儿童慢性骨髓性白血病

儿童慢性粒细胞白血病 (CML) 是一种慢性白血病，其特征是骨髓中髓系细胞的克隆性增殖增加且不受控制，表现为成熟粒细胞及其前体的慢性期肿瘤的形成。

该疾病与所谓的费城染色体易位 t(9;22) 的形成以及嵌合基因 BCR/ABL 的形成有关。

19世纪初，儿童慢性粒细胞白血病（CML）被首次报道，成为首例肿瘤血液病。20世纪中叶，CML成为首个被阐明其分子发病机制的肿瘤疾病；20世纪末，CML成为首批开发出所谓的点状（靶向）疗法的肿瘤疾病之一。点状疗法是指药物选择性地作用于肿瘤细胞中的分子靶点，从而引发不受控制的增殖过程。

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儿童慢性粒细胞白血病的流行病学

慢性粒细胞白血病（CML）在各年龄段均常见，但以年龄较大的儿童和成年人最为常见。50-60岁人群最为常见。每年每10万人中约有1-2人患CML，男性发病率高于女性。儿童中，CML的发病率为每10万人中约0.1-0.5人，占所有类型白血病的3-5%。10岁以上儿童最常见。

慢性粒细胞白血病的发病率为每年每十万名儿童0.12人，即慢性粒细胞白血病占儿童所有白血病的3%。

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儿童慢性粒细胞白血病的病因

儿童慢性粒细胞白血病的病因尚不清楚。目前唯一已知的慢性粒细胞白血病风险因素是电离辐射。例如，据报道，1945年广岛和长崎原子弹爆炸的幸存者以及接受X射线治疗的脊柱关节炎患者，其慢性粒细胞白血病的发病率有所增加。

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儿童慢性粒细胞白血病是如何发展的？

儿童慢性粒细胞白血病是首个被证实存在费城染色体基因缺陷的肿瘤疾病。该异常因其发现地——美国费城而得名。1960年，宾夕法尼亚大学的彼得·诺威尔（Peter Nowell）和福克斯·蔡斯癌症中心的大卫·亨格福德（David Hungerford）首次发现并描述了该异常。

这种易位导致9号和22号染色体的部分连接。在这种情况下，22号染色体上的BCR基因部分与9号染色体上的酪氨酸激酶基因（ABL）连接。形成异常的BCR/ABL基因，其产物是异常的酪氨酸激酶——一种分子量为210 kDa的蛋白质（称为p210）。该蛋白质激活调控细胞周期的一系列复杂的酶级联反应，从而加速细胞分裂，抑制DNA修复过程。这导致细胞基因组不稳定，使其更容易发生进一步的突变。

儿童慢性粒细胞白血病的症状

儿童慢性粒细胞白血病的症状因患者所处的疾病阶段而异。慢性期患者长期无症状。其唯一表现可能是脾脏肿大。此阶段的诊断可以通过常规血液检查进行。患者会感到虚弱、疲劳加剧、疼痛以及左腹部沉重感，尤其是在进食后。有时还会观察到呼吸困难，伴随肺运动减少，而脾脏肿大会限制这种减少。慢性粒细胞白血病慢性期的肝脏肿大是脾脏肿大的继发症状，并非所有患者都会出现。

加速期（疾病的加速、进展）在临床上与慢性期差异不大。脾脏体积迅速增大。血液中嗜碱性粒细胞增多，临床表现为与组胺释放相关的反应（皮肤瘙痒、发热、稀便）。此期的特征是体温周期性升高，易患传染病。在加速期末期，可能出现骨骼和关节疼痛。

急变期（终末期，急变期）的临床表现与急性白血病相似。患者会出现明显的中毒症状。贫血症状与红细胞生成不足有关。血小板减少引起的出血症状表现为微循环（点状出血）出血，包括多发性瘀点、瘀斑和粘膜出血。增生症状表现为肝脏和脾脏肿大，急变期细胞浸润至各个器官和组织，淋巴结肿大，骨痛。慢性粒细胞白血病（CML）患者仅在急变期会出现与脾脏肿大相当的肝脏肿大；在早期阶段，脾脏的体积通常大于肝脏。因此，肝脏肿大可能是该疾病的不良症状之一。

青少年型慢性粒细胞白血病

通常发生在2-3岁以下儿童，以贫血、出血、中毒和增生综合征等症状为特征。在既往病史中，以及通常在入院时，可发现湿疹样皮疹。血液分析显示不同程度的贫血（伴有大红细胞增多症倾向）、血小板减少、血沉增快和白细胞增多，其中以原始粒细胞增多最为显著（2%至50%或更多），并伴有各种过渡型（早幼粒细胞、中幼粒细胞、幼中性粒细胞、带状中性粒细胞）和明显的单核细胞增多。白细胞增多通常为25至80 x 109/升。骨髓：细胞增多，巨核细胞生殖细胞受抑制；原始细胞比例较少，与外周血中的比例相当，但均有间变性征象。幼年型骨髓白血病的特征性实验室检查体征还包括骨髓细胞培养中Ph'染色体缺失，胎儿血红蛋白含量高（30-70%），这与儿童成人型髓系白血病相区别。部分儿童可检测到第七对染色体中一条染色体的缺失。

成人慢性粒细胞白血病

有时，它是在常规检查中诊断出来的，在学龄儿童的血液检查中，即疾病逐渐发展。成人慢性粒细胞白血病的发病率是青少年的两倍。据信，大约40％的慢性粒细胞白血病患者在诊断时没有任何临床症状，仅通过血液学检查进行诊断。20％的患者有肝脾肿大，54％的患者仅有脾肿大。有时，慢性粒细胞白血病始于体重减轻，虚弱，发烧，发冷。慢性粒细胞白血病分为三个阶段：

1. 缓慢，慢性（持续约 3 年）；
2. 加速（持续约1-1.5年），但通过适当的治疗，疾病可以返回慢性期；
3. 最后（终末期恶化，快速加速阶段，持续 3-6 个月并通常以死亡告终）。

在疾病的临床和血液学表现扩展的加速期，通常观察到全身不适，疲劳加剧，虚弱，腹部肿胀，左季肋部疼痛以及叩击骨头时的疼痛。脾脏通常很大。肝肿大不太明显。淋巴结肿大通常很小。血液检查显示中度贫血，血小板计数正常或升高，白细胞增多（通常超过100×10 ⁹ /升）。白细胞组成以早幼粒细胞和中幼粒细胞为主，但也有原始粒细胞（约5-10％）和晚幼粒细胞，带状和分叶状，即没有白血病间隙。有多种嗜酸性和嗜碱性粒细胞系列，淋巴细胞减少和ESR增加。在骨髓中，在细胞增多的背景下，原始细胞成分略有增加，并伴有明显的晚幼粒细胞和粒细胞反应。在核型分析中，95%的患者在第22对染色体组中发现了一条额外的小染色体——所谓的费城染色体（Ph'染色体），这是由于第9对和第22对染色体之间物质发生平衡易位而导致的。在这种易位过程中，原癌基因被转移，正是该基因导致了慢性粒细胞白血病的发生。5%的急性淋巴细胞白血病患儿和2%的急性髓系白血病患儿存在Ph'染色体。

慢性粒细胞白血病的终末恶化表现为急性急变期，伴有出血综合征和中毒：皮肤呈灰土色，全身淋巴结肿大，骨损伤，高热，并不总是与感染有关。

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慢性粒细胞白血病的分类

根据世界卫生组织2001年采用的现代分类，儿童慢性粒细胞白血病属于慢性骨髓增生性疾病（CMPD），该疾病还包括慢性中性粒细胞白血病、嗜酸细胞增多症（慢性嗜酸性白血病）、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、慢性特发性骨髓纤维化和未分类的CMPD，这些疾病在儿童中极为罕见。这些是克隆性（肿瘤）疾病，其中肿瘤基质由成熟、分化、功能活跃的髓系细胞组成。在这种情况下，没有发育不良、造血功能不全（贫血、血小板减少、白细胞减少）的迹象。该疾病的主要表现主要与增生综合征（肝脾肿大，肿瘤浸润器官）有关，一般血液检查中某些（取决于慢性丙型肝炎的类型）细胞数量增加（红细胞，血小板，中性粒细胞，嗜酸性粒细胞）。

所有CMPD的主要特征是慢性病程，具体病程无法确定。病情可能进一步发展，一个或多个胚泡出现造血发育不良的症状。血细胞成熟受阻，出现新的突变，并形成新的未成熟肿瘤克隆，导致CMPD逐渐转化为骨髓增生异常综合征，进而发展为急性白血病。CMPD也可能出现更“良性”的病程，例如骨髓被结缔组织取代（骨髓纤维化）以及脾脏发生髓样化生。

儿童慢性粒细胞白血病的发病机制已得到深入研究。慢性粒细胞白血病的病程分为三个阶段：

• 慢性期；
• 加速阶段；
• 爆炸危机。

慢性期具有慢性骨髓增生性疾病（MPD）的所有特征。骨髓粒细胞和巨核细胞增生，表现为全身血液检查的改变，如白细胞增多、核左移，并伴有血小板增多。该期临床表现以脾脏肿大为特征。

过渡到加速阶段的标准是：

• 一般血液检查中原始细胞出现率 >10% 但 <30%；
• 总体血液检查中原始细胞和早幼粒细胞总数>20%；
• 常规血液检查嗜碱性粒细胞数>20%；
• 血小板计数减少至100,000/μl以下，与治疗无关；
• 4周内脾脏增大50%；
• 额外的染色体畸变（例如第二费城染色体，Y染色体的消失，8三体，17等染色体等）。

过渡到急变危机阶段的标准是：

• 一般血液检查和/或骨髓中的原始细胞数量超过30%；
• 骨髓、肝脏、脾脏或淋巴结以外的器官和组织的原始浸润。

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儿童慢性粒细胞白血病的诊断

在大多数情况下，儿童慢性粒细胞白血病的诊断可基于全血细胞计数。病史和临床表现通常缺乏特异性。体检时应特别注意评估脾脏和肝脏的大小。慢性粒细胞白血病患者的全血细胞计数变化在疾病的不同时期有所不同。

生化血液检查会测定乳酸脱氢酶活性、尿酸水平和电解质。这些指标对于评估细胞衰变过程的强度至关重要，而细胞衰变过程是任何肿瘤过程不可或缺的一部分。此外，还会评估残氮指标——尿素和肌酐水平，以及肝酶活性（丙氨酸转氨酶 (ALT)、天冬氨酸转氨酶 (AST)、γ-GTP、碱性磷酸酶 (ALP)）以及直接胆红素和间接胆红素的含量。

为了确诊儿童慢性粒细胞白血病，需要进行骨髓检查——穿刺活检和环钻活检。穿刺过程中采集的组织样本将用于细胞学和遗传学研究。

慢性期骨髓造血干细胞造血干细胞（骨髓细胞学分析）检查可见粒细胞和巨核细胞增生。加速期骨髓造血干细胞中未成熟细胞数量增加，出现原始细胞，但数量不超过30%。原始细胞危象期骨髓造血干细胞图像与急性白血病图像相似。

骨髓基因检测应包括核型分析（标准细胞遗传学检测），该检测涉及对中期细胞核中染色体的形态学评估。这不仅可以通过检测费城染色体1(9;22)来确诊，还可以检测其他畸变，这些畸变被认为是疾病从慢性期向加速期转变的标准。

此外，利用原位杂交 (FISH) 和多重聚合酶链式反应进行的分子遗传学检测不仅可以检测出嵌合 BCR/ABL 基因，从而确诊 CML，还可以识别各种剪接变体（BCR/ABL 基因的分子特征 - 9 号和 22 号染色体合并的特定点）。

除了穿刺活检外，骨髓穿刺活检及随后的组织学检查对于诊断慢性粒细胞白血病 (CML) 也是必要的。这可以评估骨髓的细胞构成和纤维化程度，并识别发育不良的可能征兆，而发育不良可能是转化的早期征兆。

作为确定造血干细胞潜在供体的主要诊断措施的一部分，对患者及其家庭成员（兄弟姐妹和父母）的主要组织相容性复合体抗原（HLA 分型）进行测定。

CML 的必要检查还包括腹部器官和腹膜后空间的超声检查、心电图和胸部 X 光检查。

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鉴别诊断

慢性粒细胞白血病 (CML) 的鉴别诊断主要通过中性粒细胞类白血病反应进行，这种反应常见于重度细菌感染患者。与慢性粒细胞白血病 (CML) 不同，在炎症急性期，嗜碱性粒细胞水平不会升高，白细胞增多也不太明显。此外，类白血病反应患者的脾脏肿大并不典型。在最复杂、最有争议的病例中，为了鉴别诊断骨髓增生性疾病和中性粒细胞类白血病反应，建议检测中性粒细胞中的碱性磷酸酶（在类白血病反应中可检测到）。

可以通过基因研究确定费城染色体和 BCR/ABL 基因的存在来最终得出患者是否存在 CML 的结论。

在成人中，慢性粒细胞白血病 (CML) 与其他慢性粒细胞白血病 (CMPZ) 的鉴别诊断需进行。由于其他 CMPZ 在儿童人群中较为罕见，CML 仅与幼年型粒单核细胞白血病 (JMML) 鉴别。JMML 是一种较为罕见的疾病（每年每 1,000,000 名儿童中发病率为 1.3 例，占儿童白血病的 2-3%）。该病好发于 0 至 14 岁的儿童（75% 的病例发生在 3 岁以下）。与 CML 类似，CML 患者会出现粒细胞胚泡不受控制的增殖，并出现肝脾肿大。

直到最近，俄罗斯文献中才将JMML视为CML的一种变体。然而，JMML的特点是其病程根本不同，且为恶性肿瘤，对CML治疗不稳定，且预后极差。2001年，世界卫生组织（WHO）分类将JMML列为一类特殊的骨髓增生性/骨髓增生异常疾病，这类疾病除了髓系细胞不受控制的增殖外，还伴有发育不良的征兆——骨髓细胞分化缺陷。与CML不同，JMML缺乏费城染色体（或BCR/ABL基因）。JMML的特征是外周血单核细胞增多（超过1x109/l）。JMML患者骨髓中的原始细胞数量不足20%。为了确诊 JMML，还需要满足以下两个或更多标准：胎儿血红蛋白水平升高、外周血中存在未成熟粒细胞、白细胞增多症大于 10x10 ⁹ /l、检测到染色体畸变（最常见的是 7 号单体）、髓系前体细胞对体外集落刺激因子 (GM-CSF) 的作用过敏。

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儿童慢性粒细胞白血病的治疗

患者的饮食、养生法和护理安排与急性白血病相同。无需进行脾切除术。急变期治疗按急性髓系白血病治疗方案进行。幼年型白血病对治疗的抵抗力更强，且其治疗方案尚未完善。治疗方案按VAMP、CAMP等方案进行。

19世纪首次尝试治疗儿童慢性粒细胞白血病。当时唯一的药物是砷，它可以缩小肿瘤、缩小脾脏并在短时间内降低白细胞增多症。20世纪，治疗慢性粒细胞白血病的主要药物是羟基脲、阿糖胞苷、髓样白血病和干扰素。在这些药物的帮助下，患者不仅能够获得血液学缓解（常规血液检查和骨髓检查中没有该疾病的临床症状和体征），还能获得细胞遗传学缓解（没有BCR/ABL突变）。然而，这种缓解是短期的，只有一小部分病例会发现突变基因消失。这种疗法的主要目标是从加速期转入慢性期，延长慢性期的持续时间，并阻止病情进展。

异基因造血干细胞移植 (HSCT) 方法的引入，使得慢性粒细胞白血病 (CML) 的治疗取得了显著成效。研究表明，在慢性粒细胞白血病 (CML) 早期阶段，接受来自 HLA 相容的亲属供体（兄弟姐妹）的造血干细胞移植，可使 87% 的患儿获得治愈。在疾病加速期、急变期以及确诊后较晚阶段，在保守治疗的背景下，接受来自非亲属和（或）HLA 不相容供体的造血干细胞移植，疗效会略差。

造血干细胞移植（HSCT）方法不仅可以用健康的造血系统替换受肿瘤影响的患者造血系统，还可以通过激活基于“移植物抗白血病”免疫现象的抗肿瘤免疫来预防疾病复发。然而，需要注意的是，使用该方法的益处应与造血干细胞移植手术本身的并发症风险相权衡，而并发症通常会导致死亡。

21世纪初，BCR/ABL酪氨酸激酶抑制剂被引入临床实践，为慢性粒细胞白血病（CML）的治疗带来了新的机遇。其中，第一个（也是迄今为止俄罗斯唯一的）药物是伊马替尼（格列卫）。与基于经验选择的保守治疗药物不同，伊马替尼采用分子作用机制，针对疾病发病机制的关键环节——病理性BCR/ABL酪氨酸激酶。这种酶被认为是嵌合基因BCR/ABL的底物，它会引发细胞分裂失控和DNA修复系统功能障碍。这种治疗肿瘤疾病的方法被称为点靶疗法。

使用伊马替尼治疗儿童慢性粒细胞白血病，大多数患者可获得稳定的完全血液学和细胞遗传学应答。然而，随着时间的推移，一些患者会产生耐药性，导致病情迅速进展。为了克服对伊马替尼的耐药性，可以使用其他酪氨酸激酶抑制剂（达沙替尼、尼洛替尼等），这些药物目前正处于临床试验阶段。针对慢性粒细胞白血病（CML）发病机制中其他分子靶点的药物也正在研发中，这将使未来慢性粒细胞白血病（CML）治疗的多方向性成为可能。2005年，首批关于使用作用于BCR/ABL的特殊疫苗的令人鼓舞的数据被发表。

虽然一些成年患者可以选择放弃造血干细胞移植 (HSCT)，转而使用酪氨酸激酶抑制剂，但由于伊马替尼的起效时间有限，儿童患者中这个问题尚未完全解决。目前正在进行的多中心研究将有助于明确造血干细胞移植 (HSCT) 和酪氨酸激酶抑制剂，以及其他传统慢性粒细胞白血病 (CML) 药物（干扰素、羟基脲等）在儿童患者中的作用。

慢性期和加速期患者的治疗主要在药物剂量上有所不同。在急变期，病情与急性白血病相似，应采用针对急性淋巴细胞白血病或急性非淋巴细胞白血病（取决于主要的原始细胞克隆）的治疗方案，进行大剂量联合化疗。世界经验表明，在加速期或急变期，在初步保守治疗后，造血干细胞移植（HSCT）是唯一的选择。尽管如此，在这些疾病时期，造血干细胞移植的疗效远低于慢性粒细胞白血病（CML）慢性期的疗效。

儿童慢性粒细胞白血病的预后

该疾病的预后取决于多种因素，包括发病年龄、脾脏大小、外周血原始细胞计数、血小板计数、嗜酸性粒细胞计数和嗜碱性粒细胞计数。此外，治疗目前被认为是重要的预后因素。已发表的研究表明，确诊慢性粒细胞白血病（CML）后的平均生存期为42至117个月。需要注意的是，这些研究未考虑酪氨酸激酶抑制剂在CML治疗中的应用，该类药物最近才被引入临床实践，有望显著延长CML患者的生存期。

青少年型慢性粒细胞白血病的预后不佳——患者通常在治疗的第一年内死亡。成人型慢性粒细胞白血病的病程长达数年，有些患者甚至能存活10年或更久。成功进行骨髓移植和全身放射治疗后，两种类型的慢性粒细胞白血病均有可能康复。

门诊观察和建议

儿童慢性粒细胞白血病是一种慢性疾病，因此所有患者都应终身接受血液科医生的监测。接受伊马替尼治疗的患者在治疗的前三个月内每周检查一次，之后每两周检查一次。临床检查中，需要评估脾脏大小、慢性粒细胞白血病的症状以及伊马替尼的副作用。医生会进行全血细胞计数检查，包括测定网织红细胞水平和白细胞计数，以及进行血液生化检查，评估乳酸脱氢酶活性。

每月进行一次外周血白细胞分子遗传学检测，以确定嵌合BCR/ABb基因的数量。每3个月进行一次骨髓穿刺，进行形态学和细胞遗传学检测，以早期诊断慢性期向加速期的转变。每6个月进行一次骨髓穿刺活检，以确定骨髓纤维化的程度。治疗第三年进行监测，并根据治疗的临床、血液学和分子遗传学效果进行后续监测。

造血干细胞移植后，患者通常会在专门的移植中心接受监测，并根据所采用的造血干细胞移植方法制定专门的方案。除了必要的诊断和治疗措施以监测原发疾病的缓解情况外，还会评估移植物的可行性、感染状况以及“移植物抗宿主”免疫反应的活性。

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