表现相似，但基因突变不同。[ 27 ]

脑部检查显示，I型无脑畸形患者的大脑皮层有四层，而非正常患者的六层；而II型无脑畸形患者的大脑皮层结构混乱，呈块状或结节状，这是由于大脑皮层被神经胶质间充质组织分隔的皮质神经元簇完全移位所致。患者还伴有肌肉和眼部异常。

1. 经典无脑畸形（1型）：
   • LIS1：孤立性无脑畸形和 Miller-Dieker 综合征（伴有面部畸形的无脑畸形）。[ 28 ]
   • LISX1：DCX基因突变。与LIS1突变导致的无脑畸形相比，DCX的皮质层有六层，而不是四层。
   • 孤立性无脑畸形，无其他已知遗传缺陷
2. 鹅卵石状无脑畸形（2型）：
   • 沃克-沃伯格综合征
   • 福山综合征
   • 肌肉、眼睛和脑部疾病
3. 其他类型不能归入上述两组之一：
   • LIS2：诺曼-罗伯茨综合征，类似于 I 型无脑畸形或米勒-迪克综合征，但没有 17 号染色体的缺失。
   • LIS3
   • LISX2

微滑脑畸形：这是一种由正常皮质褶皱缺失和头部异常小引起的畸形。患有正常滑脑畸形的儿童出生时头部大小正常。出生时头部较小的儿童通常被诊断为微滑脑畸形。

区分无脑回畸形和多小脑回畸形也很重要，它们是不同的大脑发育缺陷。

治療 无脑畸形

无脑畸形是一种无法治愈的器质性缺陷，因此只能采取支持治疗和对症治疗。[ 29 ]

首先，需要使用抗惊厥药和抗癫痫药，以及在胃内安装胃造口管（如果孩子无法独立吞咽）。按摩也很有帮助。

对于严重脑积水的情况，需要抽取脑脊液。

預防

专家建议未来的父母寻求遗传咨询，并建议孕妇及时向妇产科医生登记并接受所有预定的检查。

預測

对于患有无脑畸形的儿童，预后取决于其程度，但大多数情况下，儿童的智力发育水平不超过四到五个月大的水平。所有患有此病的儿童都会患有严重的精神运动障碍和难以治疗的癫痫。[ 30 ]

根据美国国家神经疾病和中风研究所 (NINDS) 的数据，无脑畸形患者的最大预期寿命约为 10 年。