原发性糖皮质激素受体抵抗综合征

原发性糖皮质激素受体抵抗综合征是一种以高皮质醇血症、皮质醇分泌的昼夜节律正常、血液中促肾上腺皮质激素水平升高、尿液中游离皮质醇排泄增加为特征的疾病，但没有库欣综合征的临床表现。

原因 原发性糖皮质激素受体抵抗综合征

这种综合征被称为“不伴有库欣综合征的自发性皮质醇增多症”，由 Vingerhoeds ASM、Tijssen JHH 和 Schwarz F. 于 1976 年在一对父子中首次描述。

一名52岁的患者因动脉高血压合并原因不明的低钾性碱中毒而检查发现其血清皮质醇水平升高。除了血液皮质醇含量升高外，还发现尿液中17KS排泄量增加。没有库欣综合征的临床症状。血浆肾素活性正常，尿液中醛固酮排泄量减少。一名20岁的儿子也发现血清皮质醇水平升高，其分泌率增加。尿液中17KS排泄量增加。血压和电解质在正常范围内。没有库欣综合征的临床症状。根据超声数据，肾上腺大小没有偏离正常值。在受检患者中，该综合征的病因仍不清楚。

1980年，Kontula K.等人在研究肾上腺疾病患者的外周受体时报道，一名血清皮质醇水平高的患者（临床上没有库欣综合征）的淋巴细胞上的糖皮质激素受体数量明显减少，而其亲和力却恢复正常。

1982-1983年，Chrousos等人发表了对两例首次描述的皮质醇增多症患者的详细复查结果。患者被发现患有皮质醇增多症六年后，库欣综合征的临床症状消失。两名患者的血清皮质醇、脱氢表雄酮、雄烯二酮水平以及每日游离皮质醇排泄量均升高，且父亲的升高更为显著。

仅父亲的17-羟孕酮和11-脱氧皮质醇水平升高。两名患者的促肾上腺皮质激素（ACTH）水平均为正常值的两倍。父亲单次服用3毫克地塞米松，儿子单次服用1.2毫克地塞米松后，地塞米松抑制试验呈阳性（即基础皮质醇水平降至正常）。作者认为，垂体对地塞米松的抵抗程度与该综合征的严重程度相关。对两名患者的单核白细胞和成纤维细胞进行糖皮质激素受体检测，结果显示其水平正常，但对皮质醇的亲和力下降，因此作者使用“原发性皮质醇抵抗”一词来描述该综合征。

最近，“家族性原发性糖皮质激素耐药”这一术语在文献中使用得更频繁，因为在研究过程中还发现了糖皮质激素受体（GR）对地塞米松的部分耐药。

原发性糖皮质激素受体抵抗综合征是一种罕见疾病。截至1999年，文献中已发表约50例病例，其中包括具有多态性临床表现的患者，以及仅表现为激素紊乱的无症状患者。大多数已发表病例为家族性病例，以常染色体显性遗传为特征。然而，也有一些散发性病例被报道。一项针对所有已发表病例（包括先证者及其亲属）的糖皮质激素受体对皮质醇部分抵抗的可能原因的研究，得出了模棱两可的结果。

结果表明，原发性糖皮质激素受体抵抗综合征可能是由于糖皮质激素受体数量和/或质量的损伤引起的，表现为受体数量减少、亲和力下降、热不稳定性降低和/或核糖皮质激素受体（GR）与DNA相互作用的破坏。此外，糖皮质激素受体基因突变也可能是病因，导致GR与DNA结合能力下降，以及糖皮质激素受体基因缺失。糖皮质激素受体基因点突变和微缺失，伴随糖皮质激素受体数量减少及其对地塞米松的亲和力降低，是原发性糖皮质激素抵抗综合征的病因。在五个患有糖皮质激素抵抗综合征的家系中，有四个的亲属存在糖皮质激素受体基因突变，并且垂体和下丘脑受体对皮质醇的敏感性降低。

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發病

目前，该综合征临床表现的发病机制如下：组织受体（包括垂体受体）对皮质醇的部分抵抗导致反馈功能障碍，从而导致皮质醇分泌补偿性增加以克服抵抗。促肾上腺皮质激素（ACTH）的增加会刺激盐皮质激素和雄激素的分泌，进而导致多西他赛（DOXA）和皮质酮的产生增加，从而导致伴或不伴有碱中毒的动脉高血压。这些肾上腺类固醇的产生增加可能一直持续到血浆容量增加，这导致醛固酮和肾素的分泌受到抑制，在某些情况下不会出现动脉高血压。

8-雄烯二酮、脱氢表雄酮 (DHEA) 和硫酸脱氢表雄酮 (DHEA) 分泌增多会导致雄激素过剩的症状。女性患者会出现一系列症状，包括痤疮、多毛症、秃顶、月经失调、无排卵和不孕。男性患者则可能由于雄激素和卵泡刺激素 (FSH) 之间的反馈功能受损而出现精子发生障碍和不孕。一名 6 岁男孩被描述患有原发性皮质醇抵抗综合征，表现为同性性早熟。

大量患者仅有激素表现，而没有原发性糖皮质激素受体抵抗综合征的临床体征。这些患者仅在对先证者的亲属进行检查时被发现。例如，M. Karl 等人描述了一名 26 岁女性，患有多毛症、脱发和痛经，基础皮质醇水平为 1110-1290 nmol/l，无动脉高血压和低钾血症。没有库欣综合征的临床表现。每日皮质醇节律正常，促肾上腺皮质激素 (ACTH)、8-雄烯二酮和睾酮水平升高。在胰岛素低血糖反应中，ACTH 和皮质醇反应正常。服用 1 mg 地塞米松后，高皮质醇血症被抑制至 580 nmol/l。在其父亲和两个兄弟中，原发性糖皮质激素受体抵抗综合征的唯一体征是高皮质醇血症。

因此，原发性糖皮质激素受体抵抗综合征的临床表现很大程度上取决于糖皮质激素受体对皮质醇和促肾上腺皮质激素（ACTH）反应的抵抗程度，而促肾上腺皮质激素受体或多或少地刺激盐皮质激素和雄激素的类固醇生成。此外，个体对激素的敏感性也起着一定作用，而个体对激素的敏感性可能存在显著差异。

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診斷 原发性糖皮质激素受体抵抗综合征

原发性糖皮质激素受体抵抗综合征的诊断相当困难，因为该病的临床表现高度多态性，且缺乏主要临床体征。因此，当疾病的性质暗示肾上腺激素参与其发病时，该综合征的诊断很大程度上是偶然的。最常见的情况是，在检查伴有低钾血症的动脉高血压患者，以及检查有雄激素血症体征的女性患者时，可能会怀疑原发性糖皮质激素受体抵抗综合征。

通过血液中皮质醇和类固醇生成的盐皮质激素代谢物的含量增加（醛固酮水平正常或降低）或肾上腺雄激素（脱氢表雄酮或其硫酸盐，雄烯二酮与睾酮的组合）来确认诊断。主要症状是患儿亲属存在高皮质醇血症。正常的昼夜节律和地塞米松对血清皮质醇水平的抑制作用，以及必要时进行的胰岛素测试、CT和MRI检查使我们能够排除不伴有库欣综合征临床表现的其他疾病和病症（异位促肾上腺皮质激素综合征，60％的病例不伴有库欣综合征的临床表现，肾上腺皮质肿瘤，由于使用药物Ru 486治疗而导致的糖皮质激素受体对皮质醇的抵抗）。

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治療 原发性糖皮质激素受体抵抗综合征

原发性糖皮质激素受体抵抗综合征的治疗包括每日服用抑制剂量的地塞米松，根据糖皮质激素抵抗的严重程度，剂量范围为 1 至 3 毫克。

地塞米松治疗有助于使促肾上腺皮质激素（ACTH）、血清和每日游离皮质醇排泄量恢复正常，从而预防肾上腺和垂体可能出现的增生。将皮质醇和促肾上腺皮质激素（ACTH）的分泌降至正常水平，可以消除盐皮质激素代谢物和雄激素的过量产生，从而消除动脉高血压和高雄激素血症的临床表现。