兒童慢性粒細胞白血病

兒童慢性髓細胞性白血病（XML） - 慢性白血病，其特點是在骨髓中，其表現腫瘤的形成，其由在成熟粒細胞和它們的前體的慢性期增加和未骨髓細胞的克隆性增殖的形式。

該疾病與所謂的費城染色體易位t（9; 22）的形成有關，並形成嵌合BCR / ABL基因。

兒童時期的慢性粒細胞白血病在十九世紀初被描述。第一個是其他的血液疾病。在二十世紀中期。CML是第一個破壞發病機制分子基礎的腫瘤疾病，並且在20世紀末。 - 當藥物選擇性作用於腫瘤細胞中的分子靶點並引發不受控制的生殖時，首先開發所謂的點（靶向）治療的藥物之一。

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兒童慢性粒細胞白血病的流行病學

慢性粒細胞白血病在所有年齡組都很常見，但在大一些的兒童和成人中最常見。最常見的發生在50-60歲。每100人每年1-2人的發病率，往往是男性比女性受到的影響。在兒童中，慢性粒細胞白血病的發生率為每100名兒童的兒童有限責任公司0.1-0.5，所有形式的白血病的發生率為3-5％。在10歲以上的兒童中更常見。

慢性骨髓性白血病的發病率為每10萬名兒童每年0.12人，即慢性骨髓性白血病佔兒童中所有白血病的3％。

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兒童慢性粒細胞白血病的原因

兒童慢性粒細胞白血病的原因尚不清楚。CML唯一描述的危險因素是電離輻射。例如，1945年廣島和長崎原子彈爆炸倖存下來的人以及接受X線治療的脊柱關節炎患者都觀察到CML發生率的增加。

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慢性粒細胞白血病在兒童中如何發展？

兒童慢性粒細胞白血病是第一種腫瘤疾病，其中發現了一種稱為費城染色體的遺傳分解。這種畸變以美國費城的發現地點命名，在1960年，它首先被Peter Nowell（賓夕法尼亞大學）和David Hungerford（Fox Chase癌症中心）發現和描述。

由於這種易位，部分染色體9和22被連接在一起，同時，來自染色體22的部分BCR基因連接到第9染色體的酪氨酸激酶（ABL）基因。產生異常的BCR / ABL基因，其產物是異常的酪氨酸激酶 - 分子量為210kDa的蛋白質（表示為p210）。該蛋白激活控制細胞週期的複雜級聯酶，從而加速細胞分裂，抑制DNA修復（修復）過程。這導致細胞基因組的不穩定性，使其易受進一步突變的影響。

兒童慢性粒細胞白血病的症狀

兒童慢性粒細胞白血病的症狀取決於患者所處疾病的階段。慢性期長期無症狀。它的唯一表現可能是脾臟的增加。這段時間的診斷可以使用一般血液檢查。注意到患有疲勞，疲勞，疼痛和左側疑難症的患者，特別是進食後更加嚴重。有時呼吸短促，伴隨著肺部偏移的減少，這限於脾臟較大。CML慢性期肝臟的增加繼發於脾臟的增加，在所有患者中均未觀察到。

加速（加速，疾病進展）的階段在臨床上與慢性階段沒什麼不同。脾臟迅速增加。血液中的嗜鹼性粒細胞可以臨床表現為與組胺釋放（瘙癢，熱，液體糞便）有關的反應。這個階段的特徵是體溫的周期性升高，這是一種傳染性疾病的趨勢。在階段結束時，可能會發生骨骼和關節疼痛。

臨床表現中的階段性急變（終末期，急變期）與急性白血病相似。發展為中毒症候群。貧血綜合徵與紅細胞生成不足有關。出血性綜合徵血小板減少引起的，出血是由微循環（點狀-斑駁）型表現 - 多個瘀斑，瘀斑，出血粘膜。增生綜合徵本身表現為在不同的器官和組織，淋巴結病，骨痛脾和肝，急浸潤的重量增加。與脾臟腫大相比，肝臟的增加僅在急變期中用CML注意到，在以前的時期，脾的體積總是超過肝臟。這就是為什麼擴大肝臟可能是該疾病的不利症狀之一。

青少年型慢性粒細胞白血病

通常出現在孩子2-3歲，其特徵是貧血，出血，中毒，增生綜合徵的組合。在歷史上，進入和經常在診所標濕疹皮疹。在血液表現出不同程度的貧血（具有一種傾向，大紅細胞），血小板減少的分析，提高ESR和白細胞增多急劇移位，直到成髓細胞（2％至50％和更多）的過渡形式的存在（早幼粒細胞，中幼粒細胞，年輕，刺）發音為單核細胞增多症。白細胞增多通常在25至80×10 / L的範圍內。在骨髓 - 增加細胞數，巨核細胞壓迫生殖; 原始細胞的百分比很小，對應於外周血，但他們都與退行性變化的跡象。典型的實驗室標誌幼年形式也缺乏骨髓細胞，胎兒血紅蛋白（30-70％），其區分這種形式在兒童成人型髓細胞性白血病的高水平的培養Ph'染色體。有些孩子顯示缺少第7對染色體中的一個。

成人型慢性粒細胞白血病

有時會被診斷為常規檢查，學齡兒童的血液檢查，即疾病逐漸發展。成人型慢性粒細胞白血病的發生頻率是青少年型的兩倍。據估計，診斷時大約40％的慢性粒細胞白血病患者沒有任何臨床症狀，並且有血液學診斷。20％的患者出現肝脾腫大，54％僅有脾腫大。有時候慢性粒細胞白血病始於體重減輕，虛弱，發熱，畏寒。慢性粒細胞白血病有三個階段;

1. 慢，慢（持續約3年）;
2. 加速（持續約1 - 1。5年），但經過適當的治療後，疾病可以恢復到慢性期;
3. 最後（終極惡化，快速加速階段，持續3-6個月，通常以死亡結束）。

在加速度的期間擴大骨頭上輕敲時臨床和血液圖片病通常觀察到全身乏力，疲勞，虛弱，增大的腹部，疼痛在左上象限，酸痛。脾臟通常非常大。肝腫大不太明顯。淋巴結病通常很少。在分析血液時，發現中度貧血，正常或增加的血小板計數和高白細胞增多（通常超過100×10 ⁹ / L）。佔主導地位的白細胞式早幼粒細胞，中幼粒細胞，但是，由於原粒細胞（約5-10％），和晚幼粒細胞，防刺和分段形式，即。E.無白血病裂開。許多形式的嗜酸性和嗜鹼性系列，淋巴細胞減少症和ESR增加。在細胞增加背景下的骨髓中，爆炸元素有輕微增加，明顯的粒細胞和髓細胞反應。當95％的患者顯示核型一點額外的22號染色體在一組次對-即所謂的費城染色體（Ph'染色體） -第9和第22染色體之間的平衡易位材料的結果。由於這種易位，原癌基因被運輸，正是這種基因導致慢性粒細胞白血病的發展。在5％的急性淋巴細胞白血病患兒和2％的AML患兒中發現Ph'染色體。

慢性粒細胞白血病的終端惡化灰色和灰黃膚色，全身淋巴結病，骨病變，熱療，並不總是與感染相關：由式失血性綜合徵和急性中毒急的流動。

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慢性粒細胞白血病的分類

根據現代的分類，由世界衛生組織於2001年通過，兒童慢性粒細胞白血病是一組慢性骨髓增殖性疾病（CMPD），其中還包括在兒童慢性中性粒細胞白血病，嗜酸細胞增多綜合徵極為罕見（慢性嗜酸粒細胞白血病），真性紅細胞增多症的一部分，原發性血小板增多症，慢性特發性骨髓纖維化，和未分類的CMPD。此克隆（腫瘤）的疾病，其中腫瘤襯底包括骨髓來源的成熟分化的功能活性的細胞。在這種情況下，沒有發育不良的跡象，氣血不足（貧血，血小板減少，白細胞減少症）的。的疾病主要表現主要是與增生性綜合症（肝脾腫大，腫瘤浸潤體）相關聯的，增加的量的各種（取決於實施例CMPD）在血液中的計數（紅細胞，血小板，中性粒細胞，嗜酸性粒細胞）的細胞。

所有KMMP的主要特徵是慢性電流，在每個特定情況下的持續時間不能確定。在未來，疾病可以進展，有一個或多個豆芽造血發育不良的症狀。血細胞的成熟被破壞，出現新的突變，新的未成熟的腫瘤克隆，導致CMPZ逐漸轉變為骨髓增生異常綜合徵，然後導致急性白血病。也許更“良性”骨髓替換由結締組織（骨髓纖維化）和脾的髓樣化生。

對兒童慢性粒細胞白血病發展的機制進行了深入研究。在CML的過程中，可以區分三個階段：

• 慢性期;
• 加速階段;
• 爆炸危機。

慢性期具有KMMP的所有特徵。粒細胞和增生骨髓巨核細胞生成由在血液中作為具有左移白細胞增多的整體分析的變化，其次是血小板增多表現。在此期間的臨床表現中，脾臟的增加是最具特徵的。

過渡到加速階段的標準是：

• 出現在血細胞普遍分析> 10％，但<30％;
• 一般血液檢查中原始細胞和早幼粒細胞的數量> 20％;
• 一般血液檢查中嗜鹼性粒細胞的數量> 20％;
• 血小板數量減少小於100,000 / mm3，與治療無關;
• 脾臟大小增加50％，持續4週;
• 額外的染色體畸變（例如第二條費城染色體，Y染色體消失，8三體，17等染色體等）。

向爆炸危機階段過渡的標準是：

• 總血液檢查和/或骨髓中原始細胞的數量超過30％;
• 骨髓，肝臟，脾臟或淋巴結外的器官和組織的突然浸潤。

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兒童慢性粒細胞白血病的診斷

在大多數情況下，基於一般血液檢查可懷疑兒童慢性粒細胞白血病。原則上，病理和臨床表現幾乎沒有特異性。檢查過程中最重要的應該是評估脾臟和肝臟的大小。慢性粒細胞性白血病一般分析的變化在疾病過程的不同階段有所不同。

在生化血液測試中，測定乳酸脫氫酶，尿酸水平，電解質的活性。這些指標對於估計細胞分裂過程的強度是必需的 - 細胞分裂是任何腫瘤過程的一個組成部分。評估殘留氮氣指標 - 尿素和肌酸酐水平和肝酶的活性（ALT，AST，γ-GTP，ALP），直接和間接膽紅素的內容。

為確定兒童慢性粒細胞白血病的最終診斷，有必要進行骨髓研究 - 穿刺活檢和二尖瓣活檢。在穿刺收集的材料進行細胞學和遺傳學研究。

在慢性期的骨髓圖（骨髓的細胞學分析）中，顯示了造血細胞的粒細胞和巨核細胞的細胞增生。在加速階段，注意到未成熟形式含量的增加，爆炸的出現，其數量不超過30％。急變期的骨髓圖像與急性白血病相似。

骨髓的遺傳檢查應包括核型分析（標準細胞遺傳學研究），其中對中期細胞核中的染色體進行形態學評估。診斷不僅可以通過檢測費城染色體1（9; 22）來確診，還可以通過額外的像差被認為是疾病從慢性期轉變為加速期的標準。

此外，原位（FISH）和多重聚合酶鍊式反應通過雜交進行分子遺傳學研究可被檢測不僅嵌合基因BCR / ABL，這證實CML的診斷，還確定各個剪接變體（分子特徵BCR / ABL基因 - 9號染色體和22號染色體融合的特定點）。

除了用於CML診斷的穿刺活檢外，還需要對活檢標本進行隨後的組織學檢查進行骨髓超生物活檢。這使我們能夠評估骨髓的細胞性和纖維化的程度，以確定可能是發育不良的跡象，這可能是轉化的早期徵兆。

確定患者及其家屬（同胞和父母）中主要組織相容性複合體（HLA-分型）的抗原是確定造血幹細胞的潛在供體的主要診斷方法之一。

CML的必要研究包括腹腔器官和腹膜後空間的超聲檢查，心電圖，胸部X線檢查。

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差分診斷

CML的鑑別診斷是在中性粒細胞樣白血病反應中進行的，這種反應在患有嚴重細菌感染的患者中經常發現。與CML不同，炎症的急性期從不增加嗜鹼性粒細胞的水平，不明顯的白細胞增多。另外，對於類白血病反應的患者，脾腫大是不典型的。為了在最困難的爭議性病例中對骨髓增生性疾病和嗜中性粒細胞白血病反應進行鑑別診斷，建議測定嗜中性粒細胞中鹼性磷酸酶（在類白血病反應中顯示）。

關於CML患者的存在或不存在一個明確的結論可以基於遺傳研究，檢測費城染色體和BCR / ABL基因的存在。

CML與其他CMP的鑑別診斷在成人中進行。與兒童人群中其他KMMP的遺傳性稀少度相關，CML僅與少年骨髓單核細胞性白血病（JMML）有區別。這是一種相當罕見的疾病（每100萬兒童每年發生1.3次，即兒童白血病的2-3％）。它發生在0至14歲的兒童中（75％的病例 - 最多3年）。與CML一樣，粒細胞病毒不受控制地增殖，肝脾發育。

在最近的國內文獻中，YUMML被認為是CML的變體。然而YUMML根本不同的惡性當然，不穩定性的不同而不同CML的治療和預後極差。WHO分類於2001年在一個特殊的群體YUMML骨髓增生性/骨髓增生異常疾病被分配，為此，與骨髓細胞來源的不受控制的增殖一起由發育不良的跡象，其特徵在於-骨髓細胞的分化缺陷。在與CML YUMML離線費城染色體（或BCR / ABL基因）的對比。對於單核細胞增多YUMML特徵外周血（更1h109 /升）。YUMML骨髓中的原始細胞數少於20％。以確認診斷YUMML也需要2個或更多的標準如下：胎兒血紅蛋白的一個更高的水平，未成熟粒細胞的外周血白細胞增多的存在超過10×10 ⁹ / L，檢測染色體畸變（最多-單體性7），髓系祖細胞的超敏反應的細胞集落刺激因子的作用（ GM-CSF）體外。

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兒童慢性粒細胞白血病的治療

飲食和體制的原則，患者的護理組織與急性白血病相同。沒有顯示脾切除術。在爆炸危機的情況下，根據急性骨髓性白血病的治療方案進行治療。青少年變體對治療的抵抗性更強，其治療方案尚未制定出來。根據VAMP，CAMP和其他方案開處方。

第一次嘗試治療兒童慢性骨髓性白血病的做法早在十九世紀。那麼唯一的補救辦法是砷，與管理的簡要減輕腫脹，減輕脾臟大小，減少白細胞增多。在二十世紀。治療慢性粒細胞白血病的主要藥物已成為羥基脲，阿糖胞苷，髓磷脂，干擾素。在他們的幫助下，不僅可以獲得血液學（在血液和骨髓的一般分析中沒有臨床症狀和疾病跡象），而且可以獲得細胞遺傳學（無突變BCR / ABL）緩解。然而，緩解是短暫的，突變基因的消失在小部分病例中被注意到。這種治療的主要目標是從加速期轉移到慢性期，增加慢性期的持續時間，防止疾病的進展。

造血幹細胞異基因移植（TSCC）方法的引入使得CML治療取得顯著成功成為可能。研究表明，在疾病的慢性期開始時從HLA-相容性相關供體（兄弟或姐妹）進行TSCS使87％的兒童能夠治愈。在加速或急變期治療期間，以及在診斷時間和保守治療後的較晚日期，來自不相關和（或）HLA不相容供體的TSCS的結果稍差。

SCT方法使得不僅能夠更換受影響的變電站控制holyu患者的造血系統健康的，但也進行預防疾病的復發，使用抗腫瘤免疫的激活，基於“移植物抗白血病”的免疫學現象。但應該指出，使用這種方法應該與TSCC手術本身並發症的風險相稱，通常會導致死亡。

在二十一世紀初引入CML後，出現了新的治療機會。在BCR / ABL-酪氨酸激酶抑製劑的臨床實踐中，其中第一種（迄今為止僅在俄羅斯）是伊馬替尼（glivec）。與經驗選擇的保守治療的準備不同，在這種情況下，使用分子作用機制，針對疾病發病機理中的關鍵環節 - 病理性BCR / ABL酪氨酸激酶。這種酶被認為是嵌合BCR / ABL基因的底物，它觸發DNA修復系統中不受控制的細胞分裂和功能障礙的過程。這種治療癌症的方法被稱為點（靶向）治療。

伊馬替尼治療兒童慢性髓細胞性白血病可使大多數患者獲得持續的全面血液學和細胞遺傳學反應。然而，隨著時間的推移，一些患者對藥物產生耐藥性，導致疾病的快速進展。為了克服對伊馬替尼的耐藥性，目前正處於臨床試驗階段的其他酪氨酸激酶抑製劑（達沙替尼/尼羅替尼等）可以在不久的將來使用。他們還開發了其他分子靶點的藥物在CML的發病機制中，這將有可能使CML治療在將來成為多方向。2005年，關於BCR / ABL特殊疫苗接種的第一個令人鼓舞的數據發表。

雖然對於一些成人患者，已經決定放棄TSCC而傾向於用酪氨酸激酶抑製劑治療，但由於伊馬替尼的持續時間有限，這個問題尚未最終由兒童解決。為了闡明TSCA和酪氨酸激酶抑製劑以及其他傳統藥物在兒童中治療CML（干擾素，羥基脲等）的作用，目前正在開展多中心研究。

慢性期患者的治療和加速期的不同主要在於所用藥物的劑量。其中讓人想起急性白血病的疾病模式，高劑量化療是使用治療方案用於急性淋巴細胞白血病和急性非淋巴細胞白血病的急變期（根據當時的克隆胚細胞）。世界經驗表明，在初步保守治療後的加速或急變危機階段，TSCC沒有其他選擇。儘管在疾病過程的這些時期，與其應用於慢性期CML的結果相比，TSCC的效果明顯較小。

兒童慢性粒細胞白血病的預後

該疾病的預後取決於許多因素，包括外周血中表現的年齡，脾臟的大小，原始細胞，血小板，嗜酸性粒細胞和嗜鹼性粒細胞的數量。另外，目前認為預後的一個重要因素是持續治療。在已發表的研究中，確診CML後的平均預期壽命從42個月到117個月不等。應該注意的是，這些研究僅在近年才在臨床實踐中考慮到酪氨酸激酶抑製劑用於治療CML，這預計會顯著增加CML患者的預期壽命。

青少年型預後不利 - 患者在治療第一年死亡。在成人型中，疾病的持續時間是幾年。有些病人的壽命是10年或更長。在兩種形式的慢性骨髓性白血病成功進行骨髓移植和全面放射治療後，恢復是可能的。

門診觀察和建議

兒童慢性粒細胞白血病是一種慢性疾病，因此所有患者都應該由血液科醫生監測生命。接受伊馬替尼治療的患者在治療的前3個月每週進行一次，在隨後的時間內進行 - 兩週內進行一次。當需要進行臨床檢查評估脾臟的大小時，請確定CML的症狀和伊馬替尼的副作用。分配一般血液測試，定義網織紅細胞水平和白細胞計算公式，以及評估乳酸脫氫酶活性的生化血液測試。

每月進行一次外周血白細胞的分子遺傳學研究，測定嵌合BCR / ABb基因的量。3個月內1次給予骨髓穿刺形態學和細胞遺傳學研究，以便早期診斷慢性期轉變為加速期。每六個月，骨髓錐切片檢查都需要確定骨髓纖維化的程度。根據治療的臨床 - 血液學和分子遺傳效應進一步進行治療第三年的觀察。

在TSCS之後，根據所使用的TSCT方法，通常根據專門開發的方案在專門的移植中心觀察患者。除了監測潛在疾病緩解狀態所必需的診斷和治療程序外，還應評估移植物的一致性，感染狀態以及“移植物抗宿主”免疫反應的活性。

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