Alcaptonuria - 先天性酶病理學

一種非常罕見的代謝紊亂 - 鹼尿症 - 是指氨基酸酪氨酸代謝的先天性異常。

此外，這種綜合徵可稱為尿黑酸氧化酶缺乏症、尿黃尿症、遺傳性失時症或黑尿病。 [1]

流行病學

據統計，每100萬人口中鹼尿症不超過9例。而在大多數歐洲國家 - 每 100-25 萬活產嬰兒就有一例。

在歐洲國家中，斯洛伐克（尤其是相對較小的西北部地區）是個例外，該國每 19,000 名新生兒中就有 1 例嗜酸中毒。這很可能是因為在居住在那裡的斯洛伐克羅姆人家庭中，近親繁殖（表親之間的婚姻）的水平是歐洲最高的：10-14%。 [2]

原因 鹼尿症

已經確定了作為芳香族（同環）α-氨基酸酪氨酸分解代謝（代謝分解）的先天性障礙的鹼酸尿症的確切原因：這種類型的代謝障礙是數千個純合子或複雜雜合子突變的結果3 號染色體上的基因，更準確地說，是染色體長臂上基因座 3 -q23 上的 HqG21 基因。該基因編碼肝酶 homogentisate-1,2-雙加氧酶[3]（也稱為 homogentisic 酸氧化酶或 homogentisate 氧化酶）的核苷酸序列，這 是一種體內酪氨酸分解階段之一所需的含鐵金屬蛋白。 [4], [5]

因此，鹼尿症是 homogentisate-1,2-雙加氧酶的缺陷，更準確地說，是其基因決定的缺陷或完全缺失的結果。 [6]

作為一種先天性發酵病，鹼酸尿症作為常染色體隱性遺傳特徵遺傳，也就是說，為了在兒童中發生鹼酸尿症，父母雙方都必須具有這種酶的修飾基因，因為他們每個人都只向孩子傳遞一份從兩個可用的基因。

根據最新數據，HGD基因修飾的變異有兩百多種，其中最常觀察到的是錯義突變、易位和剪接。

風險因素

發生這種先天性發酵病的唯一風險因素是其家族史和 HGD 基因的兩個修飾拷貝的遺傳，如果父母沒有表現出鹼酸尿症（傳播異常的風險為 25%），或其中之一父母有這種病。 [7]

發病

酪氨酸在蛋白質合成、色蛋白（皮膚色素黑色素）以及甲狀腺激素和兒茶酚胺神經遞質的產生中起著最重要的作用。

調節細胞中酪氨酸含量的機制非常複雜，身體通過分裂將其多餘的含量正常化。與所有芳香族氨基酸一樣，酪氨酸的分解代謝過程是多步驟的，分幾個階段進行。此外，酪氨酸代謝分解的每個階段都發生在某種酶的參與下並形成中間化合物。

因此，首先，氨基酸被裂解為對羥基苯丙酮酸，後者變成鏈烷酮 - 2,5-二羥基苯乙酸或尿黑酸。此外，應該將烷酮轉化為馬來乙酸，但這不會發生。 [8]

並且，嗜酸尿症的發病機制在於在尿黑酸形成階段停止酪氨酸分解代謝的生化反應：根本沒有必要的酶來分解它——尿黑酸氧化酶。

Homogentisic acid 不被身體使用，可以通過腎臟排泄而積累。此外，它被氧化成苯醌乙酸鹽（苯醌乙酸），通過與組織和體液分子結合，形成黑色素等有色生物高分子化合物。

這些中間產物在組織中的積累導致軟骨組織的膠原結構破壞，因此其彈性降低 - 出現許多鹼尿症的臨床症狀和並發症的發展。 

症狀 鹼尿症

新生兒和嬰兒的阿爾卡普頓尿症表現為尿液顏色變深。與空氣接觸時，尿布、尿布和內衣上的尿液顏色變為深褐色；這是由於 homogentisic 酸的積累和釋放，它被氧化成苯喹乙酸酯。 [9]

在沒有其他症狀的情況下，兒童早期的鹼酸尿症通常不會被及時發現，因為排尿後幾小時後尿液可能會變黑。據一些報導，在診所的條件下，出生時患有這種發酵病的 12 個月以下兒童中只有五分之一被檢測到。因此，父母要注意照顧寶寶是非常重要的。

此外，早期症狀包括眼睛鞏膜、耳廓和鼻子軟骨的色素沉著（藍灰色），通常稱為黃褐斑。 [10]

隨著時間的推移，會出現其他症狀：

• 顴骨、腋窩和生殖器皮膚嚴重色素沉著；
• 接觸身體出汗的部位染色衣服；
• 全身無力的攻擊；
• 沙啞的聲音。

應該記住，如上所述，嗜酸中毒和 慢性中毒是相同的酪氨酸分解代謝紊亂的同義詞。

楓糖漿病和鹼尿症。先天性楓糖漿病或亮蛋白病也指代謝紊亂，具有相同類型的遺傳，甚至在同一條染色體上發生突變，但與編碼支鏈α-酮酸脫氫酶複合物的基因有關。因此，身體無法分解某些蛋白質成分，尤其是亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸。在這種情況下，尿液（和耳垢）有甜味；此外，在這類有機酸血症的臨床表現中，觀察到色素減退、血壓波動、抽搐、嘔吐腹瀉、血糖下降、酮症酸中毒、幻覺等，兒童死亡率相當高的; 成人未經治療，可因腦水腫而昏迷和死亡。

白化病和嗜酸症“聯合”只有酪氨酸。 白化病，包括眼皮膚白化病，是由影響黑色素生成的基因突變引起的。在 11 號染色體 (11q14.3) 上的 TYR 基因中註意到先天性變化，該基因編碼酪氨酸酶，黑色素體中的一種含銅酶，是基於酪氨酸代謝產物形成皮膚色素所必需的。這種疾病比鹼中毒更常見。

並發症和後果

由於反應性色素聚合物的沉積、膠原纖維的破壞和軟骨狀況的惡化（其抵抗力下降），中間體酪氨酸代謝物 - homogentisic 和苯醌乙酸 - 的作用引起了鹼尿症的後果和並發症。機械應力）。

多年後，成年後會出現大關節（髖關節、骶髂關節和膝關節）的退行性關節炎和骨關節炎；椎間隙變窄（尤其是腰椎和胸椎） - 鈣化和骨贅形成；軟骨下骨板的組織密度降低，下面的骨骼會發生病理性重塑，形成生長和變形。 [11]

可能會出現心臟瓣膜（主動脈和二尖瓣）和冠狀動脈的損傷，伴有冠心病的跡象，以及由於相同的鈣化而形成腎結石和前列腺結石。 [12], [13]

診斷 鹼尿症

通常，先天性代謝紊亂的診斷是基於體液的研究。

根據什麼檢查和什麼反應可以診斷出鹼中毒？需要進行尿液測試 - 用於檢測尿黑酸並確定其水平（正常 - 每天 20-30 毫克，增加 - 3-8 克）。使用液相色譜法通過氣相色譜法或質譜法檢查尿樣；可以進行尿液中是否存在氯化鐵的篩查試驗。 [14]

還有一種快速診斷方法——測定紙上乾尿斑中的鹼（通過顏色強度）。

在明確診斷時，儀器診斷 (X 射線) 涉及識別患者骨關節炎和其他關節病變的 X 射線跡象。

診斷通過諸如 遺傳性疾病診斷等 分子遺傳學方法，例如基因檢測和DNA測序來確認。 [15]

鑑別診斷

鑑別診斷包括新生兒血色病和急性肝功能衰竭、黑色素尿症、急性間歇性卟啉症、噬血細胞性淋巴組織細胞增生症、原發性線粒體病理學、類風濕性關節炎、強直性脊柱炎。

治療 鹼尿症

鹼酸尿症的主要治療方法是攝入大劑量（每天至少 1000 毫克）抗壞血酸。在兒童中，這會增加尿液中尿黑酸的排泄，而在成人中，它會降低尿液中其衍生物苯醌乙酸的水平，並減慢其與關節和膠原蛋白的結締組織結構的結合。 [16]

在西歐診所，正在測試藥物 Nitizinone (Orfalin)，這是一種抑制酪氨酸分解代謝第二階段的一組代謝物的藥物：對羥基苯基丙酮酸轉化為 homogentisic 酸。然而，使用這種藥物會導致酪氨酸的積累，並會引起嚴重的副作用，包括角膜混濁和畏光、鼻子和胃出血、肝功能衰竭、血液變化等。 然而，在美國，Nithizinone FDA 批准用於治療  I 型酪氨酸血症。 [17], [18]

因此，物理療法——增加肌肉力量和增加關節活動度的運動療法，用於限制疼痛的浴療和骨盆療法——用於治療由鹼尿症引起的關節問題。

雖然酪氨酸不僅從食物中提供，而且在體內產生，但建議鹼蛋白尿患者低蛋白質飲食並限制富含酪氨酸的食物的攝入，主要是牛肉和豬肉、乳製品（尤其是奶酪）、豆類、堅果等種子。

預防

預防基因突變是不可能的，為了防止出生高風險的先天性疾病的孩子，有醫學和遺傳諮詢，這對於那些有遺傳病家族史的已婚夫婦計劃懷孕前是必要的。自然。 [19]

預測

白蛋白尿病程中的死亡人數極少，而且會因影響心臟和腎臟的嚴重並發症而導致死亡。因此，對於鹼酸尿症患者的總預期壽命，預後是有利的。

但由於關節或脊柱劇烈疼痛，活動能力明顯受限，通常是進行性的，生活質量會降低。