性发育障碍的治疗

先天性性发育障碍的治疗涉及多个方面。其核心在于根据患者的生物学和功能数据，确定其性别，并预测其性生活的可能性。

对于某一性别所对应的生殖器官发育不全、性腺缺失或手术切除，以及生长障碍等情况，需要进行激素矫正发育，形成接近正常的表型，保证性激素的正常水平。

变性手术包括根据所选性别塑造外生殖器（女性化或男性化重建），以及决定性腺的命运（切除、从腹腔取出或将睾丸放入阴囊）。我们认为，对于睾丸发育不良的患者，选择男性性别时无需切除残存子宫，因为残存子宫的存在不会在未来引起任何并发症。部分患有不完全男性化综合征和睾丸女性化的患者需要构建人工阴道。

与所有雌雄同体病例一样，性别的选择取决于外生殖器的男性化程度和睾丸的雄激素分泌能力。由于组织对雄激素的敏感性降低，雄激素替代疗法并不总是能达到预期效果。由于睾丸通常位于腹部外，因此无需开腹手术，因此男性睾丸的手术矫正较为方便。双侧睾丸活检不仅对于肿瘤指征有用，也有助于预测其功能。

由于阴道功能低下，女性阴道矫正手术变得复杂：除了外生殖器女性化整形手术和睾丸切除外，大多数情况下还需要进行人工阴道手术。近年来的研究证明了在儿童时期进行一次性矫正手术的合理性。他们采用乙状结肠阴道造口术，不仅从未来性生活功能的角度证明了其有效性，也证明了早期完全矫正的巨大义务意义。

青春期前睾丸的治疗策略是一致的：如果没有肿瘤改变，则进行腹腔固定。在青春期，睾丸可能会出现不良的雄激素活性，导致声音粗化和多毛症。然后，将睾丸从腹部皮下取出，并进行固定。

选择女性发育方向时，激素矫正是一种替代疗法，但与保留苗勒氏管衍生物的先天性性发育病变的矫正不同。由于子宫缺失，月经功能不可替代，因此无需周期性地注射女性性激素；而是在整个生育年龄期间，每天持续注射。这可以促进女性第二性征的发育，并补充手术康复。

女性患者的激素治疗

如果出现睾丸发育不全或选择女性睾丸的两性畸形，且因肿瘤指征或为避免不必要的雄激素化而必须切除睾丸，则需要进行女性性激素治疗。这种治疗具有替代性质（可补偿内源性雌激素的不足）。因此，从青春期开始，治疗应持续到整个生育期。女性性激素治疗的目的是促进女性表型的正确形成、女性第二性征和生殖器的发育，并预防阉割综合征的发生。对于性腺缺失的患者，促性腺激素含量从青春期开始急剧增加，这反映了下丘脑-垂体系统过度紧张的状态。女性性激素替代疗法充分的证据是血液中促性腺激素水平降至正常。

对于青春期前入院观察的患者，建议雌激素治疗开始时间不早于生理性青春期对应的时期，同时要考虑到儿童的生长发育情况以及骨龄与实际骨龄的滞后程度。如果身材高大且骨龄明显滞后（这种情况在“纯”性腺发育不全和不完全男性化综合征的阉人型中更常见），则应在11-12岁时开始雌激素治疗。这可以促进骨骼更快成熟，并防止出现亚巨人症和阉人型体型。如果身材矮小（“阉人型”）且骨龄与实际骨龄略有滞后，则最好在14-16岁时开始治疗，以便“生长区”的闭合尽可能晚。

由于治疗需要长期，因此建议口服药物。只有在因某些原因（耐受性差、疗效低）不宜使用的情况下，才需要采用肠外给药，使用缓释雌激素药物（二丙酸雌二醇、苯甲酸雌二醇等）。通常，在雌激素治疗期间，患者会尝试模拟青春期雌激素水平的逐渐升高。治疗可以立即开始，并采用周期性（间歇性）方案，也可以最初持续治疗，直至月经来潮。我们更倾向于采用持续性雌激素治疗，因为类似月经的出血通常出现在这种背景下，我们认为这反映了患者自身的下丘脑周期。根据已确定的周期，“调整”治疗方案，可以从第5个周期到第26个周期进行进一步治疗。当然，只有苗勒氏管分支保留的患者，即患有性腺发育不全和睾丸发育不全综合征的患者，才有可能出现诱发月经。其他患者无需改用此疗法。

生物激素治疗：当雌激素依赖性靶器官（乳腺、内外生殖器）发育成熟，并能模拟自然的双相周期时，即可开始使用雌激素和孕激素进行治疗。考虑到患者需要接受多年治疗，其心理承受能力应尽可能简化。最佳效果是通过生物激素雌激素-孕激素药物替代疗法实现，这些药物广泛用于健康女性的避孕（例如，不孕素、比西库林、非奥维隆等）。这些药物中的雌激素含量足以诱发月经并促进第二性征的发育。孕激素成分可预防相对性雌激素过多症（子宫内膜和乳腺增生）的病理表现。

我们观察到，合成雌激素与12.5%己酸羟孕酮溶液（在诱导周期的第17天肌肉注射1毫升）联合使用，效果良好。我们认为，对于性腺发育不全和去势后患者，中断女性性激素替代疗法是绝对禁忌的：停止激素疗法会立即导致垂体促性腺激素活性增强（根据去势后综合征的类型），并导致其特有的内分泌交换和血管疾病的发生。高水平的促性腺激素可刺激性腺肿瘤转移。同时，性腺发育不全和阉割患者的雌激素替代疗法与卵巢保留的患者使用雌激素（例如作为避孕药或用于治疗更年期障碍）相比，不会导致罹患子宫内膜癌或乳腺癌的风险，因为雌激素药物的剂量不与内源性雌激素结合，也不会使体内这些激素达到高饱和度。

如果阴毛发育不足，在某些情况下，可以额外使用雄激素，例如甲基睾酮（从第5个周期到第26个周期，舌下含服5-10毫克，持续3-4个月，以雌激素制剂为辅助）。由于对雄激素的敏感性，在此期间性毛发发育良好，尽管乳腺发育可能会受到抑制。我们对该群体的观察已持续约30年。该群体包括数百名患有各种形式青春期前卵巢缺失和阉割后卵巢缺失的患者。

所得结果证实，我们所选用的女性性激素制剂替代疗法具有高效性。通常情况下，患者表型可完全女性化：阉割综合征特有的植物性功能障碍得以消除；性发育缺陷导致的自卑感消失；患者可以组建家庭。

该组患者使用此类药物进行替代疗法的禁忌症非常有限：个体不耐受和严重肝病。

因生殖细胞瘤、无性细胞瘤切除性腺后，术后使用雌性激素进行替代治疗并无禁忌症。相反，这些情况是强化治疗的基础，因为性腺肿瘤是激素依赖性的，去势后促性腺激素活性增强是不可取的。

激素替代疗法的并发症仅限于个体对药物不耐受，需要更换药物或转为雌激素肠外给药。罕见情况下观察到相对雌激素过多（乳腺病、月经过多）的现象。通常情况下，添加孕激素可以消除这些现象。

男性性行为患者的激素治疗。如果患有各种类型雌雄同体症的患者选择男性性行为，且男性第二性征发育缓慢或不足，“骨龄”与实际骨龄存在差异，存在患阉割症和阉割综合征等疾病的风险，并伴有性功能低下，则需要采用雄激素药物治疗。

与具有女性表型的性腺发育不全患者不同，这些患者由于缺乏性腺而需要持续的雌激素替代疗法，而如果有理由假设其自身睾丸存在雄激素活性，则通常选择男性。这些患者的治疗不仅仅是替代。有时需要用促性腺激素刺激自身性腺的功能。应该记住，过度活跃的雄激素治疗会导致内源性促性腺激素活性的不良抑制，并因此导致已经缺陷的睾丸功能下降。因此，最好将雄激素的剂量限制在特定患者的最低剂量，并间歇性给药。在某些情况下，交替使用雄激素和促性腺激素制剂治疗是合理的。根据文献和我们的观察，绒毛膜促性腺激素不仅刺激间质细胞，还能增强靶组织对雄激素作用的敏感性。然而，高剂量的促性腺激素可能导致曲细精管透明变性。

激素治疗的大致方案。

• 持续替代疗法（针对女性表型）：
  • a) 每日服用 0.001 克（1 片）sinestrol，持续 3-6-12 个月；
  • b) microfollin-forte 0.05 毫克（1 片），每日一次，连续服用；
  • c) 每天持续使用 microfollin-forte 0.05 毫克（1 片），每 10 天肌肉注射 1 毫升 12.5% 羟孕酮己酸酯溶液，持续 3-6 个月（如果乳腺病发生在没有衍生苗勒氏结构的患者中）。
• 周期性替代疗法（针对女性表型）：
  • a) microfollin-forte 0.05 毫克（1 片），每月 1 日至 20 日或周期的第 5 日至 26 天；
  • b) microfollin-forte 0.05 mg（1 片），每月 1 日至 15 日，或从周期的第 5 日至 20 天，孕素 0.01 g（1 片），每天 3 次舌下服用，从周期的第 16 日至 21 天或从第 21 日至 26 天；
  • c) infekundin（bisecurin、non-ovlon等），每月1日至21日或周期第5日至26天，每天1片；
  • d)英菲昆丁（bisecurin，非ovlon），每月1日至21日或周期第5日至26日，每日1片，12.5％己酸羟孕酮溶液，在英菲昆丁给药第16天肌肉注射1毫升；
  • d）甲基睾酮0.005克，每天1-2次，从周期的第1天到第21天或从周期的第5天到第26天，持续3-4个月，放在舌下（用于促进二次毛发生长）。
• 雄激素化（男性表型）：
  • a）甲睾酮0.005-0.01克，每日2-3次，舌下含服，疗程1个月。疗程间隔2-4周；
  • b)人绒毛膜促性腺激素（choriogonin）500-1500 IU，肌肉注射，每周2-3次，10-20次注射为一个疗程，每年2-3个疗程；
  • c）每月一次肌肉注射 sustanon-250（omnadren-250）1 毫升，持续（在严重睾丸功能不全的情况下作为替代疗法）;
  • d) 10%睾丸素溶液，每10-15天肌肉注射1毫升，连续1次（替代疗法）。

对患有先天性性发育病变的患者进行医学检查是治疗的必要条件。在青春期前，就诊频率不得超过每年一次。医学观察在青春期前和青春期尤为重要，因为这时会出现对身体和性发育进行激素矫正的问题。从 7-8 岁开始，需要每年进行手和腕部的 X 光检查，以评估骨骼成熟的动态。如果骨龄明显落后于实际年龄，则应尽早开始激素治疗。对于正在接受合成代谢或性药物的生长迟缓患者，骨龄动态尤其重要：随着骨骼快速成熟，需要减少剂量或停止治疗。在青春期服用性激素的背景下，患者应每年至少检查 3-4 次，在青春期后和成年期则应每年检查 2-3 次。

心理和性学观察在门诊观察中发挥着重要作用。这类患者难以更换医生并与其他专科医生沟通。与其常规主治医生保持保密联系对他们来说尤为重要。需要强调的是，必须严格保密诊断信息：非自愿披露诊断信息可能导致患者出现严重的过度行为，包括自杀行为。

门诊监测应由内分泌科医生在妇科医生、泌尿科医生和神经精神科医生的参与下进行。

患者的生活预后良好，但社会适应能力取决于性别选择的正确性（在双性人情况下）、激素替代和/或刺激疗法的充分性，这些疗法能够确保与所选性别相对应的表型的发育、社会适应能力、正常的性生活和生育能力。绝大多数患者的生育刺激预后不佳。保留生育能力的患者是罕见的例外。

由于性激素合成代谢作用的绝对或相对不足，患有先天性性发育障碍的患者的工作能力无疑会受到限制。通过系统且充分的治疗，患者的工作能力可以得到改善。染色体疾病、谢列舍夫斯基-特纳综合征、克兰费尔特综合征以及睾丸发育不良综合征的“特纳样”类型，有时会观察到更严重的限制。其中一些患者不仅存在躯体缺陷，还存在智力发育缺陷，因此需要选择与其能力相符的专业。然而，大多数此类患者都具备自律、勤奋和认真的品质，这通常能够确保他们适应工作。只有个别患者由于其精神状态的特殊性，才需要转为残疾。