肠道菌群失调

肠道菌群失调是由于适应能力下降、机体保护和代偿机制破坏，导致肠道微生态发生动态破坏，引起细菌菌群质量和数量组成的变化。

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流行病學

肠道菌群失调十分常见，在75%-90%的急性和慢性胃肠病病例中均有发现。

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原因 肠道菌群失调

肠道菌群失调最常见且相关的原因如下：

1. 抗生素化疗、使用糖皮质激素、细胞抑制剂。
2. 职业长期接触抗生素。
3. 感染性和非感染性的急性和慢性胃肠道疾病。在这种情况下，机会性菌群在菌群失调的发展中起着主要作用。
4. 改变主要饮食，滥用蔗糖。
5. 严重的疾病、手术、精神和身体压力。
6. 一个人长期呆在不典型的栖息地（不习惯的）和极端条件下（洞穴探险、高山探险、北极探险等）。
7. 免疫缺陷状态（肿瘤疾病、HIV感染）。
8. 暴露于电离辐射。
9. 肠道解剖和生理疾病：解剖异常、胃肠道手术并发症、肠道蠕动和营养吸收障碍。吸收不良和消化不良综合征为机会性菌群的增殖创造了有利条件。
10. 多种维生素缺乏症。
11. 饥饿。
12. 胃肠道出血。
13. 食物过敏。
14. 酶缺乏症（先天性和后天性），对各种食物不耐受，包括全脂牛奶（乳糖酶缺乏症）；谷物（麸质肠病）、真菌（海藻糖酶缺乏症）。

在病因的影响下，肠道菌群会发生质和量的变化。通常，肠道主要共生菌——双歧杆菌、乳酸菌和非致病性肠道细菌——的数量会显著减少。与此同时，肠道中不存在或少量存在的机会性微生物（肠杆菌、葡萄球菌等）和念珠菌属真菌的数量也会增加。肠道菌群质和量组成的变化会导致失调的菌群无法发挥保护和生理功能，并扰乱肠道功能。

严重的菌群失调会导致肠道消化吸收功能严重紊乱，并严重扰乱身体的整体健康状况。机会性细菌在肠道中过量繁殖，会干扰碳水化合物、脂肪酸、氨基酸和维生素的吸收。机会性菌群产生的代谢产物（吲哚、粪臭素等）和毒素会降低肝脏的解毒功能，加重中毒症状。

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發病

成年人肠道内微生物的生物量为2.5～3.0kg，细菌种类多达500种，厌氧菌与需氧菌的比例为1000：1。

肠道菌群分为专性菌群（始终是正常菌群一部分并在代谢和抗感染防御中发挥重要作用的微生物）和兼性菌群（经常在健康人中发现的微生物，但是机会性的，即当大生物的抵抗力下降时能够引起疾病）。

专性菌群的主要代表是无芽孢厌氧菌：双歧杆菌、乳酸杆菌和类菌体。双歧杆菌占肠道菌群的85-98%。

正常肠道菌群的功能

• 创造酸性环境（结肠 pH 值高达 5.3-5.8），防止致病、腐败和产气肠道菌群的增殖；
• 促进食品成分的酶消化（双歧杆菌和乳酸杆菌、真细菌、类菌体增强蛋白质水解、皂化脂肪、发酵碳水化合物、溶解纤维）；
• 发挥维生素形成功能（大肠杆菌、双歧杆菌和真细菌参与维生素 K、B 族、叶酸和烟酸的合成和吸收）；
• 参与肠道的合成、消化和解毒功能（双歧杆菌和乳酸杆菌降低血管组织屏障对致病微生物和机会性微生物毒素的通透性，防止细菌侵入内脏和血液）；
• 增强人体的免疫抵抗力（双歧杆菌和乳酸杆菌刺激淋巴细胞的功能，免疫球蛋白，干扰素，细胞因子的合成，增加补体水平和溶菌酶的活性）；
• 增强胃肠道的生理活动，特别是肠蠕动；
• 刺激生物活性物质的合成，对胃肠道、心血管系统和造血功能有积极作用；
• 在胆固醇和胆汁酸代谢的最终阶段发挥着重要作用。在大肠中，胆固醇在细菌的参与下转化为不被吸收的固醇粪甾烷醇。在肠道菌群的帮助下，胆固醇分子也会水解。在菌群酶的作用下，胆汁酸会发生降解：初级胆汁酸转化为胆烷酸的酮基衍生物。通常情况下，约80-90%的胆汁酸会被重吸收，其余的则随粪便排出。大肠中胆汁酸的存在会减缓水分的吸收。菌群的活性有助于粪便的正常形成。

健康人体内的专性菌群是恒定的，发挥着对人体有益的主要生物学功能（双歧杆菌、乳酸杆菌、类菌体、大肠杆菌、肠球菌）。兼性菌群不稳定，其种类组成会发生变化，很快就会被清除，由于污染程度较低，对宿主生物体的影响不大（机会性细菌——柠檬酸杆菌、微球菌、假单胞菌、变形杆菌、酵母样真菌、葡萄球菌、梭菌等）。

正常肠道菌群的定量组成

微生物名称	CFU/克粪便
双歧杆菌	108-1010
乳酸杆菌	106-1011
拟杆菌属	107-109
消化球菌和聚链球菌	105-10b
大肠杆菌	10b-108
葡萄球菌（溶血性、血浆凝固性）	不超过103
葡萄球菌（溶血性、表皮性、凝固酶阴性）	- 104-105
链球菌	105-107
梭菌	103-105
真细菌	10Z-1010
酵母样真菌	不超过10Z
机会性肠杆菌科细菌和非发酵革兰氏阴性杆菌	不超过103-104

注：CFU-菌落形成单位

胃肠道是人类和动物体内微生物的天然栖息地。大肠下段的微生物尤其丰富。脊椎动物大肠中每1克肠内容物含有10 ¹⁰ -11 ¹¹个微生物，而小肠中由于胃液的杀菌作用、蠕动以及可能存在的小肠内源性抗菌因子，微生物数量明显较少。小肠上段和中段仅存在少量微生物，主要为革兰氏阳性兼性需氧菌，以及少量厌氧菌、酵母菌和真菌。在小肠远端（回盲瓣区域），“微生物谱”介于小肠近端和大肠近端的微生物群落之间。回肠下段的微生物与大肠中的微生物相同，但数量较少。粪便中的微生物群落（实际上是远端结肠的菌群）更容易研究。长肠探针的出现使得研究整个胃肠道的微生物群落成为可能。

进食后，微生物数量会适度增加，但几小时后就会恢复到原来的水平。

粪便显微镜检查可发现大量细菌细胞，其中约10%可在人工培养基中繁殖。健康个体中约95-99%的可培养微生物为厌氧菌，以类菌体（1g粪便中含10 ⁵ -10 ^{12 个）和}双歧杆菌（ 1g粪便中含10 ⁸ -10 ^{10 个细菌细胞）为代表。需氧粪便菌群的主要代表为大肠杆菌（106} -10 ^{9 个}）、肠球菌（10 ³ -10 ^{9 个}）和乳酸杆菌（高达10 ^{10 个}）。此外，葡萄球菌、链球菌、梭菌、克雷伯菌、变形杆菌、酵母样真菌、原生动物等的检出量较少，检出频率也较低。

通常，对健康人粪便进行细菌学检查时，不仅要注意大肠杆菌的总量（3亿-4亿个/g），还要注意其酶活性较弱的含量（可达10%），以及乳糖阴性肠道细菌（可达5%），微生物总量中的球菌（可达25%），双歧杆菌（10~ ^7个以上）。健康人粪便中不应存在肠道致病微生物、溶血性大肠杆菌、溶血性葡萄球菌、变形杆菌、念珠菌等细菌。

正常的微生物群落是一种共生体，发挥着许多对大生物体生命活动至关重要的功能：基于微生物拮抗作用，对引起肠道感染的细菌进行非特异性保护，参与抗体的产生，以及微生物合成维生素的功能，特别是维生素C、K、B1、B2、B6、B12、PP、叶酸和泛酸。此外，肠道中的微生物分解纤维素；参与蛋白质、脂肪和高分子碳水化合物的酶促分解；通过创造酸性环境促进钙、铁、维生素D的吸收；参与大肠中胆汁酸的代谢和粪胆素、粪固醇、脱氧胆酸的形成；灭活肠激酶和碱性磷酸酶；参与蛋白质分解产物（苯酚、吲哚、粪臭素）的形成，使肠道蠕动正常化。正常的细菌菌群促进巨噬细胞-组织细胞系统的“成熟”，影响肠粘膜的结构及其吸收能力。

肠道菌群会在各种病理过程或外源性因素的影响下发生变化，表现为不同种类微生物之间及其在肠道不同部位的正常比例和分布被破坏。菌群失调的出现是菌群失调的特征。在严重的菌群失调中，小肠中的微生物数量增加，以大肠杆菌、克雷伯菌、乳酸杆菌、弯曲杆菌和肠球菌为主。在大肠和粪便中，双歧杆菌的数量减少或完全消失，大肠杆菌、葡萄球菌、链球菌、酵母菌、克雷伯菌和变形杆菌的数量增加。

菌群失调最常见的表现是微生物总量的减少，有时甚至导致正常菌群的个别物种完全消失，而通常数量极少的物种则占据优势。这种优势状态可能是长期的，也可能是周期性的。自然菌群代表之间的拮抗关系在菌群失调的发展中起着重要作用。单个微生物数量的短暂小幅波动无需干预即可自行消除。在某些微生物群落代表的繁殖率增加或特定物质积聚并抑制其他微生物生长的情况下，菌群的组成和各种微生物的数量比例会显著改变，即发生菌群失调。

在各种疾病中，小肠中都填充了来自肠道远端的微生物，其微生物群落的性质类似于大肠的“微生物景观”。

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症狀 肠道菌群失调

许多患者的肠道菌群失调处于潜伏期，可通过粪便细菌学检查发现。菌群失调的临床表现形式包括以下症状：

• 腹泻——可能出现4-6次或更多次稀便；在某些情况下，粪便呈糊状，粪便中可检测到未消化的食物残渣。腹泻并非肠道菌群失调的必然症状。许多患者没有腹泻，可能只有排便不规律；
• 胀气是菌群失调的一个相当常见的症状；
• 腹痛无规律、性质不明，通常为中等强度；
• 随着长期严重的菌群失调，会出现吸收不良综合征；
• 腹胀，触诊回肠末端或不太常见的盲肠时有隆隆声。

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階段

菌群失调的程度可按以下分类来判断：

• 一级（隐匿性，代偿性）感染的特征是菌群需氧部分发生轻微变化（大肠杆菌数量增加或减少）。双歧杆菌和乳酸菌群未发生变化。通常不出现肠道功能障碍。
• 2级（亚补偿形式） - 在双歧杆菌含量略有下降的背景下，检测到大肠杆菌的数量和质量变化以及机会性细菌，假单胞菌和念珠菌群的种群水平增加。
• 第3阶段 - 双歧杆菌水平显著下降，同时乳酸菌含量下降，大肠杆菌数量急剧变化。双歧杆菌水平下降会导致肠道菌群组成紊乱，为机会性微生物的侵袭性表现创造条件。通常，第3阶段的菌群失调会导致肠道功能障碍。
• 四级 - 双歧杆菌缺失，乳酸菌数量显著减少，大肠杆菌含量发生变化（减少或增加），专性、选择性和非健康人特有的机会性微生物数量增加。肠道菌群组成比例被破坏，导致其保护功能和维生素合成功能下降，酶促过程发生改变，机会性微生物的不良代谢产物水平升高。除了胃肠道功能障碍外，这还可能导致肠壁破坏性变化、菌血症和败血症，因为身体的总体和局部抵抗力下降，机会性微生物的致病作用得以实现。

一些作者根据主要病原体的类型对肠道菌群失调进行分类：

1. 葡萄球菌；
2. 克雷伯氏菌；
3. 普罗透斯；
4. 菌体；
5. 梭菌（艰难梭菌）；
6. 念珠菌病；
7. 混合。

潜伏性和亚代偿性菌群失调在轻度和中度痢疾、沙门氏菌病以及痢疾后结肠炎中较为常见。失代偿性菌群失调可见于与胃肠道病变相关的严重且迁延性急性肠道感染，以及非特异性溃疡性结肠炎和原虫性结肠炎。

菌群失调的阶段可以通过以下分类来确定：

• 第一阶段——双歧杆菌和/或乳酸杆菌数量减少或消除。
• 第二阶段 - 大肠杆菌菌群显著增加并随后占据优势或急剧减少，非典型和酶缺陷的大肠杆菌。
• 第三阶段——机会性微生物群落关联的高滴度。
• 第四阶段——变形杆菌或铜绿假单胞菌属的细菌在高滴度中占主导地位。

根据 AF Bilibin（1967）提出的菌群失调分类值得关注：

肠道菌群失调通常是一种局部性病理过程。然而，在某些情况下，菌群失调也可能发展为全身性。全身性菌群失调的特征是菌血症，并可能发展为脓毒症和脓毒血症。

肠道菌群失调可分为潜伏性（亚临床性）、局部性（局部性）和广泛性（全身性）等形式（阶段）。潜伏性菌群失调是指肠道正常共生菌组成的改变，但不会导致可见的病理过程。局部性菌群失调是指任何器官，尤其是肠道，都会发生炎症过程。最后，广泛性菌群失调可伴有菌血症，感染广泛化。由于机体整体抵抗力显著下降，许多器官（包括实质器官）都会受到影响，中毒加重，并经常发生败血症。根据代偿程度，代偿性菌群失调可分为潜伏性代偿性菌群失调、亚代偿性菌群失调（通常是局部性菌群失调）和失代偿性菌群失调（全身性菌群失调）。

在宿主生物体内，微生物存在于肠腔内上皮细胞表面的隐窝中。动物实验表明，微生物最初会“粘附”（黏附）在肠细胞表面。粘附后，微生物细胞增殖并释放肠毒素，导致水电解质代谢紊乱，出现腹泻，最终导致动物脱水死亡。微生物（尤其是大肠杆菌）的“粘附”是由其产生的特异性粘附因子促成的，这些因子包括K抗原或蛋白质或多糖性质的荚膜抗原，使微生物能够选择性地附着在粘膜表面。在细菌细胞产生的内毒素作用下，液体分泌过多不仅被认为是小肠病理过程的表现，也被认为是一种保护机制，有助于将微生物从肠道中排出。根据 Thiry-Vella 环路的研究表明，特定的抗体和白细胞参与人体的免疫反应。

菌群失调会导致肠道正常菌群对致病和腐败微生物的拮抗作用、维生素形成和酶的功能受到破坏，这必然会导致身体抵抗力下降，从而影响身体的整体状况。

通过影响消化道的正常功能活动，改变的微生物群落会导致毒性产物的形成，这些毒性产物会被小肠吸收。肠道细菌在人类结肠癌发展中发挥的一定作用已被证实，但各种细菌代谢物的参与程度尚不明确。因此，氨基酸代谢物在肿瘤发生中的作用很小，而由核脱氢酶和7-脱羟酶产生的胆汁酸代谢物在此过程中的作用非常显著。已确定不同大陆不同人群粪便中胆汁酸的浓度与结肠癌风险相关，大多数结肠癌高风险人群的肠道中存在梭菌，这些梭菌能够产生核脱氢酶（β-羟基类固醇-4,5-脱氢酶）。在低风险人群中，很少检测到梭菌。与对照组相比，结肠癌患者粪便中发现梭菌的比例也更高。

在虚弱、疲惫、生病的儿童中，尤其是那些患有任何疾病的儿童，机会性微生物群落会大量繁殖，这些微生物是人类和动物肠道中的永久居民（例如大肠杆菌属的代表），可导致感染过程甚至败血症的发展。通常，在菌群失调中，对广泛使用的抗菌药物有耐药性的微生物占主导地位，它们有能力在密切相关的菌群中传播。类似的情况导致球菌群、腐败微生物（变形杆菌属等）、真菌（通常是念珠菌类型）、假单胞菌的主要传播，这经常导致术后并发症的发展。最常见的菌群失调是由大肠杆菌引起的真菌、葡萄球菌、变形杆菌、假单胞菌和上述微生物的各种菌群。

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診斷 肠道菌群失调

实验室数据

1. 粪便的微生物学检查 - 确定大肠杆菌，双歧杆菌和乳酸杆菌的总数减少；出现致病微生物群。
2. 粪便细胞图 - 确定了大量未消化的纤维，细胞内淀粉，脂肪泻（肥皂，脂肪酸，很少 - 中性脂肪）。
3. 粪便生化分析-菌群失调时出现碱性磷酸酶，肠激酶水平升高。
4. 氢呼气试验阳性——小肠内细菌过度生长导致乳果糖负荷后呼出气体中氢含量急剧增加。
5. 空肠抽吸物细菌菌群培养——肠道菌群失调的特征是每毫升抽吸物中检测到超过1010个微生物。当存在专性厌氧菌（梭菌和拟杆菌）、兼性厌氧菌或肠道细菌时，尤其可能诊断为菌群失调。
6. 空肠活检检查发现绒毛扁平，粘膜固有层有白细胞浸润。

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治療 肠道菌群失调

菌群失调的治疗应综合考虑，除了治疗原发疾病和增强机体抵抗力外，还需根据肠道菌群变化的性质给予药物。如果检测到致病性或机会性微生物，则应给予抗菌药物治疗。

氨苄西林和羧苄西林对变形杆菌属和多种铜绿假单胞菌菌株具有选择性作用。近年来，抗生素增效剂已被联合使用。因此，在葡萄球菌菌群失调症中，氨基糖苷类（卡那霉素、硫酸庆大霉素、单霉素）与氨苄西林的组合尤其有效；在存在铜绿假单胞菌的情况下，硫酸庆大霉素与羧苄西林二钠盐的组合；多粘菌素，假单胞菌噬菌体。四环素、氯霉素、红霉素、林可霉素和克林霉素会影响厌氧菌群和需氧菌群。

硝基呋喃衍生物、磺胺类药物以及基于其与甲氧苄啶-比赛普托复方制剂可与抗生素联合使用或单独使用。已证实磺胺类药物吸收良好，可在体内以所需浓度长时间滞留，且不会抑制肠道和呼吸道的正常菌群。

为了治疗念珠菌菌群失调，使用杀真菌抗生素 - 制霉菌素、左旋多西环素，在严重的情况下使用两性霉素 B、癸胺、两性霉素 B。

对于变形杆菌菌群失调，推荐使用硝基呋喃类药物，例如呋喃吖啶林、呋喃唑啉、呋喃唑酮，以及变形杆菌噬菌体、8-羟基喹啉衍生物（5-NOC，肠溶片）和萘啶酸（萘啶酸）。萘啶酸对由变形杆菌属细菌、葡萄球菌、乳糖阴性大肠杆菌和酵母样真菌引起的严重、难治性肠道菌群失调也具有高效治疗作用。

此前，美沙芬（Mexaform）和美沙唑（Mexaza）被用于恢复肠道菌群平衡，对伴有菌群失调的慢性肠炎和结肠炎有效。然而，近年来，由于这些药物的副作用（通常由长期不规律的使用引起），其生产和使用量急剧下降。

目前，在服用抗生素和其他抗菌药物治疗菌群失调后，建议使用大肠杆菌素、双歧杆菌素、双歧杆菌素和乳酸杆菌素，这些药物是从人体正常肠道菌群的代表菌中提取的，并已成功用于治疗各种肠道疾病中的菌群失调。如果菌群失调仅表现为正常肠道菌群代表菌的消失或数量减少，则可以建议使用所有这些药物或其中一种药物，而无需进行初步的抗菌治疗。

这些制剂对致病性和机会性肠道细菌的拮抗作用已被证实。因此，在许多情况下，当肠道中发现少量葡萄球菌、真菌和其他外来寄生菌时，仅需使用含有成熟正常菌群的细菌制剂即可。

如果菌群失调伴有消化功能障碍，建议使用酶制剂（festal、panzinorm 等）。如果菌群失调是由过量、不合理或无节制使用抗菌药物（主要是抗生素）引起的，则应在停药后进行脱敏、解毒和刺激疗法。建议使用抗组胺药、激素类药物、钙制剂、戊酸酯、甲基尿嘧啶、维生素、输血、丙种球蛋白、疫苗、类毒素、噬菌体、溶菌酶、抗葡萄球菌和抗假单胞菌特异性血清、益生菌和抗菌制剂。

对于失代偿性菌群失调并发脓毒症的情况，可使用左旋咪唑、他克替林、抗葡萄球菌血浆、抗葡萄球菌免疫球蛋白、输血、红细胞团、蛋白质、血液净化、血凝块、电解质溶液和维生素。

預防

预防菌群失调的基础是遵守卫生规范，为患者（尤其是体质虚弱的患者）提供充足的营养，采取一般强化措施，并仅在严格适应症下使用抗菌药物。抗生素应与维生素（硫胺素、核黄素、吡哆醇、维生素K、抗坏血酸和烟酸）联合使用，这些维生素对肠道功能状态及其菌群有益，也应与酶制剂联合使用，以预防肠道菌群失调的发生。

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