儿童遗传性和代谢性肾病：病因、症状、诊断和治疗

肾脏和泌尿道先天畸形占人口先天性异常总数的30%。遗传性肾病和肾发育不良通常伴有儿童期慢性肾衰竭，约占儿童和青少年晚期慢性肾衰竭病例的10%。在具体病例中，识别“先天性因素”至关重要。儿童先天性和后天性肾病的治疗方法截然不同；在先天性肾病背景下发展而来的后天性肾病在病程、治疗方法和预后方面各有特点；预防先天性肾病通常需要遗传咨询。

从临床表现的角度来看，所有遗传性和先天性肾病可分为 7 类：

1. 泌尿生殖系统结构的解剖异常：肾脏数量、位置和形状的异常，肾盂和肾盏的结构异常；输尿管、膀胱和尿道的发育异常。此类异常还包括肾血管和淋巴管的异常。
2. 肾组织形成异常，伴有实质缺陷或肾发育不全 - 肾小管正常和肾小管少。
3. 肾脏分化异常或发育不良：
   • 囊性形式-单纯性完全性发育不良、单纯性局灶性发育不良、节段性肾发育不良；
   • 囊性发育不良-局灶性囊性或多腔隙性囊肿、完全性囊性发育不良、多囊肾、髓质囊性疾病或范康尼肾痨、皮质肾发育不良；
   • 多囊肾病有两种类型 - 常染色体显性多囊肾病或成人型，以及常染色体隐性多囊肾病或婴儿型多囊肾病；
   • 皮质多囊肾病或肾小球囊性肾；
   • 微囊皮质，包括先天性家族性肾病和芬兰型肾病。
4. 原发性和继发性肾小管病。

以近端小管损害为主要表现的原发性肾小管病包括：2型肾小管酸中毒、甘氨酸尿、肾性尿失禁、德托尼-德布雷-范康尼综合征、磷酸盐尿、胱氨酸尿。以远端小管和集合管损害为主要表现的原发性肾小管病包括：1型肾小管酸中毒、肾性尿崩症、假性醛固酮增多症（利德尔综合征）和假性醛固酮减低症。范康尼肾痨是肾小管病的一种变体，其病变累及整个肾小管。

继发性肾小管病是由遗传性代谢性疾病引起的。这类疾病包括半乳糖血症、肝脑营养不良症（威尔逊-科诺瓦洛夫病）、家族性高钙尿症、嘌呤代谢紊乱、原发性甲状旁腺功能亢进症、低磷酸尿症、糖原沉积症、糖尿病、黄嘌呤尿症、洛氏综合征、草酸尿症、酪氨酸沉积症、法布里病、果糖血症、乳糜泻和胱氨酸沉积症。

5. 遗传性肾炎：Alport综合征、不伴耳聋的家族性慢性肾炎、伴多发性神经病的肾炎、家族性良性血尿。
6. 染色体和单基因综合征结构中的肾病和尿路疾病。
7. 胚胎肾肿瘤（Wilms 肿瘤）。

先天性肾病的常见特征：

1. 病理性产科病史和先证者患儿的病理性妊娠。事实上，病理基因（或多个基因）的表型表现是在外界因素的影响下表现出来的；在不利的外界影响下，病理基因的外显率会增加。
2. 通常在早期（6-7 岁）发现。
3. 对于大多数类型的先天性病变来说，都有一个较长的补偿阶段，因此“意外”检测很常见。
4. 在代偿期进行更详细的检查时，经常会发现肾元部分管状功能的早期下降。
5. 细胞膜不稳定的典型症状：血液中乙醇胺、磷脂酰乙醇胺和2-氨基乙基膦酸酯浓度升高，尿液中磷脂酶升高，结晶尿。这些疾病的显著发生率显然可以被认为是亚细胞水平上胚胎发育不良的表现。

儿童遗传性和代谢性肾病检查的指征如下。

1. 检测幼儿（3-4岁以内）的肾脏病理。
2. 在常规检查中“随机”检测尿液中的病理。
3. 在有肾脏病变、早期高血压、慢性消化系统疾病、肥胖症、听力和视力缺陷患者的家庭中检测肾脏病变。
4. 其他器官和系统（骨骼、心脏、血管）存在先天性异常。诊断先天性肾病的最重要体征是存在5种以上所谓的“轻微”胚胎发育不良征兆、动脉低血压倾向和草酸钙结晶尿。如果存在上述三种征兆中的两种，则肾病为先天性或后天性泌尿系统疾病的可能性为75%。

列出的先天性肾病变体绝大多数较为罕见，仅有单例或数十例可靠记录的病例描述。各类型遗传性肾病的详细描述可在专业文献中找到。

具有临床意义的肾小管病类型之一是碳酸氢盐重吸收、氢离子排泄或两者的一组运输缺陷，定义为肾小管酸中毒 (RTA)。此类缺陷的患病率尚不清楚，但显然远高于其检测结果。儿童酸调节肾功能障碍的临床表现大多是先天性缺陷（遗传性或散发性）。出生后数月内患肾小管酸中毒可能是肾脏功能不成熟的表现。由于慢性代谢性酸中毒导致骨组织钙代偿性流失而导致的骨骼畸形通常被认为是维生素D缺乏性佝偻病的表现，因此未被发现。通常在12-14个月龄时，负责肾脏酸调节功能的酶系统成熟，婴儿型肾小管酸中毒会自愈。许多疾病和中毒都可能引发继发性肾小管酸中毒。肾小管酸中毒是一种高氯性代谢性酸中毒，其肾小管酸中毒值正常（血浆阴离子缺乏）。肾小管酸中毒的公式以血浆电中性为基础。该公式源自简化的 Gamble 图，可表示血浆中残留（即可测）阴离子的浓度。这些阴离子包括硫酸根、磷酸根、乳酸根和有机酸阴离子。肾小管酸中毒的正常值在 12.0±4.0 mmol/l 之间波动。当儿童代谢性酸中毒伴有高氯血症且肾小管酸中毒值正常时，则诊断为肾小管酸中毒。代谢性酸中毒升高肾小管酸中毒与阴离子生成过多或排泄不足有关，而与肾小管酸化缺陷无关。这种变体见于糖尿病背景下的酮症酸中毒、饥饿、尿毒症、甲醇、甲苯、乙二醇中毒，以及缺氧和休克导致的乳酸酸中毒状态。

根据临床和病理生理症状，肾小管酸中毒有3种类型：

• I 型 - 远端；
• II 型 - 近端；
• III 型是 I 型和 II 型的结合，或为 I 型的变体，目前尚未区分为单独的类型；
• IV 型（高钾血症）较为罕见，几乎只发生在成年人身上。

通过评估铵离子的排泄量，可以最简单地将肾小管酸中毒分为近端型和远端型。近端型伴有NH ₄每日排泄量正常或增加，而远端型则伴有NH 4 每日排泄量减少。近端肾小管酸中毒（II 型）- 近端小管重吸收碳酸氢盐功能受损，肾脏碳酸氢盐排泄阈值降低。孤立性原发性近端肾小管酸中毒非常罕见。文献中对近端肾小管酸中毒类型的临床描述多种多样。II 型肾小管酸中毒似乎绝大多数合并其他近端肾小管缺陷。最显著的症状是生长迟缓。患者无肾钙化和尿石症；罕见佝偻病样畸形。可能出现眼肌和眼外肌肌力无力和病变。

远端肾小管酸中毒I型是最常见的肾小管酸中毒类型。该缺陷导致远端酸化功能受损，肾脏在氯化铵负荷下无法将尿液pH值降至5.5以下。细胞化学上可区分为4种类型的酸中毒。

1. A集合管插入细胞中H-ATPase酶的典型缺失（或分泌性缺失）。该酶负责质子的分泌。
2. 梯度缺陷型表现为由于已分泌质子的逆流增加，管腔膜和细胞内环境之间无法形成H+浓度梯度。肾脏在最大碱化状态下仍能升高尿液_中二氧化碳分压，并在呋塞米负荷后正常酸化尿液。这种变异型有时被认为是近端小管上皮细胞内酸中毒引起的继发性缺陷，最初导致铵排泄增加，进而导致远端结构受损，并发展为梯度缺陷型肾小管酸中毒。因此，近端和远端肾小管酸中毒可被视为同一过程的早期和晚期阶段。
3. 比例依赖型表现为无法维持跨上皮电位差。该型表现为持续性但轻微的代谢性酸中毒；碳酸氢盐负荷后，血尿CO2分压梯度_很小。
4. 电压依赖性变异型，由于钾分泌受损而发生高钾血症。为了诊断成人患者，通常使用阿米洛利负荷剂量来抑制电压依赖性钾离子和氢离子的分泌，并使用布美他米来刺激电压依赖性钾离子和氢离子的分泌。

肾小管酸中毒I型最典型的临床症状是：显著的生长迟缓；青春期前骨骼变形急剧加重；特征性症状为多尿；低钾血症伴周期性加重的肌无力；持续性高钙尿症、肾钙质沉着症和肾结石可导致慢性肾衰竭。形态学上，青壮年可确诊为慢性小管间质性肾炎，最终导致硬化。可能出现感音神经性听力损失。所有肾小管酸中毒病例的检查项目必然包括听力图。据信，远端型肾小管酸中毒儿童几乎总是原发性缺陷，由基因决定。可能有家族性病例和散发性病例。推测该缺陷的遗传属于常染色体显性遗传，但仅在纯合子中才会出现临床表现。肾小管酸中毒的治疗仅限于通过开具柠檬酸盐混合物和碱性饮料来缓解慢性酸中毒，并谨慎开具个体剂量的维生素 D 来抑制继发性甲状旁腺功能亢进。

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