范可尼贫血症：病因、症状、诊断和治疗

范可尼贫血症最早由瑞士儿科医生吉多·范可尼于1927年描述，当时他报告了三兄弟患有全血细胞减少症和身体缺陷。范可尼贫血症这一术语由纳格利于1931年提出，用于描述家族性范可尼贫血症和先天性身体缺陷的结合。如今，范可尼贫血症的诊断并不需要先天畸形或范可尼贫血本身。范可尼贫血症是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，发病率为每36万名新生儿中1人，男婴发病率为1.1:1。

到目前为止，已知的范可尼贫血病例已超过 1,200 例，并且由于实验室诊断方法的引入，此类病例的数量正在迅速增加，这些方法可以在范可尼贫血患者的兄弟姐妹出现再生障碍性贫血之前就确诊该病，也可以在具有特征性畸形但没有血液学异常的患者中确诊该病。

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范可尼贫血的病因

范可尼贫血是一种常染色体隐性遗传病，其外显率和遗传异质性存在差异。杂合子携带者的发生率为1:300。范可尼贫血患者的淋巴细胞和成纤维细胞核型分析显示，很大一部分病例存在染色体异常。目前认为，导致人体修复能力下降的缺陷基因位于22号和20号染色体上。

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范可尼贫血的发病机制

骨髓中可检测到细胞减少、所有造血生殖细胞（红细胞、髓系、巨核细胞）受抑制以及脂肪组织增生。范可尼贫血的造血缺陷位于干细胞水平。造血细胞成熟时间延长。范可尼贫血患儿的红细胞寿命显著缩短（缩短2.5-3倍）。

范可尼贫血的症状

范可尼贫血症的平均诊断年龄为男孩7.9岁，女孩9岁，75%的范可尼贫血症病例是在3至14岁之间确诊的。对范可尼贫血症的关注不应局限于年龄：诊断年龄差异很大，女性从0岁到48岁，男性从0岁到32岁。

范可尼贫血患者的典型表现是身材矮小、小头畸形、小眼畸形、肤色暗沉（“永久性晒黑”）、皮肤和黏膜色素沉着过度和减退区域以及食指畸形。范可尼贫血患者的各种器官和系统会受到先天性缺陷和发育异常的影响，且程度不一。约6%的患者完全没有异常。此类病例此前在文献中被描述为“Estren-Dameshek贫血”，以1947年描述了两个患有体质性发育不良性贫血且无发育缺陷的家族的作者命名。范可尼贫血的诊断必须通过染色体超敏反应检测来确认，尤其考虑到发育异常在范可尼贫血和其他遗传性再生障碍性贫血（例如先天性角化不良症）中很常见。即使在一个家庭中，畸形的严重程度也可能有很大差异：兄弟姐妹中有许多已知的范可尼贫血病例，其中一个没有畸形，而另一个有畸形。

范可尼贫血的实验室症状

三系再生障碍性贫血是范康尼贫血最典型的表现，但对最初血液学完整的纯合子进行的观察表明，血小板或白细胞减少症通常在全血细胞减少症之前出现。范康尼贫血的首次血液学异常通常在呼吸道病毒感染、疫苗接种以及有时肝炎之后检测到，这是特发性再生障碍性贫血的典型特征。即使在贫血前期，范康尼贫血也以明显的大红细胞增多症为特征，并伴有胎儿血红蛋白水平的显著升高。骨髓穿刺通常缺乏造血细胞成分，以淋巴细胞为主，可发现浆细胞、肥大细胞和基质成分——这种临床表现与特发性再生障碍性贫血难以区分。骨髓穿刺检查常可发现骨髓造血异常和红细胞生成异常，尤其是巨幼细胞增生症，范康尼医生因此将这种贫血称为“恶性肿瘤样贫血”。在疾病早期，骨髓活检可发现活跃的残留造血细胞增多区域，这些区域会随着疾病的进展而消失。

范康尼贫血患者血细胞的一个基本特征是，在体外细胞培养过程中，它们倾向于形成特定的染色体异常，如断裂、姐妹交换和核内重复。用双功能烷化剂（例如氮芥、铂制剂、丝裂霉素，尤其是二环氧丁烷）孵育经 PHA 刺激的范康尼贫血患者淋巴细胞，可使 DNA 发生单链和双链互补链上胍基之间的交联，从而急剧增加畸变的数量。这种现象称为致染色体断裂效应，是范康尼贫血现代诊断和鉴别诊断的基础，因为自发性畸变可能不存在于范康尼贫血患者身上，也可能存在于其他综合征患者身上，尤其是奈梅亨综合征患者。在双功能烷化剂的作用下，细胞周期减慢：范康尼贫血患者的细胞停止在有丝分裂周期的G2期，这为使用流式荧光法开发另一种范康尼贫血诊断测试奠定了基础。

范可尼贫血在一个家族中首次出现的年龄通常一致，但也可能存在显著差异，即使在同卵双胞胎中也是如此。过去，由于缺乏特异性治疗（雄激素或骨髓移植），仅靠输血，该疾病进展缓慢：80%的患者在确诊再生障碍性贫血后2年内死于全血细胞减少症并发症，几乎所有患者在4年后死亡。值得一提的是，已记录了一些血液学参数自发改善甚至完全恢复的病例。

范可尼贫血的第二大常见血液学表现是急性白血病和骨髓增生异常综合征。文献中描述了范可尼贫血的临床病例，约10%的患者随后发展为急性白血病。除2例外，所有病例均为髓系白血病。甚至有病例在AML成功化疗多年后，仍存在残留血细胞减少，最终确诊为范可尼贫血。骨髓增生异常综合征的发生率略低，约为5%，其中只有五分之一的患者被追踪到MDS进一步发展为AML，一些MDS患者存活超过10年。根据国际范可尼贫血登记处的研究，范可尼贫血患者在40岁前患AML或MDS的风险为52%。核型异常（7号单体、21号三体、1号缺失）常被检测到，因此范可尼贫血患者的AML和MDS可被归类为继发性。值得注意的是，尽管染色体异常患者患MDS/AML的风险比无染色体异常患者高出约10倍，但存在染色体畸变并不一定意味着会患MDS。携带异常的克隆可能会自发消失或相互替代。

除血液学异常外，范可尼贫血患者还易患肿瘤。范可尼贫血患者罹患恶性肿瘤的风险为10%，其中5%为肝脏肿瘤，5%为其他肿瘤。儿童肿瘤发病率较低——肝脏肿瘤的平均确诊年龄为16岁，其他肿瘤的平均确诊年龄为23岁。肝脏肿瘤（肝细胞癌、肝细胞瘤、腺瘤等）以及肝硬化（“血湖”）在男性中更为常见（比例为1.6:1），使用雄激素会增加这些疾病的发病风险。同时，即使排除妇科肿瘤，肝外肿瘤在女性中也更为常见（比例为3:1）。范可尼贫血中最常见的癌症形式是舌鳞状细胞癌和食道癌，占范可尼贫血所有肝外肿瘤的 30% 以上；其他肿瘤的发病率则低 5-7 倍。

范可尼贫血的治疗

如前所述，对症治疗范可尼贫血等再生障碍性贫血不能从根本上改变疾病的预后。迄今为止，第一个也是唯一一个能够改善范可尼贫血短期和中期预后的药物是雄激素。1959 年，Shahidi 和 Diamond 首次成功地将其用于治疗范可尼贫血。在西方，最常用且副作用相对可以接受的雄激素是羟甲烯龙（剂量 2-5 mg/kg），在乌克兰仍在使用甲基睾丸酮（剂量 0.2-0.4 mg/kg）。使用雄激素治疗时，大约 50% 的患者会出现不同程度的血液学反应。雄激素的作用在 1-2 个月后显现，然后白细胞水平上升，最后血小板数量上升，通常需要 6-12 个月才能达到血小板反应的平台期。停用雄激素后，几乎所有患者的疾病都会复发；仅有少数患者在停用雄激素后未出现全血细胞减少症复发，且通常与青春期开始有关。因此，在达到最大血液学改善后，应谨慎减少雄激素剂量，但不要完全停用。使用雄激素可显著延长对治疗有反应的患者的预期寿命：确诊后的中位预期寿命为 9 年，而雄激素治疗无效的患者则为 2.5 年。此前，为防止生长区过早闭合，医生会每隔一天开出 5-10 毫克的泼尼松龙，并与雄激素同时使用；然而，糖皮质激素在治疗范可尼贫血方面并无独立价值。

目前，范可尼贫血这一血液系统综合征的唯一最终治愈方法是异基因造血干细胞移植（HSCT）。全球累计已实施超过250例范可尼贫血造血干细胞移植手术。

治疗患有范可尼贫血症的白血病和骨髓增生异常综合征患者尤为困难，因为这些患者的组织对多种化疗药物的敏感性增加，且骨髓储备减少，导致严重的内脏和血液学毒性。迄今为止，超过100例范可尼贫血症、白血病和骨髓增生异常综合征患者中，绝大多数已经死亡。患者通常在确诊白血病后2个月内死亡，但也有病例在急性白血病成功治疗多年后才确诊范可尼贫血，这至少表明化疗在理论上是可行的。对于接受过异基因造血干细胞移植且未接受过化疗的AML和MDS患者，预后更为乐观。

范可尼贫血的预后如何？

如果骨髓移植不成功，范可尼贫血的预后很差。患者遭受的痛苦更大，死亡的几率也更高，通常并非源于贫血，而是中性粒细胞减少和免疫缺陷导致的机会性感染，或血小板减少导致的出血增加。范可尼贫血患儿罹患非淋巴细胞白血病的风险更高（5-10%）。