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焦虑症

 
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最近審查:04.07.2025
 
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如今,焦虑症已被普遍接受,它是一组密切相关但又截然不同的精神病理学状况。这反映在《精神障碍诊断和统计手册》(DSM)第四版与第三版相比,对焦虑症基本分类的改动相对较小。根据DSM-W,九种疾病被归类为原发性“焦虑症”:伴或不伴广场恐惧症的惊恐症;不伴惊恐症的广场恐惧症;特定恐惧症;社交恐惧症;强迫症;创伤后应激障碍;急性应激障碍;以及广泛性焦虑症。

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原因 焦虑症

焦虑症的病因尚不完全清楚,心理和生理因素都参与其中。许多人在没有明显诱因的情况下患上焦虑症。焦虑可能是对外部压力源的反应,例如一段重要关系的结束或危及生命的危险的存在。一些身体疾病本身也会引起焦虑,例如甲状腺功能亢进、嗜铬细胞瘤、肾上腺皮质功能亢进、心力衰竭、心律失常、哮喘和慢性阻塞性肺病 (COPD)。其他身体原因包括药物使用;糖皮质激素、可卡因、安非他明,甚至咖啡因的作用都可能与焦虑症相似。戒酒、戒镇静剂和某些违禁药物也会引起焦虑。

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發病

每个人都会时不时地经历恐惧和焦虑。恐惧是对可立即识别的外部威胁(例如袭击或可能发生的车祸)的情绪、躯体和行为反应。焦虑是一种令人不快的紧张和担忧的情绪状态;其成因不像恐惧那样显而易见。

焦虑与威胁的时间关联性较小;它可能会预期到威胁,在危险过去后仍持续存在,或在缺乏特定威胁的情况下发生。焦虑常常伴有类似于恐惧的躯体变化和行为。

一定程度的焦虑具有适应性,它能让人做好准备,提高身体机能水平,从而在潜在的危险情况下更加谨慎。然而,当焦虑超过一定程度时,就会导致功能障碍和严重的痛苦。在这种情况下,焦虑是适应不良的,被认为是一种疾病。

焦虑症可见于各种精神和躯体疾病,但在某些疾病中,焦虑症是主要症状。焦虑症比其他类型的精神疾病更常见。然而,有时焦虑症未被发现,因此得不到治疗。长期未得到治疗的适应不良性焦虑症会加重或阻碍许多躯体疾病的治疗。

在医学文献中,“焦虑”一词被理解为与特定生活情境相关的过度恐惧或忧虑。因此,如果极端的恐惧或忧虑与人类发展水平不符(例如,高中生对离家的恐惧),或与个人生活环境不符(例如,成功应对失业的人对失业的恐惧),则将其定义为“病理性焦虑”。过去30年来,临床研究不断加深对焦虑症疾病分类结构的理解。20世纪初,人们对焦虑症的理解还比较模糊,但随着时间的推移,焦虑症在其他精神疾病中的地位逐渐明确,这在一定程度上得益于药理学研究的影响。

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症狀 焦虑症

焦虑可能像恐慌一样突然出现,也可能在几分钟、几小时甚至几天内逐渐加剧。焦虑可持续几秒钟到几年,焦虑障碍患者更常出现持续时间更长的情况。焦虑的程度从几乎难以察觉的不安到恐慌不等。

焦虑症可能与抑郁症同时存在,或者抑郁症可能先出现,焦虑症的症状可能随后出现。

焦虑是否普遍且严重到足以构成精神障碍,取决于多种因素。医生会评估这些因素对诊断的影响程度。医生首先需要根据患者的病史、体格检查和适当的实验室检查,确定焦虑是由疾病还是物质滥用引起的。此外,还需要确定焦虑是否是其他精神障碍的症状。如果没有发现其他焦虑病因,焦虑导致患者严重痛苦并影响正常功能,并且无法在几天内自行缓解,则很可能患有焦虑症,需要治疗。

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診斷 焦虑症

特定焦虑症的诊断基于特征性症状和体征。焦虑症家族史(不包括急性应激障碍和创伤后应激障碍)有助于确诊,因为部分患者不仅普遍易患焦虑症,而且存在与其亲属相同焦虑症的遗传易感性。然而,部分患者可能通过行为模式的采纳机制表现出与其亲属相同的焦虑症。

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誰聯繫?

治療 焦虑症

应强调诊断共病状况的重要性。例如,焦虑症患者通常伴有抑郁症,只有识别并纠正抑郁症状,治疗才能成功。此外,焦虑症常常因对精神药物的依赖而变得复杂,这需要特殊的治疗方法。再例如:对于单纯的广泛性焦虑症,苯二氮卓类药物可能是首选药物,但如果广泛性焦虑症合并重度抑郁症,苯二氮卓类药物则无效,并且不适用于滥用精神药物的患者。

选择焦虑症的治疗方法时,还需要考虑患者的躯体状态。所有新发焦虑症患者都应接受全面的体格检查,以发现可能引发焦虑症症状的躯体或神经系统疾病的征兆。详细了解当前和既往用药史对于选择治疗方法也至关重要。如果怀疑滥用精神药物,则需要进行实验室检查。通常无需神经科医生会诊,但如果发现神经系统疾病的症状,则需要进行全面的神经系统检查。

选择性血清素再摄取抑制剂

选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)是一类独特的药物。在20世纪80年代开发之前,像大多数其他精神障碍一样,治疗焦虑症的新药研发也基于经验主义,基于随机临床观察。在SSRI之前开发的精神药物作用于多种神经递质系统。相比之下,SSRI的设计目标是选择性地仅作用于位于血清素能神经元末端的突触前血清素再摄取位点。这一选择是基于观察结果:有效治疗焦虑症和抑郁症的药物都有一个共同的特性:它们能够抑制大脑中的血清素再摄取。

SSRI 类药物在治疗焦虑和抑郁方面的有效性,表明了血清素在这些疾病发病机制中的重要作用。这促成了实验动物精神障碍新模型的建立,并为人类基因研究指明了新的方向。SSRI 类药物在多种精神障碍中的有效性,也激发了人们对焦虑和抑郁障碍神经化学基础的异同探索。SSRI 类药物在临床实践中广受欢迎,因为它们对多种精神障碍均具有高效性,且耐受性和安全性良好。

目前使用的SSRI药物有五种:氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明和西酞普兰。第六种药物齐美利定已被撤回,因为据报道有几例使用该药物导致格林-巴利综合征的病例。本章将这五种药物作为一个整体进行概述,仅在存在临床意义的个体差异时才强调它们之间的差异。

多项大型随机对照临床试验已证实SSRI类药物在治疗各类焦虑症急性发作方面有效。除强迫症外,SSRI类药物在治疗惊恐障碍方面积累的经验最为丰富。氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林和西酞普兰均已被证实对此类疾病有效。虽然目前几乎没有关于各种SSRI类药物疗效比较的数据,但可以假设它们在治疗惊恐障碍方面均具有同等疗效。这些药物之间的差异主要在于半消除期的持续时间以及与其他药物相互作用的可能性。后者主要取决于对代谢药物的肝酶的影响差异。

关于SSRI类药物治疗除惊恐障碍外其他焦虑症的疗效,目前仅有少数出版物。三项小型研究中,有两项表明氟伏沙明和舍曲林对社交恐惧症有效,而对帕罗西汀的研究则缺乏确定性。一项研究表明氟西汀对创伤后应激障碍(PTSD)有效,并且对平民创伤的影响有效,但对退伍军人无效。目前尚无关于SSRI类药物治疗单纯性广泛性焦虑症的疗效的出版物。尽管有证据表明大多数SSRI类药物对惊恐障碍有效,但只有帕罗西汀获得FDA批准用于治疗该适应症。

SSRI 类药物也被证明可有效治疗重度抑郁症和心境恶劣障碍,而这两种疾病通常与惊恐障碍相关。此外,SSRI 类药物在焦虑症中的临床对照试验并非总是排除伴有共病情感症状的患者。因此,尚不清楚 SSRI 对哪组焦虑症患者更有效:是伴有抑郁症还是不伴有抑郁症。已知 SSRI 类药物能够预防重度抑郁症复发,但很少有研究探讨其与焦虑症的关系。尽管如此,在 SSRI 类药物对急性发作有效的情况下,医生仍会开具处方,用于预防焦虑症复发,有效期长达数月甚至数年。

关于SSRI类药物与其他治疗焦虑症有效药物的疗效的直接比较研究很少。与三环类抗抑郁药、MAO抑制剂和苯二氮卓类药物相比,临床医生通常更倾向于选择SSRI类药物,因为它们的副作用更小,不易产生药物依赖性,并且不会造成严重的过量用药风险。

SSRI 类药物会抑制突触前末梢对血清素的再摄取。大量科学研究证实,其抗抑郁作用与此机制相关。尤其值得一提的是,已有研究表明,抑制血清素再摄取的药物在抑郁症动物模型中有效。焦虑症动物模型的研究结果差异较大,但这或许与模型本身的不足有关。例如,趋近-回避冲突实验能否作为恐慌症的模型尚不清楚。

人们普遍认为,5-羟色胺再摄取阻滞是SSRIs治疗作用的基础,但这种神经化学机制如何导致临床改善尚不清楚。因此,无论是在实验动物还是人类身上,SSRIs的治疗效果都要经过数日才能显现。显然,这不能直接用立即发生的再摄取阻滞来解释。据推测,长期使用该药物后,缝核的5-羟色胺能神经元对前额叶皮质和边缘结构的影响会增强。但这与人类焦虑和抑郁症的减少之间有何关联仍不清楚。

SSRI 类药物相较于其他药物的主要优势在于其副作用较小。尤其重要的是,SSRI 类药物对心血管系统的影响极小。相比之下,三环类抗抑郁药可能会引起心脏传导障碍和血压下降。SSRI 类药物最常见的副作用包括烦躁和焦虑,这可能会影响睡眠(尤其是在开始高剂量治疗时),以及头痛。此外,SSRI 类药物还可能引起胃肠道疾病:恶心、便秘、腹泻和厌食。SSRI 类药物最令人不快的副作用之一是,它们常常会导致男女性性功能障碍,尤其是性欲下降和性高潮缺失。SSRI 类药物较为罕见的副作用包括尿潴留、出汗、视力障碍、静坐不能、头晕、疲劳加剧和运动障碍。与其他抗抑郁药一样,SSRI 类药物也可能引发躁狂症。由于尚未对使用不同类别的抗抑郁药导致躁狂症的风险进行直接的比较研究,因此 SSRI 在这方面是否更安全仍不清楚。

SSRI 类药物的使用几乎没有绝对禁忌症。然而,与其他药物合用时应谨慎。SSRI 类药物会抑制多种细胞色素 P450 同工酶的活性,而细胞色素 P450 同工酶是肝酶家族中的一员,能够代谢多种药物。因此,如果与 SSRI 类药物合用,某些药物的血药浓度可能会达到毒性水平。例如,三环类抗抑郁药与氟西汀或舍曲林合用、茶碱或氟哌啶醇与氟伏沙明合用、苯妥英钠与氟西汀合用时,就会出现这种情况。然而,SSRI 类药物可以与三环类抗抑郁药合用,但必须定期监测三环类药物的血药浓度。同时,应避免 SSRI 类药物与 MAO 抑制剂合用,因为存在严重副作用的风险,例如血清素综合征。无论如何,在开具 SSRI 处方之前,您应该查看相关出版物,了解它们与患者正在服用的其他药物发生相互作用的可能性。

即使剂量比治疗剂量高出五倍或十倍,SSRI 类药物也不会引起严重并发症。虽然成人患者可能出现躁动、呕吐,偶尔还会出现癫痫发作,但目前尚无仅因过量服用一种 SSRI 而导致死亡的记录。与此同时,已有两例患者在高剂量氟西汀(至少 1800 毫克)与其他药物联合使用后死亡。

阿扎匹隆

阿扎匹隆是一类对血清素5-HT1A受体具有高亲和力的药物,该受体位于人体、血清素能神经元的末梢以及与血清素能末梢接触的突触后神经元的树突中。这类药物包括三种:丁螺环酮、吉哌隆和伊沙匹隆。在动物焦虑的实验室模型中,阿扎匹隆的作用类似于苯二氮卓类药物,尽管其效果较弱。这种作用似乎是因为它们是突触前5-HT1A受体的部分激动剂。阿扎匹隆的有效性也已在抑郁症动物模型中得到证实。

丁螺环酮获批用于治疗广泛性焦虑症。与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)一样,丁螺环酮对广泛性焦虑症的疗效仅在连续使用数日后方可显现。丁螺环酮对此类疾病的疗效与苯二氮卓类药物相当,但起效速度不如苯二氮卓类药物快(Rickels et al., 1988)。一项随机临床试验证明了丁螺环酮对重度抑郁症的疗效,尤其是在伴有严重焦虑症的情况下;然而,由于研究退出人数众多,这些结果的有效性受到质疑。另一项随机试验也表明,丁螺环酮可减轻戒酒后合并广泛性焦虑症的酗酒者的焦虑症状。

同时,与SSRI类药物不同,多项研究表明阿扎匹隆对恐慌症无效。尽管有证据表明阿扎匹隆可能对社交恐惧症有效,但尚未在对照研究中得到证实。因此,现有数据表明阿扎匹隆仅对广泛性焦虑症有效。同时,阿扎匹隆与苯二氮卓类药物(该类药物的主要治疗药物)相比,在耐受性和药物依赖风险方面更具优势。

虽然阿扎匹隆的作用位点已知,但其机制如何发挥治疗作用仍不清楚。阿扎匹隆可能作为海马和前额皮质中突触后5-羟色胺5-HT1A受体的部分激动剂,以及5-羟色胺能神经元胞体上突触前自身受体的部分激动剂。由于阿扎匹隆的药效在数天内显现,因此其似乎并非直接作用于受体。动物研究表明,这些药物的抗焦虑作用源于其作用于突触前受体,而抗抑郁作用源于其作用于突触后受体。

阿扎匹隆很少引起副作用。尤其重要的是,使用阿扎匹隆不会引起苯二氮卓类药物常见的耐受性、药物依赖性、精神运动和认知副作用,停药后也不会出现戒断综合征。与三环类抗抑郁药不同,阿扎匹隆不会对心血管系统产生不良影响。然而,服用阿扎匹隆可能会出现胃肠道不适、头痛,有时还会出现焦虑、烦躁和睡眠障碍。这些副作用很少严重到需要停药。有几份关于服用阿扎匹隆后出现锥体外系疾病的报告,但这些报告仅供参考。

由于存在升高血压的风险,阿扎匹隆应谨慎与 MAO 抑制剂合用。

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三环类抗抑郁药

与大多数其他长期使用药物一样,三环类抗抑郁药对抑郁症和焦虑症的治疗效果是偶然发现的。这些药物减轻抑郁症的效果是在精神病临床试验中发现的,而它们对焦虑症的有益作用则是在对各种药物进行实证研究以试图帮助这类患者的过程中发现的(Carlsson,1987)。

“三环类抗抑郁药”是指这类药物的通用化学结构。它们均由两个苯环和一个七元环连接而成。根据化学结构,三环类抗抑郁药可分为几类。其中一类包括叔胺类(丙咪嗪、阿米替林、氯米帕明和多塞平),另一类包括仲胺类(地昔帕明、去甲替林、普罗替林和阿莫沙平)。两种仲胺类(地昔帕明和去甲替林)是叔胺类(丙咪嗪和阿米替林)的去甲基化衍生物。由于叔胺类部分通过去甲基化代谢,因此叔胺类和仲胺类均会在服用阿米替林和丙咪嗪的患者的血液中循环。三环类抗抑郁药曾被认为是治疗多种焦虑症的首选药物,但目前使用较少。它们受欢迎程度的下降并非因为它们的疗效不如新药,而是因为新药更安全。三环类抗抑郁药在治疗多种焦虑症方面仍然被认为非常有效。

三环类抗抑郁药尤其常用于治疗惊恐障碍。其应用历史始于一项临床观察——服用三环类药物的患者惊恐发作有所消退。随后,许多研究人员注意到这些药物对伴有或不伴有广场恐惧症的惊恐障碍有效。最初,丙咪嗪主要用于治疗惊恐发作,但随后的对照研究也证明了氯米帕明、去甲替林和其他药物对此类药物的有效性。一项关于血清素再摄取抑制剂疗效的研究表明,其疗效取决于对血清素系统的影响,在三环类抗抑郁药中,氯米帕明的作用尤为显著。然而,这可能过于简化。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)也可以间接影响去甲肾上腺素系统。事实上,主要影响去甲肾上腺素能传递的地昔帕明对恐慌症有效,这一事实证实,通过作用于血清素能和去甲肾上腺素能系统可以获得这种疾病的治疗效果。

在克莱因的早期研究中,他强调了恐慌症(对三环类抗抑郁药有效,但对苯二氮卓类药物无效)与广泛性焦虑症(对苯二氮卓类药物有效,但对三环类抗抑郁药无效)之间的药理学差异。然而,这一结论最近受到质疑,因为一项对照研究证明了三环类抗抑郁药对广泛性焦虑症也有效。因此,三环类抗抑郁药也可能有助于治疗广泛性焦虑症,尤其是在人们担心苯二氮卓类药物可能产生药物依赖的情况下。

虽然目前关于药物治疗 PTSD 疗效的对照试验相对较少,但至少有四项研究评估了三环类抗抑郁药对 PTSD 的疗效,但结果不一致。一项研究发现阿米替林有一定疗效,另一项研究发现丙咪嗪无效,第三项研究发现丙咪嗪不如苯乙肼。由于缺乏确凿的临床试验,目前无法明确确定三环类抗抑郁药在 PTSD 治疗中的作用。由于 SSRI 更安全、耐受性更好,并且有证据表明其对 PTSD 有效,因此仅在 SSRI 无效时才建议此类患者使用三环类抗抑郁药。此外,三环类抗抑郁药不被视为治疗社交恐惧症的首选药物,无论是特异性的还是全身性的,因为有强有力的证据表明 MAO 抑制剂和 SSRI 对该疾病有效。

三环类抗抑郁药的作用机制尚不完全清楚。大多数药物直接作用于多种神经递质系统,包括儿茶酚胺能、吲哚胺能和胆碱能系统。临床前研究表明,它们会影响大脑对血清素和去甲肾上腺素的再摄取。这类药物会不同程度地阻断负责不同神经递质再摄取的转运蛋白。例如,地昔帕明对去甲肾上腺素的再摄取具有相对选择性,而氯米帕明对血清素的再摄取具有选择性;其他药物对这两种转运蛋白的影响程度或多或少。与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)一样,三环类抗抑郁药对神经递质再摄取的直接影响无法完全解释药物的疗效,因为这种疗效会在数天或数周内显现。疗效的延迟性表明,它与大脑中的缓慢过程有关。可以假设三环类抗抑郁药对焦虑的积极作用是通过血清素和儿茶酚胺传递的逐渐变化、第二信使系统的变化和遗传装置活动的变化来解释的。

三环类抗抑郁药因其副作用而限制其使用。其中最显著的副作用与心内传导有关,这种影响具有剂量依赖性,并会导致心电图改变。使用这些药物时,可能会出现心动过速、QT间期延长、束支传导阻滞、ST间期和T波改变。一些数据显示,这些变化在儿童中比在成人中更常见。因此,在给儿童开三环类抗抑郁药时需要特别小心。三环类抗抑郁药还可以通过阻断突触后α1肾上腺素受体引起直立性低血压。这些副作用使三环类抗抑郁药的使用变得复杂,并且过量服用比SSRIs更危险。

三环类抗抑郁药的其他副作用虽然没有那么严重,但也可能成为患者拒绝服药的原因。这些副作用包括抗胆碱能作用:嗜睡、尿潴留、口干、便秘等胃肠道反应、适应障碍;服用叔胺类药物时尤其容易出现这些副作用。此外,还可能出现与组胺受体阻滞相关的认知障碍、性功能障碍(性高潮缺乏、射精延迟、性欲下降)。与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)类似,三环类抗抑郁药也可能引发躁狂发作——目前尚不清楚所有药物是否都具有同等程度的躁狂发作。然而,有证据表明,所有此类药物都具有引发躁狂发作的潜能。

使用三环类抗抑郁药最重要的禁忌症是心脏病或严重的药物过量风险。闭角型青光眼是一种不太常见但同样严重的禁忌症。抗胆碱能作用会导致瞳孔散大,从而导致这些患者的眼压升高。虽然三环类抗抑郁药可用于治疗开角型青光眼,但建议事先咨询眼科医生。对于老年人,即使没有其他伴随疾病,也应特别谨慎使用三环类抗抑郁药——他们因直立性低血压而跌倒的风险很高。鉴于这些药物可能具有心脏毒性,因此也应谨慎用于儿童和青少年,因为这个年龄段的青少年过量服用的风险相对较高。

使用三环类抗抑郁药时,应考虑药物相互作用的可能性。当与抑制细胞色素 P450 活性的药物(例如 SSRI)合用时,即使低剂量,三环类抗抑郁药的浓度也可能达到毒性水平。与其他具有抗胆碱能作用的药物合用可能导致谵妄和尿潴留。当与具有镇静和催眠作用的药物(例如苯二氮卓类或抗组胺药)合用时,可能产生中枢神经抑制;当与精神安定剂或β受体阻滞剂合用时,即使低剂量也可能产生心脏毒性。

三环类抗抑郁药中毒的最大危险在于心脏传导障碍和危及生命的心律失常。治疗剂量和中毒剂量之间的差异很小(治疗窗狭窄),服用1克即可导致死亡。该剂量低于患者通常每周的用药量。中毒还可能引起直立性低血压,以及胆碱溶解和抗组胺作用。当三环类抗抑郁药与降血压、阻断胆碱能传递和镇静作用的药物合用时,中毒风险会增加。

单胺氧化酶抑制剂

单胺氧化酶抑制剂 (MAOI) 的治疗作用于 1950 年在抗结核药物异丙烟肼中偶然被发现。此后,MAOI 已成功用于治疗抑郁症和焦虑症。由于其高效性,即使对其他药物耐药的患者也有效,MAOI 已成为焦虑症治疗药物库中不可或缺的一员。然而,MAOI 的使用受到相对罕见但可能致命的副作用的限制。

单胺氧化酶是参与儿茶酚胺和吲哚胺代谢降解的主要酶之一。MAO-A是MAO的同工酶,存在于胃肠道、脑和肝脏中,主要代谢去甲肾上腺素和血清素。MAO-B是MAO的另一种同工酶,存在于脑、肝脏和血小板中(但不存在于胃肠道中),主要代谢多巴胺、苯乙胺和苄胺。苯乙肼和反苯环丙胺是非选择性MAO抑制剂,可同时抑制MAO-A和MAO-B的活性。抑制MAO-A被认为在焦虑症和抑郁症的治疗中起重要作用,而抑制MAO-B则可用于治疗帕金森病。小剂量的司来吉兰可选择性抑制MAO-B活性,大剂量则可同时抑制两种形式的MAO-B。因此,它通常用于治疗帕金森病,而非焦虑症或抑郁症。由于这些药物不可逆地与MAO结合,酶活性只能在停药后通过合成新的分子来恢复——这通常需要1-2个月。新药吗氯贝胺是一种可逆的选择性MAO-A抑制剂。由于停药后无需等待新的酶分子合成,该药物在耐药病例的治疗选择上提供了更大的自由度。尽管大多数研究致力于评估“老式”非选择性MAOI在焦虑症和抑郁症中的疗效,但最近的研究集中于研究新型可逆性MAOI的临床应用。

MAOI 可有效治疗惊恐障碍、社交恐惧症和创伤后应激障碍 (PTSD)。在某些情况下,MAOI 尤其有效,例如,对于伴有惊恐发作的某些类型的抑郁症(包括非典型抑郁症)。此外,MAOI 还可有效治疗社交恐惧症。至少有四项大型研究表明,MAOI 对此类疾病的广泛性治疗尤其有效。

由于脑内MAO会分解生物胺,MAO抑制剂会抑制单胺类神经递质的代谢,从而提高其生物利用度并延长其作用时间。焦虑症的即时效应与治疗效果之间的关系尚不清楚。与SSRI或三环类抗抑郁药一样,MAOI的临床作用在数天或数周后才会显现,而这种酶在首次给药时就已被阻断。目前有几种理论解释MAOI的治疗效果。其核心原理是,神经递质可用性的即时变化会导致基因表达的适应性变化。反过来,这又会导致受体数量或敏感性的变化,即受体后信号系统的状态。

MAOI 最严重的副作用是食用含酪胺的食物或饮料后引起的高血压(“奶酪反应”)。正常情况下,MAOI 在胃肠道中代谢降解酪胺,从而导致血压升高,促进内源性儿茶酚胺的释放。酪胺存在于许多食物和饮料中,包括肉类、奶酪和葡萄酒。在 MAO 阻断的背景下摄入酪胺会引发严重的高血压危象,并伴有交感神经兴奋过度的症状:发烧、震颤、大量出汗,甚至可能危及生命。危象期间可能出现危及生命的心律失常。服用 MAOI 的患者如果出现高血压危象的症状,应立即入住重症监护病房。

除了这种罕见但危险的副作用外,MAOI 还可能引发其他并发症,限制其使用,包括直立性低血压、躁动、嗜睡、体重增加和性功能障碍。与其他抗抑郁药一样,MAOI 也可能引发易患躁狂发作的患者出现躁狂发作。

MAOI 仅应开具给那些严格遵守医生饮食限制建议的患者,这是治疗安全的关键。例如,通常不建议患有严重认知障碍和行为控制不佳的患者服用此类药物。服用 MAOI 的患者不仅可能由含酪胺的药物引发高血压危象,任何具有拟交感神经活性的药物都可能引发高血压危象。MAOI 与麻醉性镇痛药、口服降糖药和左旋多巴发生相互作用,可能引发危险后果。与三环类抗抑郁药一样,MAOI 应谨慎用于老年患者,因为存在直立性低血压的风险。

MAOI 过量服用毒性极大,且毒性症状不一定会立即出现。这些症状包括癫痫发作、心律失常、横纹肌溶解症和凝血病。

苯二氮卓类药物

20世纪60年代苯二氮卓类药物的出现彻底改变了精神药理学。这类药物因其共同的化学结构而得名,即一个苯环与一个七元二氮卓环相连。苯二氮卓类药物的药理特性取决于苯环上的取代基。在苯二氮卓类药物出现之前,巴比妥类药物最常用作镇静剂和催眠药。然而,苯二氮卓类药物很快取代了巴比妥类药物,因为后者可能导致严重的呼吸抑制,并且长期使用后还会出现危险的戒断综合征。由于苯二氮卓类药物更安全,巴比妥类药物如今很少用于焦虑和失眠的常规治疗。

医生最常开具苯二氮卓类药物是因为其抗焦虑作用(在相对较低的剂量下即可产生)以及作为催眠药。苯二氮卓类药物通常根据其抗焦虑效力分为高效力(氯硝西泮和阿普唑仑)或低效力(氯氮卓、地西泮和大多数其他口服药物)。抗焦虑作用的效力不应与药物分布或半衰期混淆。药物效力取决于产生特定作用所需的剂量;半衰期是药物代谢和消除所需的时间。分布半衰期是药物分布到富含脂质的组织(例如大脑)所需的时间,而消除半衰期是代谢所需的时间。值得注意的是,许多苯二氮卓类药物会形成具有临床活性的代谢物。高效力苯二氮卓类药物通常具有相对较短的半衰期,尽管一些低效力苯二氮卓类药物也具有此特性。药物的药效具有重要的临床意义。例如,高效苯二氮卓类药物最常用于治疗惊恐障碍。药物的半衰期决定了产生耐受性、依赖性和戒断综合征的可能性:分布和消除速度越快的药物,越容易产生药物依赖性。

大量随机对照试验已证明低效苯二氮卓类药物对广泛性焦虑症有效。然而,由于这些出版物的发表时间早于《精神疾病诊断与统计手册-IV》(DSM-IV)的出台,因此许多出版物难以解读。由于广泛性焦虑症的定义经历了重大变化,尚不清楚早期试验的结果在多大程度上适用于当前标准所定义的疾病。然而,无论诊断标准如何,苯二氮卓类药物均被认为对广泛性焦虑症有效。在恐慌症的治疗中,最全面的数据来自两种高效苯二氮卓类药物——阿普唑仑和氯硝西泮。目前已开展了三项关于高效苯二氮卓类药物治疗社交恐惧症的对照试验。其中一项试验显示氯硝西泮优于安慰剂,而在其他试验中,其有效性无法得到证实,包括由于方法学缺陷导致无法得出明确结论。一项关于阿普唑仑治疗创伤后应激障碍的对照研究也未能证实该药物的有效性。

γ-氨基丁酸 (GABA) 是脑内最重要的抑制性神经递质。受体至少有两类:GABA 和 GABA 受体。苯二氮卓类药物仅作用于 GABA 受体。GABA 受体是一个大分子复合物,包含一个苯二氮卓类药物结合位点(苯二氮卓类受体)和一个配体依赖性氯离子通道。GABA 与受体结合后,通道开放,氯离子涌入细胞,导致细胞超极化,细胞兴奋阈值升高。许多物质通过激活 GABA 受体起作用,包括巴比妥类药物、酒精和苯二氮卓类药物。苯二氮卓类药物和其他药物作用于 GABA 复合物的不同部位。因此,例如同时服用酒精和苯二氮卓类药物时,它们的效应会叠加,可能导致致命后果。与三环类抗抑郁药和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 (SSRI) 不同,苯二氮卓类药物的疗效在首次给药后显现。因此,苯二氮卓类药物与GABA受体的相互作用决定了其临床疗效。由于苯二氮卓类受体遍布大脑,因此尚无法确定发挥抗焦虑作用的特定神经系统。最近的研究表明,条件反射性恐惧的形成是由边缘结构(包括隔脑海马复合体和杏仁核)促成的。

与三环类抗抑郁药和单胺氧化酶抑制剂不同,苯二氮卓类药物对心血管系统无严重影响,因此对于多种伴有焦虑症的躯体疾病而言,苯二氮卓类药物是不可或缺的药物。虽然中等剂量的苯二氮卓类药物可引起呼吸抑制,但其作用不如其他镇静剂和催眠药那么显著。苯二氮卓类药物最常见的副作用是其对中枢神经系统的抑制作用,包括快速疲劳、嗜睡、注意力下降,尤其是在高剂量服用时。苯二氮卓类药物还会降低认知功能(包括记忆力、学习能力),并可能导致共济失调。虽然苯二氮卓类药物可能会加重抑郁症状,但该类药物的高效价药物能够减轻抑郁症状的严重程度。在儿童和脑器质性损伤患者中,苯二氮卓类药物可引起脱抑制,其特征是暴怒、激动和冲动。但苯二氮卓类药物的主要局限性似乎是其存在身体依赖和戒断综合征的风险。与其他抑制中枢神经系统的药物一样,苯二氮卓类药物也会导致依赖性。

有药物滥用或依赖史的患者应避免使用苯二氮卓类药物。如果需要使用,也应极其谨慎。伴有认知障碍的器质性脑损伤也是苯二氮卓类药物的相对禁忌症,因为它们可能导致脱抑制行为并加重认知障碍。由于苯二氮卓类药物的活性代谢物可能在肝功能受损的患者体内蓄积,因此即使老年人没有认知障碍,也应谨慎使用这些药物。患有肺部疾病的患者也应采取类似的预防措施,因为苯二氮卓类药物可能会抑制呼吸。苯二氮卓类药物与其他中枢神经系统抑制剂(例如酒精或巴比妥类药物)合用非常危险,因为这可能导致严重的呼吸抑制,甚至危及生命,即使每种药物的剂量都很小。

与三环类抗抑郁药和 MAO 抑制剂相比,苯二氮卓类药物过量服用(单独服用)相对安全,但与其他中枢神经系统抑制剂联合使用时,可能会危及生命。

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其他药物

上述药物是治疗焦虑症的主要药物,但有时也会使用其他药物来治疗这些病症。

β受体阻滞剂

尽管β受体阻滞剂被用于治疗各种精神障碍,但其有效性尚未得到证实。这类药物对恐慌症和广泛性焦虑症均无效。β受体阻滞剂在创伤后应激障碍(PTSD)中的应用数据尤其令人关注,但即使在此种情况下,也没有令人信服的数据证实其有效性。β受体阻滞剂唯一确定的适应症或许是“表演焦虑”,这种焦虑发生在例如考试或公开演讲期间,是社交恐惧症的一种特殊形式。这些药物相对于苯二氮卓类药物的主要优势在于它们对认知功能的影响极小。对于“表演焦虑”,β受体阻滞剂仅需开具一次处方,但如有必要,可以重复服用。普萘洛尔通常以10至40毫克的剂量使用,应在表演前一小时服用。需要注意的是,这些药物对广泛性社交恐惧症无效。

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α-过敏受体激动剂

一种理论认为,蓝斑神经元的过度活跃在恐慌症及相关焦虑状态的发病机制中起着重要作用。由于α2-肾上腺素能受体激动剂可乐定能够降低蓝斑神经元的兴奋性,因此它可能对这些疾病有效。一项针对吸毒成瘾者戒断综合征的研究证实了这一假设,该综合征伴有焦虑和蓝斑神经元活动增加。结果表明,可乐定对这种疾病具有积极作用,可作为辅助治疗药物。临床对照试验表明,可乐定对恐慌症也可能有一定疗效,但副作用限制了其应用。

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抗惊厥药

人们对抗惊厥药在各种精神障碍中的应用越来越感兴趣。卡马西平和丙戊酸对双相情感障碍的疗效研究最为深入。实验数据促使人们在双相情感障碍患者中使用抗惊厥药。动物癫痫实验室模型的研究揭示了双相情感障碍特有的神经生物学现象。初步数据表明丙戊酸可能对治疗惊恐障碍有效,但该结果必须在随机临床试验中得到证实。也有数据显示丙戊酸在治疗创伤后应激障碍(PTSD)方面取得了成功。目前,丙戊酸被认为是治疗焦虑症的三线药物。它适用于其他药物无效且可能存在双相情感障碍迹象的情况。

其他作用于血清素能和去甲肾上腺素能传递的抗抑郁药。曲唑酮是一种激活血清素能系统的抗抑郁药,可能通过其代谢物间氯苯基哌嗪起作用。虽然曲唑酮并非治疗大多数焦虑症的一线药物,但一项随机临床试验显示,它对治疗广泛性焦虑症有效。曲唑酮对心脏传导无显著影响,但可能引起直立性低血压。异常勃起是该药物一种罕见但显著的副作用。

出现了许多新药,它们具有治疗焦虑症的传统药物的一些特性。这些新药包括文拉法辛,它可以阻断血清素和去甲肾上腺素的再摄取。它可能对恐慌症有效,但其使用经验有限。奈法唑酮的结构与曲唑酮相似,并且像曲唑酮一样代谢为氯苯基哌嗪,它也可能对某些焦虑症产生有益作用。初步数据表明,5-HT 2 受体拮抗剂利坦色林对焦虑症无效。其他可能对焦虑症产生有益作用的血清素药物包括奥丹西酮,它是一种 5-HT 3 受体拮抗剂。初步数据表明,它对广泛性焦虑症有效。

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实验性治疗

对恐慌症的基础研究正在为这种疾病和其他焦虑症提供新的治疗选择。基于钙依赖性机制在精神障碍中可能发挥作用的假设,科学家们研究了肌醇在恐慌症、强迫症和重度抑郁症中的疗效。尽管一项小型对照临床试验显示在恐慌症治疗中取得了积极成果,但这种疗法仍被认为是实验性的。基于恐慌症中过度换气和脑血流关系的数据,开展了一项钙拮抗剂研究,结果显示了一些积极作用。鉴于胆囊收缩素输注可能在易患恐慌症的个体中引发恐慌症,胆囊收缩素受体拮抗剂目前正在被开发为潜在的抗恐慌和抗焦虑药物。

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有關治療的更多信息

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