病毒性出血热

病毒性出血热是一组特殊的自然疫源性传染病，除澳大利亚外，世界各大洲均有发现。

该疾病的特征是，对人体的止血系统（血管、血小板和血浆连接）造成特定损害，多器官病变，出现严重的出血和中毒综合症，死亡率高。

病毒性出血热的流行病学

大多数病毒性出血热由节肢动物（蚊子、蚋、蜱）传播，且属于虫媒病毒感染。然而，人与人之间也可能直接传播（例如拉沙病毒、萨比克病毒、克里米亚-刚果病毒、马尔堡病毒、埃博拉病毒）。动物（啮齿动物）分泌物在病毒性出血热（例如拉沙病毒、汉坦病毒）的传播中也起着重要作用。无症状携带者的啮齿动物（大鼠、小鼠）通常在自然界中对病毒的传播起着特殊作用。在野生环境中，病毒可能在猴子和灵长类动物中传播（例如黄热病、登革热）。该疾病的天然宿主并非总是确定的（例如埃博拉病毒、马尔堡病毒、萨比克病毒）。

病毒性出血热通过人与人之间的直接接触传播的风险

沙粒病毒：胡宁病毒、马丘波病毒、瓜纳里托病毒、萨比亚病毒

病毒	疾病	人际传播
1	2	3
沙粒病毒科
拉沙病毒	拉沙出血热	是的
		院内病例罕见。
南美出血热（阿根廷、玻利维亚、委内瑞拉、巴西）	是的，很少
	院内病例罕见。
布尼亚病毒科
白蛉病毒属裂谷热	裂谷出血热	不
克里米亚-刚果内罗病毒	克里米亚-刚果出血热	通常是院内病例
汉坦病毒：Hantaan、Puumala、Dobrava、Seoul 等	肾综合征出血热	不
汉坦病毒Sin Nombre 等	汉坦病毒肺综合征	不
丝状病毒科
丝状病毒：马尔堡病毒、埃博拉病毒	马尔堡和埃博拉 GL	是的，占5-25%
黄病毒科
黄热病毒	黄热病	不
黄病毒登革热	登革热和登革热GL	不
黄病毒鄂木斯克出血热	鄂木斯克出血热	不
黄病毒：基亚萨努尔森林病、阿尔胡尔马出血热	基萨努尔森林病和阿尔胡尔马出血热	不

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病毒性出血热的病因是什么？

病毒性出血热是由RNA病毒引起的，这些病毒属于四个不同的科：沙粒病毒科、布尼亚病毒科、丝状病毒科和黄病毒科。目前，该科约有20种病毒。鉴于病毒性出血热的严重性和快速传播能力，根据《国际卫生规则》（世界卫生组织，2005年），病毒性出血热被列为危险性或特别危险性人类传染病。许多病毒性出血热存在通过与患者直接接触传播的显著风险，尤其是在医院环境中。病毒性出血热的病原体被认为是生物恐怖主义的潜在病原体。

病毒性出血热的发病机制

病毒性出血热的发病机制至今仍知之甚少。尽管这些疾病的病原体属于不同的RNA病毒家族，但其主要发病机制和临床表现已趋于相似，因此人们将其归为一类。在研究病毒性出血热病原体相关的病理过程时，通常使用实验模型（例如猴子、大鼠），而对患者的临床观察却很少。

所有引起出血热的病毒都以损害患者体内各种细胞和组织为特征。尤其重要的是，病毒能够损伤在抗感染免疫中发挥重要作用的免疫活性细胞，导致患者出现严重的免疫抑制和高病毒血症。最严重的免疫抑制和病毒血症通常见于病程已达到致命阶段的患者，并伴有暴发性中毒性休克，而促炎细胞因子在其发病机制中起主要作用。特异性抗体滴度较低也与病毒性出血热的免疫抑制有关，尤其是在重症疾病的早期阶段。

与许多含RNA的病毒一样，出血热的病原体具有多种致病因子，以确保其在各种细胞中粘附、侵袭和复制。病毒进入人体各种细胞的一个重要致病因素是这些细胞表面存在各种分子（整合素、凝集素、糖蛋白等），这些分子起着特异性表面受体的作用。病毒在单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、内皮细胞、肝细胞以及肾上腺皮质细胞中复制。对感染埃博拉病毒的猴子进行的实验研究表明，该病原体在早期主要影响单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞；同时，内皮细胞在后期也会受到影响。同时，内皮细胞的早期损伤是汉坦病毒出血热的特征，尽管这被认为是由于病毒的间接损伤造成的。病毒性出血热在人体内复制的免疫学方面目前正在研究。

病毒性出血热中内皮损伤的机制仍不清楚且存在争议。已确定两种机制：免疫介导（免疫复合物、补体系统成分和细胞因子的作用）和病毒复制导致的直接（细胞毒性）内皮损伤。病毒性出血热中内皮功能状态的降低会导致多种病变的发展——从血管通透性增加到大出血。在埃博拉热中，实验表明内皮损伤主要与免疫病理反应有关，并且仅在感染过程的晚期阶段记录到内皮中的病毒复制。同时，在拉沙热中发现内皮中的病毒复制发生在疾病的早期阶段，但没有明显的结构细胞损伤。

除了人体淋巴组织中含有大量巨噬细胞外，出血热病毒还会攻击肝脏、肾脏和肾上腺细胞。在实验条件下，猴子感染病毒性出血热后，肝脏、肾脏和肾上腺细胞均出现了不同程度的损伤，但这些损伤很少致命。黄热病是个例外，其肝脏损伤是该病的一个重要致病因素。黄热病的特点是血清丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）水平与肝脏损伤程度呈正相关，这在该病中具有预后意义。所有病毒性出血热都以肝脏蛋白质合成功能下降为特征，表现为血浆凝血因子水平下降，从而导致出血综合征的发生。此外，白蛋白合成减少会导致血浆渗透压降低，从而引发外周水肿，这在拉沙热中尤为明显。

肾脏损害主要与锥体间质浆液性出血性水肿、肾小管坏死的发展以及因此导致的急性肾衰竭有关。

肾上腺皮质细胞损伤伴随低血压、低钠血症和低血容量的发生。肾上腺皮质功能减退在病毒性出血热患者中毒性休克的发生发展中起着重要作用。

实验研究表明，病毒性出血热的特征是脾脏和淋巴结出现坏死过程，组织炎症反应现象轻微。因此，大多数病毒性出血热的特征是快速进展的淋巴细胞减少（汉坦病毒性出血热更常表现为淋巴细胞增多）。尽管出现了严重的淋巴细胞减少，但已证实淋巴细胞中的病毒复制极少。在对埃博拉、马尔堡和阿根廷出血热的实验中，结果表明淋巴细胞减少主要与淋巴细胞显著凋亡有关，这是由于肿瘤坏死因子、一氧化氮和促炎细胞因子的大量合成所致。关于病毒性出血热初期出现中性粒细胞增多症和谱带移位的数据很少。

人类和灵长类动物的出血热病毒会诱导多种炎症和抗炎介质的表达，包括干扰素、白细胞介素（IL-1b、IL-6、IL-10、IL-12）、肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 以及一氧化氮和活性氧。针对多种人体细胞的体外研究表明，出血热病毒会刺激多种调节介质的释放。血液中生物活性介质的高表达会导致免疫失衡和疾病进展。细胞因子（IL-1b、IL-6、TNF-α）的水平与病毒性出血热的严重程度之间存在直接关系。

近年来，一氧化氮在病毒性出血热病理过程发生中的重要作用已被证实。一氧化氮合成增加一方面导致淋巴组织细胞凋亡，另一方面导致微循环床明显扩张，并伴有动脉血压降低，这在中毒性休克发病机制的形成中起着重要作用。

各类干扰素在病毒性出血热发病机制中的作用尚未得到充分研究。在许多病毒性出血热病例中，患者血液中可观察到高水平的1型和2型干扰素。

止血系统紊乱的特点是出现出血综合征：出血，皮肤和黏膜出现瘀点。病毒性出血热（VHF）很少出现大量失血，但即使在这些情况下，血容量减少也不是导致死亡的主要原因。皮肤出血性皮疹是微循环床损伤的表现，通常位于腋窝、腹股沟、胸部和面部，在埃博拉热和马尔堡热中更为常见。所有VHF的特征都是多个内脏器官出现微出血。

血小板减少症是许多病毒性出血热的常见症状（拉沙热症状较轻）；同时，几乎所有病毒性出血热病例均会出现血小板功能活性的急剧下降。这与巨核细胞（血小板前体）合成的显著抑制有关。由于血小板数量及其功能活性的减少，内皮功能状态显著受损，从而加剧出血综合征的发生。

病毒性出血热（HIV）中DIC综合征的成因至今仍未得到解决。大多数研究者认为病毒性出血热的止血系统紊乱是由于凝血和抗凝系统激活失衡所致。血清中可检测到多种DIC综合征标志物：纤维蛋白原、纤维蛋白原降解产物（FDP）、D-二聚体、血浆纤溶激活剂水平升高，蛋白C降低，活化部分凝血酶时间（APTT）改变。病毒性出血热患者出现DIC综合征，尤其是在埃博拉病毒、马尔堡病毒、克里米亚-刚果病毒、裂谷热、阿根廷热和汉坦病毒肺综合征中常见，是极其不祥的征兆。

病毒性出血热的症状

病毒性出血热的潜伏期为4至21天，通常为4-7天。病毒性出血热的症状如下：

1. 疾病急性发作，发热，中毒症状严重（头痛，肌痛，关节痛），经常腹痛，可能腹泻；
2. 血管内皮（毛细血管后网络）损伤的迹象，皮肤和粘膜出现出血性皮疹，出现出血（胃肠道，肺部，子宫等），DIC综合征;
3. 经常发生肝肾衰竭，肝脏和肾脏组织出现局灶性和大面积坏死（肾小管坏死），多器官病变 - 肺和其他器官的特征性损害（心肌炎，脑炎等）;
4. 血小板减少症，白细胞减少症（较少见白细胞增多症），血液浓缩，低白蛋白血症，AST，ALT升高，白蛋白尿;
5. 所有病毒性出血热都有可能发展为潜伏形式和亚临床病程，并出现明显的血清转化。

病毒性出血热的诊断

病毒性出血热的实验室诊断基于酶联免疫吸附试验（ELISA）检测特异性抗体（针对IgM和IgG）以及聚合酶链反应（PCR）检测特异性病毒RNA；病毒学研究较少进行。对于诊断复杂且导致死亡且血清学研究结果无法证实的病例，可以从尸检材料中分离病毒。同时，应注意，如果不遵守安全措施，处理受感染的标本可能导致后续实验室和医院内病毒性出血热病例。

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病毒性出血热的治疗

病毒性出血热的病因治疗以解毒、补液和纠正出血综合征为主要治疗手段，是大多数病毒性出血热病例的主要治疗方法。利巴韦林抗病毒治疗仅对由沙粒病毒科和布尼亚病毒科的部分病毒引起的病毒性出血热有效。

如何预防病毒性出血热？

需要采取以下措施：将患者紧急送入减压特制隔离病房，隔离从患者身上采集的感染生物材料样本，并及时向卫生当局通报疫情。患者的护理和接触感染材料的工作均应严格遵守人员个人通用防护措施。所有人员也必须隔离。某些病毒性出血热（例如黄热病、克里米亚-刚果出血热等）可以通过对医务人员进行针对性的预防性疫苗接种来预防。

与患者在1米以内的距离接触时，医务人员应穿着特殊防护服，佩戴眼镜和手套。如果患者出现呕吐、腹泻、咳嗽或出血等症状，还应佩戴空气呼吸器。患者的排泄物应进行处理，直至患者恢复期结束6周或疑似病毒性出血热的实验室检测结果呈阴性后，方可排入污水处理系统。使用过的床单将被焚烧或放入高压灭菌器处理（无需接入污水处理系统）。