Glyukokortikoidы
最近審查：23.04.2024
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在臨床實踐中，使用天然糖皮質激素 - 可的松和氫化可的松及其合成和半合成衍生物。取決於在一個氟或氯離子的結構中存在或不存在藥物的被劃分成非鹵化糖皮質激素（潑尼松，潑尼松龍，甲潑尼龍）和鹵代化合物（去炎松，地塞米松和倍他米松）。
天然糖皮質激素具有鹽皮質激素活性，儘管比真正的鹽皮質激素弱。非鹵化半合成糖皮質激素也具有鹽皮質激素效應，其嚴重程度又低於天然糖皮質激素的效應。在鹵化藥物中，鹽皮質激素活性實際上不存在。
天然糖皮質激素結構的有意改變導致糖皮質激素活性增加和鹽皮質激素活性降低。目前，鹵化metazones（倍氯米松，地塞米松，莫米松）是最有效的糖皮質激素活性。GCS與各種醚（琥珀酸鹽和磷酸鹽）的組合給LS提供了溶解性和腸外給藥的能力。儲庫效應通過使用不溶於水的晶體懸浮液來實現。這些糖皮質激素吸收減少並且便於局部使用。
在麻醉和復蘇實踐中，使用用於靜脈內給藥的水溶性糖皮質激素。
糖皮質激素：治療的一個地方
對於藥效學療法（與替代療法相反），優選使用具有低鹽皮質激素活性的藥物。臨床實踐中使用的糖皮質激素在預約時必須考慮的主要治療效果，藥代動力學和副作用譜方面存在一定差異。
糖皮質激素在下列情況下用於麻醉和復蘇實踐中：低血壓伴大量出血及其複發; 急性心血管功能不全的低血壓;
- 創傷性，出血性
- 傳染性中毒性休克;
- 過敏或過敏反應（Quincke's水腫，急性蕁麻疹，哮喘狀態，急性毒性 - 過敏反應等）;
- 對麻醉止痛藥或其他藥物藥物的過敏反應;
- 急性腎上腺功能不全。
對於諸如休克，過敏反應，中毒等情況的緊急治療，iv給予糖皮質激素。介紹可以是單個或重複幾天。
在麻醉期間和術後早期使用糖皮質激素的主要適應症是SBP降至80 mmHg以下。這可以在許多病理條件下觀察到。在麻醉誘導期間及其維持期間靜脈注射GCS使得在初始劑量給藥的10分鐘內在復雜治療的背景下實現血液動力學的快速穩定。
通常在手術過程中，糖皮質激素用於各種劑量：當重新計算至潑尼松龍劑量時，從20至100mg。同時，它們在復合治療中的使用效果可以達到96％。只有少數情況下，藥物無效。最常見的情況是，在引入局部麻醉劑（例如曲美卡因）後血壓下降的患者中觀察不到血流動力學效應。單次劑量的糖皮質激素在嚴重中毒的患者中，在其來源保存的情況下以及在機體對藥物的初始耐藥性的罕見情況下沒有效果。
在嚴重的循環系統疾病的糖皮質激素的治療效果是通過增加組織灌注，在靜脈回流增加，外週阻力和CB的歸一化，細胞和溶酶體膜和其它效果的穩定化來實現。儘管傳統使用糖皮質激素治療各種類型的休克，但其在這些條件下的有效性尚未得到證實。這是因為考慮到衝擊狀態發展的各種因素並影響治療效果的複雜性。在這些情況下使用糖皮質激素應與整個並發症矯正的藥理學症狀庫聯合進行。
在外科手術麻醉期間發生的過敏反應的治療中發現廣泛使用糖皮質激素。對引入足夠劑量的糖皮質激素過敏的嚴重表現具有抑製作用。糖皮質激素在過敏性疾病中的作用發作被推遲。因此，例如，氫化可的鬆的主要生物學效應僅在給藥後2-8小時發生。因此，避免支氣管痙攣的嚴重過敏反應的患者需要立即使用腎上腺素。
糖皮質激素對腎上腺功能不全的影響顯著，腎上腺功能不全在手術前和手術過程中發展。氫化可的松，可的松和潑尼松龍用於替代治療。
為了預防早產兒的呼吸窘迫綜合徵，短期引入長效GCS，可將死亡和並發症的風險降低40-50％。
作用機制和藥理作用
糖皮質激素 - 激素劑，其主要作用於核和單元結構的電平實現的是基因表達的特異性調節。糖皮質激素在細胞的細胞質（細胞溶質受體）的靶細胞的特異性蛋白受體相互作用。將所得的激素 - 受體複合物轉移至其發生結合，共同活化分子和傳感器基因細胞核。其結果是，在由基因轉錄（基因組效應），並且作為結果的處理激活的細胞，增加了形成具有抗炎作用的蛋白質的速率：脂皮質素1（膜聯蛋白-1），IL-10拮抗劑，IL-1受體，核因子卡爾的抑製劑，中性內肽酶和其他一些。類固醇激素的效果不是立即的，但在一定時間後（幾個小時）所需的基因表達和隨後的蛋白質的合成。然而，許多的糖皮質激素效應顯現快，所以他們只能通過基因轉錄的刺激來解釋。也許他們的糖皮質激素的vnegenomnyh作用的結果。
Vnegenomny糖皮質激素作用與轉錄因子和抑制蛋白的相互作用。最近的調節劑是參與免疫反應和炎症的幾個基因，包括細胞因子基因（IL-1-6，-8，-11，-13，-16-18，腫瘤壞死因子α（TNF-α），粒細胞巨噬細胞集落刺激因子，趨化因子，巨噬細胞炎性蛋白，單核細胞趨化蛋白等人），和它們的受體，粘附分子，蛋白酶和其他。這種相互作用的結果是促炎性和免疫調節基因的轉錄的抑制。
抗炎，抗過敏和免疫抑製作用。糖皮質激素抑制多種因素的產生，這些因素對於引發和發展炎症反應至關重要，從而導致抑製過量的身體反應。GCS的作用針對炎症反應的主要參與者：炎症的介質，炎症的血管和細胞成分。糖皮質激素通過抑制脂皮質蛋白的生物合成的誘導，從而抑制磷脂酶A2以及COX-2的基因表達降低生產前列腺素和白三烯。由於在生產促和抗炎糖皮質激素介導的作用穩定溶酶體膜，降低毛細血管通透性，這解釋了在炎症的滲出期其顯著的效果。溶酶體膜的穩定化導致溶酶體外部的各種蛋白水解酶的輸出的限制，並防止破壞性過程中的組織。白細胞在炎症部位的積累減少，巨噬細胞和成纖維細胞的活性降低。抑制成纖維細胞和其對膠原合成和硬化過程中一般活動的再現，糖皮質激素能夠抑制炎症的增生期。在糖皮質激素作用下抑制嗜鹼性粒細胞的成熟導致即刻過敏介質合成的減少。因此，糖皮質激素可抑制炎症反應的早期和晚期表現，並抑制慢性炎症中的增殖反應。
糖皮質激素的抗炎作用是非特異性的，並且響應於任何有害的刺激而產生：物理，化學，細菌或病理免疫，例如超敏反應或自身免疫反應。GCS抗炎作用的非特異性使其適用於影響許多病理過程。雖然GCS的作用並不影響炎症疾病的潛在原因，但它從不治愈，抑制炎症的臨床表現具有重要的臨床意義。
在提供GCS的抗炎和免疫抑製作用的機制之間劃清界限是不可能的，因為包括細胞因子在內的許多因素在兩種病理過程的發展中起重要作用。
調節性和效應性細胞因子產生的中斷以及確保免疫活性細胞相互作用的分子的表達導致免疫應答的解決，並因此導致其不完全或完全阻斷。通過抑制調節免疫應答不同階段的細胞因子的產生，糖皮質激素在其發展的任何階段同樣有效地阻斷免疫應答。
糖皮質激素在治療由不需要的免疫反應引起的疾病中具有重要的臨床重要性。這些疾病包括主要由侵犯體液免疫（例如蕁麻疹）和由細胞免疫機制介導的病症（例如移植排斥）的結果。當僅施用非常高劑量的糖皮質激素時，抑制抗體產生。僅在治療開始一周後觀察到這種效應。
解釋糖皮質激素免疫抑製作用的第二種機制是內切核酸酶細胞生產的增加。核酸內切酶的激活是細胞凋亡晚期或生理性程序性細胞死亡的中心事件。根據GCS作用的這種直接後果，大量細胞特別是白細胞的死亡。糖皮質激素誘導的細胞凋亡影響淋巴細胞，單核細胞，嗜鹼性粒細胞，嗜酸性粒細胞和肥大細胞。臨床上，GCS的致凋亡作用表現為相應類型的血細胞減少症。糖皮質激素對嗜中性粒細胞的作用具有相反的性質，即 在這些藥物的影響下，中性粒細胞的凋亡被抑制，並且其循環的持續時間增加，這是中性粒細胞增多的原因之一。然而，糖皮質激素導致嗜中性粒細胞的功能活性急劇下降。例如，在GCS的影響下，嗜中性粒細胞喪失離開血流（壓迫遷移）並滲入炎症病灶的能力。
由於與DNA直接相互作用，類固醇誘導或抑制參與代謝調節的酶的合成，這是GCS不良反應的主要原因。大多數不良的代謝效應並不是立即就顯而易見，而只是延長了GCS的治療時間。
碳水化合物代謝
GCS的重要作用之一是它們對糖異生的刺激作用。糖皮質激素導致糖原形成和肝臟中葡萄糖產生的增加，抑制胰島素的作用並降低膜在外周組織中對葡萄糖的滲透性。因此，可能會出現高血糖和糖尿。
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蛋白質代謝
糖皮質激素減少蛋白質的合成並增加其衰變，這表現為負氮平衡。這種效應在肌肉組織，皮膚和骨組織中尤其明顯。負氮平衡的表現是體重減輕，肌肉無力，皮膚和肌肉萎縮，皮紋，出血。蛋白質合成的減少是再生過程延遲的原因之一。在兒童中，包括骨骼在內的組織形成受損，生長緩慢。
脂質代謝
糖皮質激素引起脂肪的重新分佈。對脂肪代謝的影響表現為肢體局部脂肪分解作用，同時誘發軀幹部位的脂肪生成。因此，隨著藥物的系統使用，大量脂肪堆積在面部，背部身體和肩部，四肢脂肪組織減少。糖皮質激素增加脂肪酸和甘油三酯的合成，引起高膽固醇血症。
水鹽交換
SCS的長期使用導致其鹽皮質激素活性的實現。鈉離子從腎小管遠端部分的重吸收增加，並且鉀離子的管狀分泌增加。鈉離子在體內的延遲導致BCC逐漸增加並且血壓升高。GCS的鹽皮質激素效應對於天然GCS - 可的松和氫化可的松更為固有，對半合成GCS更小。
糖皮質激素傾向於引起體內鈣的負平衡，減少消化道中鈣的吸收並增加腎的排泄，這可引起低鈣血症和高鈣尿症。隨著鈣代謝的長期管理，再加上蛋白質基質的分解導致骨質疏鬆症的發展。
正式的血液元素
糖皮質激素減少血液中嗜酸性粒細胞，單核細胞和淋巴細胞的量。同時，紅細胞，網織紅細胞，嗜中性粒細胞和血小板的含量增加。大部分這些變化是在服用GCS單次劑量後4-6小時後出現最大效應的情況下記錄的，24小時後恢復初始狀態。隨著GCS的長期治療，血液模式的變化持續1-4週。
根據反饋原理，糖皮質激素對下丘腦 - 垂體 - 腎上腺系統（GGNS）有抑製作用，從而減少ACTH的產生。在這種情況下發展，腎上腺皮質功能的不足可以表現為糖皮質激素的急劇戒斷。隨著糖皮質激素的常規攝入超過2週，發生腎上腺功能不全的風險顯著增加。
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抗壓力行動
糖皮質激素是適應性激素，增加身體對壓力的抵抗力。在嚴重壓力的情況下，皮質醇的產生顯著增加（至少10倍）。有關於免疫系統和GGNS之間關係的數據。這些相互作用至少可以代表糖皮質激素抗應激作用的機制之一。已顯示HHH的功能受許多細胞因子（IL-1，-2，-6，腫瘤壞死因子TNF-α）調節。所有這些都有刺激作用。許多具有廣泛的影響。例如，IL-1刺激腎上腺皮質激素釋放激素下丘腦神經元的釋放，直接作用於腦垂體（增加ACTH釋放）和腎上腺（增加糖皮質激素的釋放）。同時，糖皮質激素能夠抑制免疫系統的許多部分的表達，例如細胞因子的產生。因此，HPA軸和免疫系統有講究的，雙邊的連接和這些相互作用可能是在維持穩態的重視和保護身體免受部署炎症反應可能危及生命的後果。
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寬容行動
糖皮質激素可以影響其他激素的作用，極大地加強它們的作用。糖皮質激素對其他調節激素作用的這種作用稱為寬容性（permissive），並且反映由GCS引起的蛋白質合成的變化，其改變組織對某些刺激的反應。
因此，小劑量的糖皮質激素引起兒茶酚胺的脂解作用顯著增強。糖皮質激素還增加腎上腺素受體對兒茶酚胺的敏感性並增強血管緊張素II的升壓作用。據信由於這種糖皮質激素對心血管系統產生了強直作用。結果，血管張力正常化，心肌收縮力增加，毛細血管滲透性降低。相反，自然SCS產生不足的特徵是低CB，小動脈擴張和腎上腺素反應弱。
已經表明糖皮質激素增加兒茶酚胺和通過恢復它們的β-腎上腺素能受體，它與在血管壁的增加腎上腺素能受體的生物合成相關的靈敏度的支氣管擴張效果。
藥代動力學
糖皮質激素是小尺寸的親脂性分子，通過簡單擴散可以很好地通過細胞屏障。攝入糖皮質激素時，空腸上部吸收良好。在0.5-1.5小時後血液中形成Stam，GCS的作用發生率和作用持續時間取決於藥物的劑型，溶解度和代謝速率。
糖皮質激素以許多劑型產生。注射形式的特徵歸因於糖皮質激素本身的性質和與其結合的酯。琥珀酸鹽，半琥珀酸鹽和磷酸鹽是水溶性的，並且具有快速但相對短期的作用。他們可以用/ m和/ in來管理。乙酸酯和丙酮是細晶體懸浮液，它們不溶於水並緩慢吸收幾個小時。不溶於水的酯旨在用於插入關節腔和關節袋中。他們的行動在4-8天后達到最大值並持續4週。
在血液中糖皮質激素與血漿蛋白形成複合物 - 白蛋白和轉皮質素。如果天然糖皮質激素結合transcortin 90％和白蛋白 - 10％，合成的糖皮質激素，除了與白蛋白（約60％）和大約40％的潑尼松龍優先結合循環中的游離形式。在25-35％游離的糖皮質激素由紅細胞和白細胞沉積。
生物活性只有非蛋白質結合糖皮質激素。他們很容易通過粘膜和gistogematicheskie障礙，包括。血腦屏障和胎盤，可以迅速從血漿中去除。
糖皮質激素的代謝主要發生在肝臟，部分在腎臟和其他組織中。在肝臟中，存在糖皮質激素的羥基化以及它們與葡糖苷酸或硫酸鹽的結合。天然類固醇可的松和潑尼松只有在肝臟代謝後才分別形成氫化可的松和潑尼松龍才能獲得藥理活性。
與天然類固醇相比，通過回收和綴合在肝臟中合成GCS的代謝較慢。將氟或氯的滷素離子引入GCS的結構會減緩藥物的代謝並延長T1 / 2。由於這一點，氟化GCS的作用持續時間更長，但同時它們更加抑制腎上腺皮質的功能。
糖皮質激素通過腎小球過濾以無活性代謝物的形式從體內排出體外。大部分SCS（85％）被重新吸收在小管中，僅約15％從體內排泄。腎功能衰竭時，不調整劑量。
容忍和副作用
一般來說，糖皮質激素具有良好的耐受性。副作用的可能性在很多方面取決於治療的持續時間和處方劑量。他們更可能長期（超過2週）給予糖皮質激素，尤其是高劑量。然而，即使在1-5天內施用非常高劑量的GCS也不會引起不希望的效果。這是由於糖皮質激素的顯著部分副作用是代謝紊亂的結果，並且需要更多時間來進行發展。進行替代治療也被認為是安全的，因為非常低劑量的糖皮質激素不會引起腎上腺功能抑制，並且與過量的外源性糖皮質激素相關的其他不良影響被用於治療。
用糖皮質激素短期（7-10天內）治療的急劇停止不伴有急性腎上腺功能不全的發展，儘管仍可能抑制可的松合成。長期使用糖皮質激素治療（超過10-14天）需要逐漸消除藥物。
通過時間和頻率的發展，糖皮質激素的副作用可以分為：
- 特徵在於治療的初始階段並且基本上不可避免：
- 失眠;
- 情緒不穩定;
- 食慾增加和/或體重增加;
- 遲到並逐漸發展（可能是由於累積）：
- 骨質疏鬆症;
- 白內障;
- 延遲增長;
- 肝臟脂肪變性;
- 難得的和不可預知的：
- 精神病;
- 良性顱內高壓;
- 青光眼;
- 硬膜外脂肪瘤;
- 胰腺炎。
- 根據發展的條件，我們可以區分：
- 典型的患有危險因素或其他藥物毒性作用的患者：
- 動脈高血壓;
- 高血糖（直至發展為糖尿病）;
- 潰瘍在胃和十二指腸;
- 痤瘡;
- 預計應用高劑量和長時間開發：
- “Cushingoid”外觀;
- 抑制下丘腦 - 垂體 - 腎上腺軸;
- 傳染病傾向;
- 股骨頭壞死;
- 肌病;
- 傷口癒合不良。
在長期接受合成類似物的情況下，長T1 / 2的糖皮質激素類藥物比短時或中劑量T1 / 2類藥物更常引起副作用。長時間治療後急劇停止治療可能導致急性腎上腺功能不全，因為腎上腺皮質合成皮質類固醇的能力受到抑制。為了完全恢復腎上腺的功能，可能需要2個月到1。5年。
在文獻中有關於引入糖皮質激素過敏反應的可能性的獨立報導。這些反應可能是由類固醇藥物的藥物組分或與其他藥物藥物可能的相互作用引起的。
相互作用
糖皮質激素可以與各種藥物相互作用。在絕大多數情況下，這些相互作用僅在長期使用糖皮質激素治療時才具有臨床意義。
注意事項
在甲狀腺功能減退症，肝硬化，低白蛋白血症以及老年和老年患者中，糖皮質激素的作用可以增強。
糖皮質激素穿透胎盤。天然和非氟化產品通常對胎兒是安全的，並且不會導致庫欣綜合徵的宮內發育和GGNS的壓迫。
氟化糖皮質激素在長期使用過程中可能引起不良反應，和醜陋。過去1.5-2年服用過糖皮質激素以預防急性腎上腺功能不全的母親應另外每6小時給予100mg氫化可的松半琥珀酸酯。
當母乳喂養低劑量的糖皮質激素，相當於5毫克潑尼松龍，對嬰兒來說並不危險，因為糖皮質激素很難滲透到母乳中。較高劑量的藥物及其長期使用可能會導致生長遲緩和GHGN抑制。
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