核糖莫司汀

Bendamustine盐酸盐是一种具有双功能烷基化活性的烷基化抗癌药。

適應症 核博莫司汀

• 慢性淋巴细胞性白血病的一线治疗（Binet阶段B和C）与氟达拉滨联合疗法是不合适的。
• 单一疗法用于单疗
• 在利妥昔单抗或携带cinuximab后6个月内或6个月内进行疾病进展。使用沙利度胺或硼替佐米进行诊断。

發布表單

1小瓶含有25 mg或100毫克盐酸苯甲烷；

赋形剂：甘露醇（E 421）。

粉末用于制备浓缩物以制备用于输注的溶液。

主要理化特性：微晶颜色的白色粉末。

藥效學

Bendamustine盐酸盐的抗塑性和细胞毒性作用主要是由于烷基化引起的单链和双链DNA分子的交联。结果，DNA的基质函数及其合成受损。

在多种肿瘤细胞系（乳腺癌，非小细胞和小细胞肺癌，卵巢癌和各种白血病）和各种实验模型的各种实验模型，肉瘤，淋巴瘤，淋巴瘤，淋巴瘤和小细胞癌和体内，

已证实了苯达莫斯汀盐酸盐的抗肿瘤作用。

在人肿瘤细胞中盐酸苯甲胺的活性特征是显而易见的，与其他烷基化剂不同。

Bendamustine盐酸盐在具有不同耐药机制的人类肿瘤细胞系中没有或仅显示轻度的交叉抗性，这至少部分是由于与其他烷基化剂相比持续时间更长的DNA相互作用。此外，临床研究发现，苯达霉素和蒽环类药物或烷基化剂或利妥昔单抗之间没有完全抗性。但是，少数PA

藥代動力學

分布

在静脉注射30分钟后，在120 mg/m 2体表面积的静脉注射30分钟后，在静脉注射30分钟后的半衰期为28.2分钟。在静脉注射药物30分钟后，分布的中心量为19.3 L.，在平衡时给药药物给药后，分布量为15.8-20.5 l。

超过95％的活性物质与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合。

代谢

Bendamustine盐酸盐主要在肝脏中代谢。 Bendamustine盐酸盐从体内排泄的主要途径是其水解形成单羟基和二羟基苯甲酰氨望丁。乳糖色素p450 isoenzyme cyp 1a2涉及N-二甲基贝端刺激症的形成Bendamustine代谢包括与谷胱甘肽的结合。在体外，弯曲霉不抑制CYP 1A4，CYP 2C9/10，CYP 2D6，CYP 2E1和CYP ZA4。

排泄

以120 mg/m 2的剂量向12名受试者输注30分钟后的平均总清除率为639.4 mL/min。在24小时内将约20％的剂量用尿液排出。

小便排泄的未改变的弯曲霉及其代谢产物的分布以下顺序，如下所示：一多羟基苯甲酰氨替丁＆gt; Bendamustine＆gt;二羟基苯甲酸氧化的代谢物＆gt; n-甲基斜肌。

极性代谢物主要用胆汁排泄。

肝功能障碍的药代动力学

In patients with 30-70% tumor/metastatic organ involvement and a slight decrease in liver function (serum bilirubin < 1.2 mg/dL) compared to patients with normal liver and kidney function, no significant differences in the values were observed: Bendamustine maximum plasma concentration (C mah ), time to reach maximum blood concentration (t mah ), area under the pharmacokinetic curve (AUC), β相半衰期（T 1/2β），分布量，清除和排泄物。

肾功能障碍的药代动力学

患有肌酐清除率的患者＆gt;与肝功能正常和肾功能的患者相比，10 mL/min（包括透析患者），在β期（t 1/2β），分布量和排泄的患者中没有显着差异。

老年患者

药代动力学研究包括多达84岁的患者。 BIC因子对Bendamustine盐酸的药代动力学没有显着影响。

劑量和管理

设计为30-60分钟。

肋骨碱仅在抗肿瘤治疗中经历的医生的监督下使用。在用药物治疗期间，应严格遵循其使用的说明。

抑制骨髓功能与化学疗法的血液学毒性增加有关。如果外周血白细胞计数＆lt; 3×109 / l和 /或血小板计数＆lt; 75×109 / l（请参阅“禁忌症”节）。

慢性淋巴细胞性白血病的单一疗法

Ribomustine在课程的第1天和第2天以100 mg/m 2的剂量给药；该课程每4周重复一次。

对利妥昔单抗难治性的懒惰的非霍奇金淋巴瘤的单一疗法。

Ribomustine在课程的第1天和第2天以120 mg/m 2的剂量给药；该课程每3周重复一次。

多发性骨髓瘤

Ribomustin在课程的第一天和第二天以120-150 mg/m 2的剂量使用，每天从静脉内或口服泼尼松龙的第1天到第4天，每天以60 mg/m 2的剂量使用。该课程每4周重复一次。

如果外周血白细胞计数＆lt; 3×109 / l和 /或血小板计数＆lt; 75×109 / l。

减少白细胞，中性粒细胞和血小板，通常在3-5周后14-20天恢复。在治疗期间，建议监测血液计数（请参阅“使用特殊性”部分）。

对于非血液学毒性，降低剂量应基于初步治疗过程中一般毒性标准的恶化。建议在一般毒性标准的3级下将剂量降低50％，以中断药物 - 在一般毒性标准的4级。

如有必要，应在治疗过程的第一天和第二天单独进行剂量。

在肝功能受损的患者中使用

基于药代动力学数据，对于中度降低肝功能的患者（血清胆红素水平＆lt; 1.2 mg/dl）不需要剂量调整。

建议对中度肝损伤患者（血清胆红素1.2-3 mg/dL）减少30％的剂量。在严重肝损伤（血清胆红素水平＆gt; 3 mg/dl）的患者中，没有任何数据可用于使用（请参阅禁忌症）。

在肾功能受损的患者中使用

基于药代动力学数据，肌酐清除率＆GT的患者无需调整剂量。 10毫升/分钟。严重肾功能障碍患者使用的经验有限。

为输注溶液制备的建议。

准备溶液时，应保护医务人员的呼吸器官，皮肤和粘膜（戴上手套和防护服）。如果与皮肤接触和粘膜接触，则有必要用肥皂和水洗涤它们，如果与眼睛接触 - 用生理盐水溶液冲洗。如果可能的话，建议使用可耐水性吸收表面的一次性特殊防护设备。孕妇不应稀释细胞抑制剂。

准备溶液，将一瓶肋骨碱的含量溶于水中以注射：

：

• 在含有25毫克Bendamustine盐酸盐的小瓶中，加入10毫升的水进行注入，然后将小瓶摇动；
• 到含有100毫克Bendamustine盐酸盐的小瓶，加入40毫升的水进行注入，然后将小瓶摇动。

获得清晰的溶液（通常在5-10分钟后）后立即使用，用0.9％氯化钠溶液稀释核糖碱的总剂量，溶液的最终体积应约为500 mL。

。

肋骨碱只能用0.9％氯化钠溶液稀释；不应使用其他注射解决方案。

必须观察ASEPSIS的规则。

儿童

由于缺乏有关药物的功效和安全性数据，

Ribomustin不用于儿童。

禁忌

对盐酸Bendamustine和/或甘露醇过敏；母乳喂养期；严重的肝功能不全（胆红素水平＆gt; 3.0 mg/dl）;黄疸;严重的骨髓抑制和血液中形式元素数量的明显变化（减少白细胞数量至3×109 /l和 /或血小板＆lt; 75×109 /l）；在治疗前不到30天的手术干预；感染，尤其是伴有白细胞减少症的感染；针对黄热病的疫苗接种期

副作用 核博莫司汀

最常见的与Bendamustine盐酸盐的不良反应是血液学不良反应（白细胞减少症，血小板减少症），皮肤毒性（过敏反应），宪法症状（发烧）和胃肠道症状（胃肠道症状）

Meddra Clas /syste-ma /组织

经常。

≥1/10

通常≥1/100to＆lt; 1/10

不经常

≥1/1000

To＆lt; 1/100

很少≥1/10,000 to＆lt; 1/1000

非常稀有＆lt; 1/10000

频率未知（无法从可用数据估算）

感染和感染

Nos感染。

包括机会性感染（例如，带状疱疹，巨细胞病毒，乙型肝炎）

肺炎

肺炎

败血症

主要的非典型肺炎

Dobro的新形成 -

定性，恶性

肿瘤裂解综合征

骨髓增生综合征，急性髓细胞白血病

血液和淋巴系统

白细胞减少*，血小板减少症，淋巴细胞减少症

出血，贫血，

中性粒细胞减少

全年

失败

骨髓

溶血

免疫系统

Nos超敏反应 *

过敏反应，过敏反应

过敏性休克

神经系统

头痛

失眠，

头晕

嗜睡，

Aphonia

味道障碍，异常，周围感觉神经病，抗胆碱能综合征，神经系统疾病，共济失调，脑炎

在心脏方面

心脏功能障碍，例如pal，心绞痛，心律不齐

心心积液，心肌梗塞，心力衰竭

心动过速

房颤

血管

低血压，高血压。

急性循环 -

血管功能不全

静态

呼吸系统，胸部和纵隔器官。

肺功能障碍

肺纤维化

胃肠道疾病

恶心，蓝色 -

移动

腹泻，便秘，口腔炎

出血性食管炎，胃肠道出血。

皮肤和皮下组织

脱发，

皮肤疾病

Nas。

红斑，皮炎，瘙痒，大斑rop骨皮疹，多汗症

史蒂文斯 - 约翰逊综合征，有毒表皮坏死溶解，

药物反应与嗜酸性粒细胞和全身症状（着装综合征）*

生殖系统和乳腺的疾病

闭经

不育症

肝疾病

肝衰竭

一般疾病，管理部门的疾病

粘膜的炎症，

无力，pyrexia。

疼痛，发烧，脱水，厌食症。

聚理性失败

实验室测试

减少血红蛋白，增加肌酐和尿素

丙氨酸氨基 - 肥料酶/

的升高

天冬氨酸 - 氨基转移酶，碱性磷酸酶，胆红素水平，低钾血症

肾脏和泌尿疾病

肾衰竭

Nos-未另行指定。

*用利妥昔单抗组合疗法。

已经有关于荨麻疹的孤立报道；局部刺激和血小板症；意外的外部服药后软组织坏死；全年症；肝炎病毒重新激活；肿瘤裂解综合征和过敏反应。

接受烷基化剂（包括Bendamustine）的患者增加了骨髓增生综合征和急性髓样白血病的风险。次级肿瘤的发生后可能发生几年后，在停止化疗后几年。

過量

最大耐受剂量为280 mg/m 2 30分钟的核糖碱每3周输注。

2级毒性的一般标准的心脏事件通过缺血性心电图的变化表现出来，并评估为与边界剂量有关的。

在一项进一步的研究中，每三周的课程第1天和第2天输注肋骨碱，最大耐受剂量为180 mg/m 2。剂量限制毒性为4级4级血小板细胞减少症。心脏毒性不是这种治疗方案中的剂量限制毒性。

如果服用过量，可能会增加不良反应的表现。

治疗措施

没有特定的解毒剂。为了纠正血液学副作用，可能需要使用骨髓移植和输血疗法（血小板，红细胞肿块）或使用血液学生长因子。在透析期间，盐酸弯曲盐或其代谢物被微不足道地去除。

與其他藥物的相互作用

尚未进行体内研究。

在同时使用核糖碱和骨髓抑制剂时，可以增强核糖碱和/或影响骨髓的药物的作用。给予任何削弱患者一般状况或抑制骨髓功能的治疗方法可能会增加核糖碱的毒性作用。

伴有核糖碱与环孢菌素或他克莫司limus可能会导致明显的免疫抑制，并有淋巴细胞增生的风险。

细胞抑制剂可能会减少用活疫苗接种后抗体的产生，并增加感染的风险，这可能是致命的。由于潜在的疾病，免疫系统疲软的患者的风险增加。

Bendamustine是由细胞色素P450的CYP 1A2同工酶代谢（请参阅药代动力学部分）。因此，与CYP 1A2抑制剂（如氟氟乙胺，环丙沙星，阿昔霉素和cimetidine）存在潜在的相互作用。

儲存條件

存储在不超过25°°的温度下保护的地方。远离儿童。

特別說明

骨髓抑制

使用Bendamustine的患者可能会产生骨髓抑制，因此有必要每周至少一次监测白细胞，血小板，血红蛋白和中性粒细胞的水平。如果有以下指标：白细胞＆gt; 4×109 / l和血小板，则可以继续使用ribomustin的治疗过程

感染

据报道，

已有严重或致命性结局的感染，包括细菌感染（肺炎和败血症），以及由机会性微生物（机会性感染）引起的感染，例如肺炎肺炎肺炎，肺炎肺炎和细胞瘤的组合。 Obinutuzumab，据报道，据报道，进行性多灶性白血病（PML）的病例，包括致命病例。

用盐酸苯二甲酸酯盐酸盐处理可能会导致淋巴细胞减少症（＆lt; 600/μl）延长，CD4阳性T细胞（T-Helper细胞）（＆lt; 200/μL）至少在治疗后至少7-9个月出现。 Bendamustine与利妥昔单抗结合使用。 Leukopenia和低CD4阳性T细胞计数的患者更容易受到发展（机会性）感染。因此，应监测患者治疗期间的呼吸窘迫症状。应建议患者立即报告任何新的感染迹象，包括发烧或呼吸道症状。如果有（机会性）感染的迹象，则应考虑对Bendamustine盐酸治疗的停用。

在神经，认知或行为体征或症状的患者中做出鉴别诊断时，应评估进行性多灶性白细胞病变的存在。如果怀疑PML，则应进行适当的诊断测试，并应停止使用Bendamustine，直到排除PML的存在为止。

丙型肝炎重新激活

肝炎患者肝炎的重新激活后发生在用盐酸弯曲菌治疗后发生。在某些情况下，已经观察到急性肝衰竭，包括致命结果。在开始使用盐酸Bendamustine治疗之前，应对患者进行HBV感染进行测试。在开始治疗之前，患有丙型肝炎的阳性检查结果（包括患有活性疾病的患者）以及治疗期间HBV感染阳性的患者应咨询医生（Hepatorks）。在整个治疗过程中以及治疗结束后的几个月中，应密切监测需要用盐酸Bendamustine治疗的HBV载体。

皮肤反应

皮肤反应包括皮疹，有毒皮肤反应和大胆的异性疾病。据报道，史蒂文斯 - 约翰逊综合症，有毒表皮坏死和全身症状（着装综合征）已据报道与使用Bendamustine盐酸盐有关，有时会导致致命的结果。

当使用盐酸苯达摩丁碱与其他抗癌药结合使用时，发生了一些反应，因此无法明确建立因果关系。发生的皮肤反应可能会随着持续的治疗而进展，其表现可能会恶化。如果皮肤反应进展，则应扣留核糖素。在严重的皮肤反应的情况下，当怀疑与Bendamustine发生因果关系时，应停止使用该药物。

心脏病

在用盐酸Bendamustine治疗期间，心脏病的患者应监测其血液钾水平，如果钾水平和LT，则应使用钾剂。 3.5 mmol/l，应进行心电图监测。

在用弯曲他的治疗期间，已经报道了致命的心肌梗死和心力衰竭。应密切监测心脏病或心脏病病史的患者。

恶心，呕吐

应使用抗过敏药物进行恶心和呕吐的症状治疗。

肿瘤裂解综合征

肿瘤裂解综合征（TLS）已在临床试验中报道。它通常发生在药物的第一个剂量后的48小时内，未经治疗可能会导致OPN和死亡。治疗前使用了预防性措施，例如足够的水合，仔细监测血液化学（尤其是钾和尿酸水平），以及在治疗之前使用低溶剂（别嘌呤醇和拉兹伯里酶）。

已经报道了几例Stevens-Johnson综合征和有毒表皮坏死的病例，伴随使用Bendamustine和playshiphinol。

过敏反应

在临床试验中经常发生对弯曲霉的输注反应。症状通常是轻度的，包括发烧，发冷，瘙痒和皮疹。很少发生严重的过敏反应和过敏反应。在治疗的第一个周期之后，应质疑患者的输注反应的特征。

经历过III级或更高过敏反应的患者不应重新处方药物。

非黑色素瘤皮肤癌

在临床试验中，在接受含有弯曲他的疗法的患者中发现了非黑色素瘤皮肤癌（碱和鳞状细胞癌）的风险增加。建议所有患者进行周期性检查，尤其是患有皮肤癌危险因素的患者。

避孕

省盐酸盐含有致病性和诱变作用。妇女应使用有效的避孕方法来防止治疗期间怀孕。建议男性患者在治疗期间和使用该药物后6个月使用有效的避孕方法。在用盐酸苯达伐赛治疗之前，建议考虑精子保存，因为可能性不可逆性不育症。

溢出

如果发生渗出，则应立即停止输注。短暂的抽吸后，应撤回针头。应该冷却渗出面积；将手臂抬高到发生渗出的地方。皮质类固醇的使用以及辅助治疗不会产生显着改善。

在怀孕或哺乳期间使用。

怀孕

怀孕期间使用核糖碱的数据不足。在临床前研究中，Bendamustine具有胚胎/胎儿毒性，致畸和遗传毒性作用。除了使用重要适应症外，不应开处方孕妇。应将该妇女告知未出生的孩子的潜在风险。如果治疗期间发生怀孕，则需要遗传咨询。

避孕

建议在治疗之前和期间使用有效的避孕方法。

建议男性患者在治疗期间避免父亲身份，并在使用该药物后6个月。由于可能不可逆转的不育可能性，建议在用盐酸Bendamustine治疗之前保存精子。

母乳喂养

尚不清楚Bendamustine是否会进入母乳，因此禁忌泌乳期间盐酸苯甲胺盐酸盐的给药（请参阅“禁忌症”部分）。如果有必要在泌乳过程中使用盐酸苯胺丁烷，则应停止母乳喂养。

驾驶运动传输或其他机制时影响反应速度的能力

Ribomustine对驾驶汽车和其他机制的能力有重大影响。

Rybomustine治疗期间已经报道了共济失调，周围神经病和脾气暴躁（请参阅“不良反应”部分）。应警告患者，如果发生这种反应，驱动运动运输并应避免使用其他机制。

保質期

3年。