神经纤维瘤病：病因、症状、诊断、治疗

神经纤维瘤病（雷克林豪森病）是一种遗传性疾病，其特征是外胚层和中胚层结构畸形，主要影响皮肤、神经和骨骼系统，罹患恶性肿瘤的风险增加。

神经纤维瘤病是一种相对常见的、高渗透性的常染色体显性遗传疾病，其表现形式各异，属于神经纤维瘤病。已证实新突变的频率很高（几乎占病例的一半）。根据VM Riccardi（1982年）的分类，该疾病可分为七种类型。最常见的（占所有病例的85%）是I型（同义词：经典神经纤维瘤病、周围神经纤维瘤病、雷克林豪森病），其基因位点为17q 11.2。II型（中枢神经纤维瘤病、双侧听神经瘤）的遗传独立性也已证实，其基因位点为22qll-13.1。

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神经纤维瘤病的病因和发病机制

雷克林豪森病是一种常染色体显性遗传病，其基因位点位于17q 11.2。该病由基因的自发突变引起。由于基因突变导致的神经纤维瘤病缺失，可能促使肿瘤的发生。大多数病例是由新的突变引起的，主要来自父系突变。

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神经纤维瘤病的病理形态学

神经纤维瘤位于真皮和皮下组织上部，无包膜，由梭形和圆形细胞组成。大多数肿瘤含有大量组织嗜碱性粒细胞。基质构成肿瘤的很大一部分。其特征是排列松散的胶原纤维束，这些纤维束相互缠绕，走向不同方向，伊红染色呈淡色，并含有薄壁血管。组织嗜碱性粒细胞和巨噬细胞位于血管周围。免疫形态学研究表明，基质中以I型和III型胶原蛋白为主。大量III型胶原蛋白的存在提示肿瘤尚未成熟。S-100蛋白（神经源性细胞的标志物）的阳性反应提示肿瘤来源于神经源性。有时，在单个区域或整个肿瘤中均可观察到基质粘液样营养不良，甲苯胺蓝染色显示为异染性。神经纤维瘤的组织学变体描述为：粘液样。基质中含有大量粘蛋白；丛状，由嵌入基质中的许多不规则形状的神经束组成，基质中含有不同数量的梭形细胞、波状胶原纤维、粘蛋白和组织嗜碱性粒细胞；含有类似触觉小体的结构；色素沉着（或黑素细胞）；类似于隆突性皮肤纤维肉瘤。

电子显微镜检查显示圆形细胞的结构与神经鞘细胞相似，梭形细胞的精细结构与神经周围成纤维细胞相对应。神经鞘细胞的细胞质含有轴突，50-70纳米宽的连续基底膜包围细胞。神经周围成纤维细胞具有细长的形状，薄的双极突起，沿细胞膜有胞饮小泡，被不连续的、有时多层的基底膜包围。细胞周围的基底膜含有IV型和V型胶原蛋白和层粘连蛋白。构成肿瘤的两种类型的细胞都能够合成前胶原。一些作者指出某些细胞元素在神经纤维瘤中占主导地位。已经描述了仅由神经鞘细胞或仅由神经周围成纤维细胞型细胞组成的肿瘤。

对“咖啡牛奶斑”区域皮肤进行组织学检查，发现基底层和基底层棘状上皮细胞中存在大量黑色素。色素颗粒位于黑色素细胞和上皮细胞中。球形或椭圆形的巨大颗粒（大黑素体）不仅位于基底层，还位于更高层，直至角质层，是神经纤维瘤病的特征。对这些成分进行电子显微镜检查后发现，黑色素细胞的结构与类似的正常细胞几乎没有区别。它们包含三种类型的黑素体：结构正常的小黑素体（占主导地位）；电子密度适中、中心致密的较大颗粒状黑素体；以及大黑素体——巨大的色素颗粒。大黑素体通常位于细胞核附近，由电子致密的基质、直径40-50纳米的电子致密膜覆盖的圆形小体（内部包含密度较低的颗粒）以及中等电子密度的小颗粒组成。根据这些成分的数量和分布，大黑素体可分为三种类型，分别代表其发育的不同阶段。

在假性萎缩斑区域，发现真皮内胶原纤维数量减少，以及血管周围细胞簇，这些细胞是围绕着众多有髓和无髓神经纤维的神经鞘细胞型细胞。

手掌色素斑的组织学检查显示，局限性棘层肥大，表皮增生延长，表皮黑色素含量增加，但黑素细胞数量未见增加。在真皮层下层，可见梭形细胞小簇及波状胶原纤维，类似微型神经纤维瘤。

神经鞘瘤（神经鞘瘤）是有包膜的肿瘤，由细长的梭形细胞（施旺细胞）和纤维状嗜酸性细胞外基质组成。

平行排列的细胞聚集区域称为Antoni A区。平行排列的细胞被无细胞间隙隔开，形成特征性的Verokey小体。水肿性黏液性基质区域称为Antoni B区。

神经纤维瘤病的组织发生

许多组织发生学问题存在争议，该疾病临床表现多态性的原因尚不清楚。RP Bolande（1974）提出的神经嵴病概念，使我们能够通过神经嵴细胞的发育、迁移、生长和分化障碍来解释临床表现的多态性。源自神经嵴的细胞分布于不同的器官和系统中，它们在一个器官中的功能障碍可能导致其他组织同时出现功能障碍。

免疫组织化学研究表明，神经纤维瘤细胞来源于神经源性细胞。神经周围成纤维细胞可从中胚层成分或原始神经外胚层间充质分化而来。组织培养研究表明，神经周围成纤维细胞在成纤维细胞刺激因子的影响下增殖，但健康个体的成纤维细胞培养中缺乏该因子的刺激作用，这表明肿瘤成纤维细胞与正常成纤维细胞存在显著差异。H. Nakagawa 等人（1984）认为，大黑素体是在普通黑素体复合物解体过程中形成的，这些复合物相互融合并与溶酶体融合，形成自噬体。为了支持这一观点，提供了关于大黑素体中存在酸性磷酸酶（这是溶酶体的特征）以及在其他细胞（上皮细胞、表皮内巨噬细胞）中检测到大黑素体的数据。

神经纤维瘤病的组织病理学

神经纤维瘤的特征是梭形细胞增生，细胞核呈波状，纤维状，薄壁血管，神经束残留，组织嗜碱性粒细胞增生，色素斑中可见巨大色素颗粒（大黑素体）和多巴胺阳性黑素细胞。在神经纤维瘤的活跃生长阶段，酸性粘多糖的含量增加。

神经纤维瘤病的症状

该病通常始于儿童时期。临床表现以色素斑和神经纤维瘤的出现为特征。最早的症状是多个椭圆形的小色素斑，表面光滑，呈黄褐色（“咖啡加牛奶”的颜色）。斑点主要出现在躯干、腋窝和腹股沟皱褶处。随着年龄增长，斑点的大小和数量会增加。第二个特征性症状是神经纤维瘤（皮肤和/或皮下），其形式为无痛性疝气状突起，直径可达数厘米。触诊肿瘤样结构时，手指会像掉入空隙中一样（“掉入空隙”症状或“铃铛状”现象）。它们的颜色与正常皮肤相似，呈粉蓝色或褐色，质地柔软，或罕见致密。神经纤维瘤主要位于躯干，但可在任何部位发现。有时，弥漫性神经纤维瘤病伴有结缔组织、皮肤和皮下组织过度增生，并形成巨大肿瘤（巨型神经纤维瘤）。丛状神经纤维瘤常沿神经干（脑神经、颈部和四肢神经）走行。它们最常转化为神经纤维肉瘤（恶性神经鞘瘤）。神经纤维瘤区域可能出现各种类型的感觉障碍。主观上，患者会感到疼痛、感觉异常和瘙痒。目前，确诊需要考虑以下两种或两种以上症状：

• 青春期前儿童出现 6 个或以上直径大于 5 毫米的咖啡牛奶斑，青春期后儿童出现 6 个或以上直径大于 15 毫米的咖啡牛奶斑；
• 两个或两个以上任何类型的神经纤维瘤或一个丛状神经纤维瘤；
• 腋窝和腹股沟褶皱处出现类似雀斑的小色素斑；
• 视神经胶质瘤；
• 两个或多个 Lith 节点；
• 颅骨蝶骨翼发育不良或管状骨皮质层变薄，伴有或不伴有假关节；
• 一级亲属中的神经纤维瘤病。

肿瘤样病变可发生于口腔、脊髓根部及颅骨内，并伴有相应症状。本病常合并肌肉骨骼系统、神经系统、内分泌系统和心血管系统的病变。

I型神经纤维瘤病的主要皮肤症状是色素斑和神经纤维瘤。最早的症状是大片黄褐色色素斑（“咖啡牛奶斑”），可能是先天性的，也可能是出生后不久出现的。类似雀斑的小色素斑主要出现在腋窝和腹股沟皱褶处。神经纤维瘤（皮肤和/或皮下）通常为多发性，通常在10岁左右出现。它们的颜色与正常皮肤颜色相似，呈粉蓝色或棕色。深层肿瘤的特征是其上方有突出物，触诊时手指会感觉像掉进空洞里一样。丛状神经纤维瘤是沿着神经干走行的弥漫性肿瘤样生长物，通常是先天性的。它们既可以位于浅表——沿着脑神经、颈部和四肢神经，也可以位于纵隔深层、腹膜后间隙和椎旁。浅表丛状神经纤维瘤可呈现囊状悬垂、巨大小叶状肿瘤的外观，常伴有色素沉着。在其深处，可触及增粗、迂曲的神经干（神经纤维瘤象皮病）。深层丛状神经纤维瘤的征兆是出现大片毛发状色素斑点，尤其是跨越体表中线的斑点。丛状神经纤维瘤最易发展为恶性肿瘤，并发展为神经纤维肉瘤。有时还可观察到其他皮肤表现，包括蓝蓝色斑点和假性萎缩性斑点、手掌和足底的黑色素斑点以及神经鞘瘤。在儿童中，幼年性黄色肉芽肿的出现通常伴随髓细胞白血病的发生。

几乎所有的器官和系统都可以观察到病理变化，最常发生在视觉、神经、骨骼和内分泌系统的器官中。

神经纤维瘤病 I 型的诊断需要具备以下两个或两个以上的特征 (WHO, 1992)：青春期前儿童出现六个或更多直径大于 5 毫米的咖啡牛奶斑，青春期后儿童出现六个或更多直径大于 15 毫米的咖啡牛奶斑；两个或两个以上的任何类型的神经纤维瘤，或一个丛状神经纤维瘤；腋窝和腹股沟皱褶处出现类似雀斑的小色素斑；视神经胶质瘤；两个或两个以上的 Lisch 结节；蝶骨翼发育不良或管状骨皮质变薄，伴或不伴有假关节；一级亲属根据相同标准患有 I 型神经纤维瘤病。

根据主要皮肤表现的比例，我们将神经纤维瘤病I型分为4种临床类型：以神经纤维瘤为主型；大色素斑型；全身小斑点型；混合型。

II 型（中枢性）神经纤维瘤病的发展与该基因的主要产物神经鞘瘤 (merlin) 的缺失有关，据推测，该基因会在细胞膜水平抑制肿瘤的生长。皮肤表现可能很小：约 42% 的患者会出现色素斑，19% 的患者会出现神经纤维瘤。更典型的是疼痛、致密且可移动的皮下肿瘤 - 神经鞘瘤 (神经鞘瘤)。几乎所有病例都会发生听神经的双侧神经鞘瘤 (神经鞘瘤)，并导致听力损失，通常发生在 20-30 岁。如果存在以下标准之一，则可以诊断为 II 型神经纤维瘤病：经放射学确诊的双侧听神经鞘瘤；一级亲属中有双侧听神经鞘瘤，并且患儿存在以下任何体征：

• 单侧听神经瘤；
• 丛状神经纤维瘤或两种其他肿瘤：脑膜瘤、神经胶质瘤、神经纤维瘤，无论其位置如何；
• 任何颅内或脊髓肿瘤。

III型或混合型（中枢-周围型）神经纤维瘤病的特征是中枢神经系统肿瘤，发病年龄在20-30岁之间，通常进展迅速。手掌出现神经纤维瘤被认为是与II型中枢神经纤维瘤病相鉴别的诊断标准，然而，根据我们的数据，24%的I型神经纤维瘤病患者会出现手掌和足底神经纤维瘤。

IV 型（变异型）神经纤维瘤病与 II 型中枢神经纤维瘤病的不同之处在于，IV 型神经纤维瘤的皮肤神经纤维瘤数量更多，罹患视神经胶质瘤、神经膜和脑膜瘤的风险更大。

V型神经纤维瘤病 - 节段性神经纤维瘤病，其特征为单侧皮肤节段或其部分出现病变（神经纤维瘤和/或色素斑）。临床表现可能类似于半侧增生。

VI 型神经纤维瘤病的特征是不存在神经纤维瘤；
仅发现色素斑。

VII 型神经纤维瘤病是该疾病的晚发变体，其特征是 20 岁以后出现神经纤维瘤。

肠道型神经纤维瘤病的特征是成人肠道肿瘤的发展；很少观察到经典 I 型的特征性症状。

色素斑可能是莱施克综合征的一部分。神经纤维瘤病可能与努南综合征、嗜铬细胞瘤和十二指肠类癌有关。

神经纤维瘤病的治疗

大型神经纤维瘤可以通过手术切除。