^

健康

A
A
A

癌症化疗中的肝衰竭

 
,醫學編輯
最近審查:05.07.2025
 
Fact-checked
х

所有iLive內容都經過醫學審查或事實檢查,以確保盡可能多的事實準確性。

我們有嚴格的採購指南,只鏈接到信譽良好的媒體網站,學術研究機構,並儘可能與醫學同行評審的研究相關聯。 請注意括號中的數字([1],[2]等)是這些研究的可點擊鏈接。

如果您認為我們的任何內容不准確,已過時或有疑問,請選擇它並按Ctrl + Enter。

肝衰竭(LF)目前尚无普遍接受的定义。许多临床医生将LF理解为急性或慢性肝病中发生的综合征,其主要发病机制是肝细胞衰竭和门脉高压。

trusted-source[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

流行病学

2%-10% 的住院癌症患者会患上不同严重程度的药物性肝炎。

trusted-source[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

原因

在老年患者中,药物的肝毒性作用增加,这有助于肝功能衰竭的发展,这是由于参与药物生物转化的酶活性降低,肝脏体积减少和肝血流量减少。

trusted-source[ 11 ]

癌症化疗期间肝功能衰竭是如何发生的?

药物在肝脏中的代谢可分为几个阶段,尽管有些条件性:

  • 第一阶段 - 代谢涉及肝细胞微粒体、单加氧酶、细胞色素C还原酶和细胞色素P450。这些系统中的通用辅因子是还原型NADP。
  • 第二阶段 - 生物转化,药物或其代谢物进行生物转化,其本质是代谢物与内源性分子的结合。参与结合的酶系统并非肝脏特有,其浓度相当高。
  • 第 3 阶段 - 主动运输和通过胆汁和尿液排泄生物转化产物。

药物性肝损害的机制主要有以下几种:

  • 肝细胞(尤其是腺泡区)代谢过程中断。
  • 亚细胞结构的毒性破坏。
  • 诱导免疫反应。
  • 致癌作用。
  • 肝细胞血液供应中断。
  • 加剧先前存在的肝细胞损伤。

肝毒性药物清单

癌症化疗期间肝衰竭的症状

药物性肝损害的临床和形态学表现包括腺泡III区和I区肝细胞坏死、线粒体细胞病、脂肪肝、肝纤维化、血管损害、急、慢性肝炎、超敏反应、急、慢性胆汁淤积、胆管炎、胆汁淤积。

使用扑热息痛、水杨酸盐和可卡因会导致肝细胞III区坏死。此类药物性肝损伤中的肝细胞损伤是由高极性的活性药物代谢物引起的。这些中间体具有明显的烷化或乙酰化作用,伴随细胞内解毒功能下降,其特征是谷胱甘肽(内源性肽)含量显著下降,谷胱甘肽是最重要的细胞内解毒剂之一。临床病程包括对其他器官和系统的损害,尤其是肾脏,表现为肾脏功能受损,直至发展为急性肾衰竭。

铁制剂和有机磷化合物口服大量可导致腺泡第一带肝细胞坏死。临床上,肾脏受累的体征不明显,但常可观察到胃肠道损害(胃炎和肠炎)。

线粒体细胞病与使用四环素类抗生素(强力霉素)和用于治疗病毒感染的核苷类似物(地丹诺辛、齐多夫定)有关。其毒性作用机制是由于线粒体呼吸链酶被阻断。肝实质损伤的形态学特征为肝细胞坏死,主要见于III区。临床表现包括高氨血症、乳酸酸中毒、低血糖、消化不良综合征和多发性神经病。

脂肪性肝炎是由使用合成雌激素、钙离子拮抗剂和抗疟药物引起的。临床上,损害表现广泛,从无症状的转氨酶活性升高到暴发性肝功能衰竭(占此类药物性损害病例的2-6%),也可能出现胆汁淤积综合征。

肝纤维化与使用细胞抑制剂、维甲酸类药物和砷化合物有关。不同程度的纤维化作为一种形态学过程,几乎任何类型的肝实质损伤都会发展。然而,在某些药物性肝损伤中,这种形态学特征是主要特征,纤维组织主要在窦周间隙形成,导致窦内血流受损,并在较小程度上损害肝细胞功能。临床表现为非肝硬化性门静脉高压症。

血管病变表现为紫癜、静脉闭塞症和窦状隙扩张。患者检查发现,初期肝脏肿大、腹水、明显的细胞溶解和轻微黄疸。

  • 窦状隙的扩张主要位于腺泡的 I 区;使用避孕药、合成代谢类固醇和硫唑嘌呤可以观察到这一过程。
  • 紫癜是药物性肝损伤的一种形态学表现,表现为肝内形成充满血液的大空腔。这种肝损伤是由使用避孕药、雄激素、合成代谢类固醇、抗雌激素药物(他莫昔芬)和抗促性腺激素药物引起的。
  • 肝静脉闭塞症通常与使用细胞抑制剂(环磷酰胺、尿素衍生物)有关,其特征是损害对毒性剂特别敏感的腺泡第三区小肝静脉。

据报道,使用抗结核药物(异烟肼)、氨基糖苷类药物、抗真菌药物(酮康唑、氟康唑)、雄激素(氟他胺)会导致急性肝炎,但无法预测急性肝炎的进展。服药后约5-8天可检测到肝损伤。黄疸前期以厌食、消化不良、无力等非特异性症状为特征。在黄疸期,可观察到食欲不振、尿液变黑、肝肿大,并伴有转氨酶活性升高。停用可能引起此病的药物后,临床症状会迅速消退,但可能会发展为暴发性肝功能衰竭。从临床和形态学上无法将此类肝损伤与急性病毒性肝炎区分开来;炎症浸润的严重程度各不相同,并且经常发生坏死。

慢性肝炎的症状与自身免疫性肝炎相似:没有病毒感染的迹象,在某些情况下可能会检测到自身抗体。慢性药物性肝炎通常是偶然发现的,之前没有诊断出的急性肝炎发作。其形态学特征主要为病变位于腺泡和门管区周围,浸润液中存在大量浆细胞,有时还伴有明显的纤维化。在可导致此类肝损伤的药物中,可以注意到异烟肼、硝基呋喃类药物和抗生素。

磺胺类药物、非甾体抗炎药、抗甲状腺药物和抗惊厥药物可引起超敏反应。其形态学表现为“杂色”坏死,胆管受累,肝实质内嗜酸性粒细胞明显浸润,肉芽肿形成。肝损伤的临床表现多种多样,从中度活动性的普通急性肝炎到伴有严重黄疸、关节炎、皮肤血管炎、嗜酸性粒细胞增多和溶血的高活动性肝炎。

服用含有环戊烷全氢菲环的激素类药物(雄激素、雌激素)可导致肾小管性胆汁淤积。此外,这种肝脏病变也可由合成代谢类固醇环孢素A引起。该过程的病理生理机制基于胆汁流量减少(不依赖于胆汁酸)、窦状隙膜流动性降低和肾小管周围微丝收缩性降低,以及细胞间接触密度降低。形态学特征是肝脏结构保持正常,胆汁淤积成分主要影响腺泡III区,并伴有较弱的细胞反应。主要临床表现包括皮肤瘙痒,胆红素水平不显著,转氨酶活性暂时升高,而碱性磷酸酶(AP)活性有时未见升高,但通常保持在正常范围内。

在实质型小管性胆汁淤积症中,肝细胞损害更为显著。导致此类肝损伤的主要药物是磺胺类药物、青霉素类药物、大环内酯类药物(红霉素)。其形态学特征为胆汁淤积成分,主要位于腺泡的III区和I区,伴有明显的细胞反应,主要位于门静脉部位,浸润液中可发现大量嗜酸性粒细胞,也可能形成肉芽肿。临床上显著的特征是长期胆汁淤积综合征(即使停药,仍可持续数月或数年)。

胆管内胆汁淤积。胆管和小管内充满含有胆红素和浓缩胆汁的血凝块,周围组织未出现炎症反应。这种药物性肝损伤非常罕见(仅使用苯氧洛芬也曾报道出现类似反应,但目前苯氧洛芬已被禁止用于治疗)。

胆泥综合征是指胆汁经肝外胆管通道发生异常。该现象是由于肝脏胆汁酸转运功能受损以及脂质随胆汁排泄功能受损所致。胆汁理化性质的变化与药物钙盐含量的增加有关。与胆泥综合征发生发展相关的主要药物是头孢菌素类抗生素(头孢曲松、头孢他啶)。临床上,胆泥综合征通常无症状,但部分患者会出现胆绞痛。

硬化性胆管炎的发生,源于抗肿瘤药物(5-氟尿嘧啶、顺铂)直接注入肝动脉,或X射线治疗伴下腹部照射。其临床表现以持续性胆汁淤积为特征。该并发症与原发性硬化性胆管炎的主要区别在于胰管的完整性。

诊断

trusted-source[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

实验室研究

为了评估肝细胞的损伤,需要对细胞完整性、排泄能力和胆汁淤积、肝功能、间充质活性和免疫反应进行临床和生化研究。

细胞完整性研究

临床症状表现为不同程度的中毒和黄疸。酶学检查是肝细胞溶解的高灵敏度指标,这决定了其在各种病因的急性肝炎的初步诊断中的作用。AST/ALT比值通常接近1。该比值低于0.7则提示肝脏疾病,而高于1.3则提示非肝脏原因的高酶血症。该比值显著下降被认为是严重肝损伤的指标。为了评估高酶血症的性质及其肝源性,需要研究肝脏特异性酶的活性,例如山梨醇脱氢酶 (SDH)、果糖-1-磷酸醛缩酶、尿激酶等。线粒体的破坏会导致肝细胞更严重的损伤,并伴随谷氨酸脱氢酶 (GLD) 水平的升高。

trusted-source[ 16 ]、[ 17 ]、[ 18 ]、[ 19 ]、[ 20 ]、[ 21 ]

排泄能力和胆汁淤积研究

胆红素代谢指标可有效补充黄疸的临床评估,并可确定肝实质的损伤程度。分别定量测定血液中游离胆红素和结合胆红素的结果更具指导意义。胆红素指数表征病毒性肝炎中结合胆红素占总胆红素的比例,可达50-60%,而生理性条件下结合胆红素不存在或其含量不超过20-25%。明确黄疸的性质(以细胞溶解为主或以胆汁淤积为主)对于制定治疗方案和选择最合理的治疗药物至关重要。胆汁淤积是一个功能性概念,指胆汁流出障碍。因此,不仅胆汁色素(胆红素葡萄糖醛酸苷),如在细胞溶解性黄疸中,而且胆汁的其他成分(胆汁酸、胆固醇、排泄酶,即碱性磷酸酶、亮氨酸氨基肽酶 (LAP)、γ-谷氨酰转肽酶 (SGT),以及在长期胆汁淤积的情况下的铜)都会在肝脏和血液中积聚。黄疸本身并不表示发生了胆汁淤积。在无黄疸型肝功能衰竭中,胆汁流出受损的体征很少见。在这种情况下,胆汁淤积的标准是肝脏的超声数据,即检测出胆管扩张。

肝功能检查

当肝实质受到广泛损害或发生暴发性肠外营养不良 (PN) 时,几乎所有血浆蛋白的合成都会减少。慢性肝病会伴随血浆中白蛋白、胆碱酯酶 (ChE) 和凝血因子水平的下降。

间充质活性研究

该研究通过测定γ球蛋白、免疫球蛋白和III型前胶原肽的水平进行。慢性肝病伴有γ球蛋白、IgA、IgG和IgM水平升高。此外,免疫球蛋白血症提示存在明显的自身免疫过程。

免疫反应评估

该方法用于肝病的鉴别诊断和病程评估。

trusted-source[ 22 ]、[ 23 ]、[ 24 ]、[ 25 ]、[ 26 ]、[ 27 ]、[ 28 ]

仪器研究

为了确认各种临床和生化研究的结果,使用CT、肝脏闪烁显像、超声波和腹腔镜检查等仪器研究。

癌症化疗期间肝衰竭的治疗

治疗方案应全面,并主要涵盖两个方面(病因治疗和致病机制治疗)。病因治疗旨在纠正抗肿瘤治疗,并根据世界卫生组织 (WHO) 的建议进行,该建议将抗肿瘤药物的副作用和肝毒性表现分为五个强度等级,从 0 级(无症状)到 4 级(肝昏迷)。考虑到这一点,已制定了根据肝功能调整细胞抑制剂剂量的方案。如果实验室参数持续偏离正常水平,建议停止抗肿瘤治疗。

蒽环类药物剂量减少50%,其他细胞抑制剂剂量减少25%,总胆红素水平增加1.26-2.5倍,转氨酶增加2-5倍。

蒽环类药物剂量减少75%,其他细胞抑制剂剂量减少50%,总胆红素水平增加2.6-5倍,转氨酶增加5.1-10倍。

病因治疗方案分为基础治疗和非特异性治疗。

基础治疗是一系列与使用药物无关的措施,旨在确保保护性治疗方案和充足的治疗性营养。

非特异性药物治疗包括恢复氨基酸和电解质平衡、达到正氮平衡、预防和治疗PE、以及解毒和代谢治疗。

药物治疗

药物治疗包括使用针对肝损伤有针对性作用的药物、减少结肠中形成的氨的吸收的药物、以及改善肝脏中氨的形成的药物。

减少结肠中氨和其他毒素的形成和吸收的药物。

乳果糖10-30毫升,每日3次;乳糖醇0.3-0.5克/公斤/日。剂量需个体化选择,以每日2-3次排软便为最佳。

抗生素(利福昔明、环丙沙星、甲硝唑)。抗生素的疗效与乳果糖相似。此外,抗生素比乳果糖能更快地缓解PE症状,且耐受性更好。抗生素治疗的一个显著缺点是其使用时间有限(5-7天)。

针对肝损伤的靶向药物种类不多,包括腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸 (UDCA)、必需磷脂、氟美西诺和美他多辛。

腺苷蛋氨酸有注射用冻干粉小瓶和肠溶片两种剂型。该药物初始给药方式为静脉或肌肉注射,每次5-10毫升(400-800毫克),持续10-14天;之后每日两次,每次400-800毫克(1-2片)。疗程为30天。如有必要,可以延长或重复疗程。高危患者需要在整个化疗期间持续服用腺苷蛋氨酸。腺苷蛋氨酸的使用没有禁忌症。

使用指征:

  • 出现黄疸和高发酵血症(转氨酶增加5倍或更多),伴有中毒性或病毒性肝炎,胆汁淤积,
  • 最初感染乙肝和丙肝病毒的患者,
  • 预防因先前接受过多种化疗而导致肝损伤的患者出现肝毒性,
  • 减少已经出现的肝病表现,
  • 计划高剂量联合化疗,
  • 骨髓移植。

UDCA 是一种在肝细胞和肠道中形成的三级胆汁酸,亲水性且无毒。处方药物时,应考虑其以下作用机制:利胆、免疫调节、利胆、抗纤维化作用以及针对肝细胞和胆管的细胞保护作用。每日剂量为 10-15 mg/kg,直至胆汁淤积缓解。利胆剂有助于维持胆汁分泌,防止胆汁增稠。建议仅在完全无胆汁症状缓解后使用药物,否则刺激胆汁分泌可能诱发胆汁性高血压,并加剧胆汁淤积。

利胆药胆汁(饭后服用)、蜡菊花、玉米须、利胆浸剂、黄连素、檀香醇、玫瑰果提取物、脂溶性维生素视黄醇+维生素E、维生素E、视黄醇。

磷脂,或称磷酸甘油酯,属于高度特化的脂质类,是甘油磷酸的酯类。它们的主要功能是在细胞膜上形成双层脂质层。磷脂+复合维生素的推荐服用方案为:每日2-4次,每次2粒胶囊,持续至少2-3个月;磷脂:每日2-4支5毫升安瓿,持续4-6周(1支安瓿含有250毫克必需磷脂);胶囊:每日3次,持续4-6周(饭前服用)。服用此类药物可达到显著的临床效果:

  • 降低血浆中肝酶指标的水平,
  • 减少脂质过氧化,
  • 降低膜损伤的严重程度,
  • 加速肝细胞再生,
  • 改善肝脏的代谢过程。

氟美西诺被归类为苯巴比妥类诱导剂。服用该药物后,单加氧酶系统细胞色素P450的关键酶总量显著增加,肝微粒体酶谷胱甘肽-B转移酶的活性也升高。氟美西诺适用于初次感染乙肝和丙肝病毒的患者,以及既往治疗后出现严重肝反应的患者。氟美西诺的推荐服用方案为每周1次,每次10毫克/公斤体重(但不超过800毫克)。为了减轻已经出现的肝病症状,建议服用1-2次该药物;为了预防肝毒性症状,在整个化疗过程中必须持续服用该药物。

美他多辛是吡哆醇和吡咯烷酮羧酸的离子对。该药物初始口服剂量为5-10毫升(300-600毫克),静脉注射或肌肉注射,持续10-14天;之后每日两次,每次500-1000毫克(1-2片)。静脉给药时,将所需剂量的药物稀释于500毫升等渗氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液中,并在1.5小时内滴注。疗程为30天。如有必要,可以延长或重复疗程。美他多辛可改善患者的主观状态,并减轻抑郁症状。美他多辛的用法如下:

  • 有酒精性肝病病史的患者,
  • 曾接受过多种化疗且出现过毒性肝反应的患者,
  • 在计划的高剂量联合化疗期间,
  • 在骨髓移植期间。

改善肝脏氨合成的药物——门冬氨酸鸟氨酸,能够影响肝脏代谢障碍和PE发病机制中的某些环节。颗粒剂溶于200毫升液体中,餐后服用;浓缩液溶于500毫升输液中。对于缓解期慢性肝功能衰竭患者,建议每日服用9-18克疗程剂量的鸟氨酸。

鸟氨酸应用方案

颗粒化 浓缩输液

各种原因的慢性肝炎(包括病毒性、酒精性中毒性)、脂肪变性

各种原因的慢性肝炎(包括病毒性、酒精性中毒性)、脂肪变性

对于严重症状,每天服用 3 次,每次 2 袋颗粒

对于严重的神经症状(高剂量),每天最多 4 支安瓿

对于中度症状,每天2-3次,每次1袋颗粒

中度肝硬化症状,每日1-4支

肝硬化伴有严重的PE症状,根据病情严重程度,每天服用3次,每次1-2袋颗粒

肝硬化伴有严重的 PE 症状,伴有意识障碍(昏迷前)或昏迷状态,每日最多 8 安瓿

You are reporting a typo in the following text:
Simply click the "Send typo report" button to complete the report. You can also include a comment.