神經纖維瘤病：原因，症狀，診斷，治療

神經纖維瘤病（雷克林豪森病） - 一種遺傳性疾病，其特徵畸形體外寄生蟲和中胚層結構，主要是皮膚，神經和骨骼系統惡性腫瘤的危險性增加。

神經纖維瘤病是一種相對常見的高度保留性遺傳性常染色體顯性遺傳，具有不同的表達性，屬於phakomatoses組。高頻率（幾乎一半的情況下）的新突變被證明。根據VM Riccardi（1982年）的分類，區分了七種類型的疾病。最常見（所有病例的85％）是I型（syn：經典神經纖維瘤病，周圍神經纖維瘤病，雷克林豪森氏病），基因位點是17q 11.2。證明II型（中樞神經纖維瘤病，聽覺神經的雙側神經纖維瘤）和基因的基因座 - 22q11-13.1的遺傳獨立性。

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神經纖維瘤病的病因和發病機制

雷克靈豪森氏病是一種常染色體顯性疾病，基因位點為17q 11.2。該疾病是由基因的自發突變引起的。由於基因突變導致的神經纖維瘤病的缺乏可能有助於腫瘤進程的發生。大多數病例是由父繫起源的新突變引起的。

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神經纖維瘤病的病理形態學

神經纖維瘤位於真皮和皮下組織的上部，沒有膠囊，由紡錘形和圓形細胞組成。大多數腫瘤有許多組織嗜鹼性粒細胞。基質構成腫瘤的重要部分。它呈現鬆散排列的膠原纖維，其是交織束沿不同方向延伸，面色蒼白曙紅染色，並且薄壁容器。血管周圍組織嗜鹼性粒細胞和巨噬細胞。免疫形態學研究已經表明，基質由I型和III型膠原主導。大量III型膠原蛋白的存在證明了腫瘤的不成熟。對神經原細胞標誌物S-100蛋白質的陽性反應表明腫瘤的神經源起源。有時在某些區域或整個腫瘤中可見粘液性基質營養不良症，以甲苯胺藍染色時以變色染色的形式顯示。描述了神經纖維瘤的組織學變體：粘液樣。在基質中含有大量粘蛋白; 叢狀，由許多不規則形狀的神經束組成。封閉在含有不同量的紡錘形細胞，波紋狀波狀纖維，粘蛋白和組織嗜鹼性細胞的基質中; 類似於觸覺體的結構; 有色（或黑素細胞）; 提醒鼓脹皮膚纖維肉瘤。

用電子顯微鏡檢查發現，圓形細胞在結構上與神經膽細胞相似，紡錘形細胞的精細結構對應於神經周成纖維細胞的細結構。在神經膽固醇細胞的細胞質中，存在軸突，寬度為50-70nm的連續基膜圍繞細胞。神經細胞成纖維細胞具有拉長的形狀，薄的雙極過程，在細胞膜的過程中，存在由不連續的，有時為多層的基膜包裹的胞飲囊泡。圍繞細胞的基膜包含IV型和V型膠原蛋白和層粘連蛋白。構成腫瘤的兩種細胞都能夠合成前膠原蛋白。一些作者在神經纖維瘤中指出了某些細胞成分的優勢。描述了僅由神經膠質細胞組成或僅由神經周成纖維細胞類型的細胞組成的腫瘤。

顏色在基底上皮細胞和nadbazalnyh多刺“牛奶咖啡”的皮膚區域斑的組織學研究揭示了大量的黑色素。位於melanotsigah和在上皮細胞中的色素顆粒，是用於具有球形或橢圓形的形狀神經纖維瘤病巨丸粒（makromelanosomy），分別位於不僅在基底層，但是上面，直到角質層特性。這些元素的電子顯微鏡研究表明，黑素細胞與正常細胞的結構相差不多。在他們有三種類型的黑素體：小黑素常規結構（它們佔優勢）; 較大的顆粒狀中等密度電子密度和緻密化中心以及宏觀粒狀體 - 巨大的顏料顆粒。Makromelanosomy通常位於細胞核附近由電子緻密基質，電子緻密膜覆蓋的圓形細胞的平均電子密度內的直徑的40-50納米，密度較小的顆粒和細顆粒劑。根據這些部件的數量和分佈是三種類型macromelanosomes這顯然取代了不同的發展階段。

在psevdoatroficheskih斑點檢測中的膠原纖維的在真皮和血管週細胞團代表neyrolemmotsitov周圍大量髓和無髓鞘神經纖維的細胞類型的數量減少。

對手掌上色素斑點的組織學檢查揭示了有限的棘皮病，伴隨著表皮長出的延長，表皮中黑色素含量的增加而不增加黑素細胞的量。在下面的真皮中，紡錘形細胞和皺紋膠原纖維的小積聚類似於微型神經纖維瘤。

Schwannomas（neirolemmoma）是由長形梭形細胞（Schwann細胞）和纖維嗜酸性細胞間質基質組成的囊狀腫瘤。

平行的細胞排積累的曲線稱為安東尼A.平行的細胞排由無細胞空間彼此分開，形成了Verokey的特徵體。水腫粘液性基質的區域稱為安東尼五區。

神經纖維瘤病的組織發生

許多組織發生的問題是有爭議的，該疾病的臨床多態性的原因尚不清楚。neyrokristopatii概念的提出RP Bolande（I974），可以解釋違反了神經嵴發展，遷移，生長和細胞分化的臨床表現的多態性。起源於神經嵴的細胞定位於各種器官和系統中，並且其在一個器官中的功能紊亂可能導致其他組織中的同時紊亂。

免疫組織化學研究顯示神經纖維瘤細胞具有神經源性起源。神經周圍的成纖維細胞可以分化的中胚層或外胚層原始間充質的細胞。隨著組織培養的幫助下它表明，神經周圍成纖維細胞增殖受到影響fibroblaststimuliruyuschego因素，但由於缺乏對健康人的成纖維細胞培養的刺激作用表明，成纖維細胞腫瘤與正常的成纖維細胞顯著不同。N. Nakagawa等人 （1984）表明，在衰變常規黑素複合物形成makromelanosomy，與彼此以及與溶酶體形成自噬體合併。為支持這一觀點的示出了在其它細胞溶酶體和檢測macromelanosomes的酸性磷酸酶makromelanosomah特性（上皮細胞，巨噬細胞表皮內）的存在。

神經纖維瘤病的組織病理學

在梭形細胞與細胞核波浪形狀，纖維性纖維，薄壁容器的神經纖維瘤確定增殖，神經束的殘基，組織嗜鹼細胞，在色素斑 - 巨顏料顆粒（makromelanosomy）和DOPA陽性黑素細胞。在活性生長階段神經纖維瘤標記在酸性粘多醣的數量增加。

神經纖維瘤病的症狀

這種疾病主要發生在兒童期。臨床表現以色素斑和神經纖維瘤的出現為特徵。最早的標誌是具有光滑表面的淡黃色（“咖啡加牛奶”）的多個橢圓形小色斑。斑點主要位於軀幹，腋窩和腹股溝褶皺處。隨著年齡增長，斑點的大小和數量增加。第二個特徵症狀是神經纖維瘤（皮膚和/或皮下），其形式為無痛疝突出，直徑達幾厘米。當觸診腫瘤形成時，手指像空洞一樣下落（“落入空隙”的症狀或“鈴聲按鈕”現象）。它們具有正常皮膚的顏色，粉紅色 - 淡藍色或棕色，柔軟一致或很少密集。神經纖維瘤主要位於身體上，但可以在任何區域找到。偶爾會出現神經纖維瘤病，瀰漫性過度生長皮膚和皮下組織，形成巨大腫瘤（巨大神經纖維瘤）。叢狀神經纖維瘤常常出現在神經乾（顱神經，頸部和四肢神經）。它們最常轉化為神經纖維肉瘤（惡性神經鞘瘤）。在神經纖維區，可能存在各種類型敏感性的干擾。主觀上感覺到疼痛，感覺異常，瘙癢。目前，對於製定淋巴結病應考慮以下兩種或兩種以上症狀的出現：

• 6個或更多顏色的“咖啡加牛奶”，在青春期前青春期直徑大於5毫米，在青春期後青春期大於15毫米;
• 兩種或更多種任何類型的神經纖維瘤或一種叢狀神經纖維瘤;
• 小的色素沉著斑點，讓人聯想到雀斑，腋窩和腹股溝褶皺;
• 視神經膠質瘤;
• 兩窩或更多窩;
• 顱骨蝶骨翼發育不良或有或沒有假關節的管狀骨皮質層變薄;
• 第一親屬關係中的神經纖維瘤病。

可以在口腔中，在顱骨內部的脊髓根部區域注意到多種類似腫瘤的形成，這通過相應的症狀表現出來。該疾病通常與肌肉骨骼系統，神經，內分泌和心血管系統的病理相結合。

I型神經纖維瘤病的主要皮膚症狀是色素斑和神經纖維瘤。最早的症狀是先天性或出生後不久出現黃褐色的大顏色斑點（“帶牛奶的咖啡”）。小的色素斑點，讓人聯想到雀斑，主要位於腋窩和腹股溝褶皺處。神經纖維瘤（皮膚和/或皮下）通常多發，通常出現在生命的第二個十年。它們具有正常皮膚的顏色，粉紅色，藍色或棕色。以上位於深處的腫瘤的特徵在於存在疝突出物，手指在其觸碰時落入空隙中。叢狀神經纖維瘤，沿神經乾擴散腫瘤樣增殖，通常是先天性的。它們可以位於表面上 - 沿著顱神經，頸部和四肢的神經，並且在縱隔深處，腹膜後間隙，在後肢。淺表叢狀神經纖維瘤可具有囊狀懸掛的巨大小葉腫瘤，通常是色素沉著過度的。在觸診增厚的蜿蜒神經樹幹（elefanthiasis neurofibromatosa）的深處。因為深叢狀神經纖維瘤的存在可以指示大的，頭髮覆蓋的色素斑點，特別是與身體中線相交。隨神經纖維肉瘤的發展，叢狀神經纖維瘤通常是惡性的。在其他皮膚表現中，有時會觀察到藍青色和假性萎縮斑點，手掌和腳底上的黑色斑點，神經瘤。在兒童中，幼年黃色顆粒的出現常伴隨著髓細胞白血病的發展。

幾乎所有的器官和系統都可以觀察到病變，最常見的是視覺器官，神經，骨骼和內分泌系統。

六個或更多個顏色的斑點“拿鐵”直徑比在青春期前5毫米和/或15毫米的後青春期年齡;:更大兩個或更多個以下特徵中的（WHO，1992），用於設置I型需要的神經纖維瘤病的診斷 兩種或更多種任何類型的神經纖維瘤或一種叢狀神經纖維瘤; 在腋窩和腹股溝褶皺中存在小的色素沉著斑點，讓人聯想到雀斑; 視神經膠質瘤; 兩個或更多Lisha節點; 顱骨蝶骨翼發育不良或有或沒有假關節的管狀骨皮質層變薄; 在第一親屬親屬中存在相同標準I型神經纖維瘤病。

基於主要皮膚表現的相關性，我們分離出4種I型神經纖維瘤病的臨床形式：主要為神經纖維瘤; 大色素斑點; 廣義的細緻察覺; 混合。

II型神經纖維瘤病（中心）的發展與缺乏schannoma（merlin）基因的初級產物相關，其可能抑制腫瘤在細胞膜水平上的生長。皮膚表現可以是最小的：大約42％的患者出現色素斑，神經纖維瘤出現色素斑19％。更加痛苦，密集和活動的皮下腫瘤 - 神經瘤（神經鞘瘤）更具特徵性。聽神經的雙側神經細胞瘤（shvannoma）幾乎在所有情況下都會發展並且導致聽力喪失，通常在20-30歲。如果存在以下標準之一，則可以診斷II型神經纖維瘤病：X線確認的聽神經雙側神經纖維瘤; 來自第一親屬關係的聽覺神經的雙側神經細胞瘤和任何標誌的先證者的存在：

• 聽神經的單側神經細胞瘤;
• 叢狀神經纖維瘤或兩種其他腫瘤：腦膜瘤，神經膠質瘤，神經纖維瘤無論其位置;
• 任何顱內或腦脊髓腫瘤。

III型或混合型（中心外周型）神經纖維瘤病的特徵在於中樞神經系統腫瘤，其在20-30歲發展並且通常迅速發展。在被視為診斷標準來區分中心II型疾病手掌可用性神經纖維瘤，然而，據我們所知，在手掌和足底神經纖維瘤是在24％的患者發現型神經纖維瘤病。

神經纖維瘤病的IV型（變體）與中央神經纖維瘤病的神經纖維瘤的神經纖維瘤，神經鞘瘤和腦膜瘤的神經膠質瘤發病風險更高。

V型神經纖維瘤病 - 節段性神經纖維瘤病，其特徵在於任何皮膚節段或其部分的單側損傷（神經纖維瘤和/或色素斑）。臨床圖片可能類似於半身肥胖。

VI型神經纖維瘤病的特徵在於缺乏神經纖維，
僅檢測到色素斑點。

VII型神經纖維瘤病 - 一種遲髮型疾病，其特徵在於20歲後出現神經纖維瘤。 

神經纖維瘤病的腸道形式表現為成人腸道腫瘤的發展，經典I型的症狀特徵很少被觀察到。

色素斑可能是Leschke綜合徵的組成部分。神經纖維瘤可與Noonan綜合徵，嗜鉻細胞瘤和十二指腸類癌相結合。

治療神經纖維瘤病

大神經纖維瘤可以手術切除。